MONITORAMENTO DOS

PROCESSOS
FARMACÊUTICOS

Monitoramento e exigências do Sistema de

Água conforme formas farmacêuticas: Sólidos,
Líquidos (oral/nasal), Semissólidos, Estéreis,
Injetáveis.
Docente: Rogério Pereira Gomes
 A estrutura química da água é peculiar, com um momento
dipolo e com grande facilidade em formar ligações de
hidrogênio.
 Essas propriedades tornam a água um excelente meio pra
solubilizar, absorver, ou suspender diversos compostos.

INTRODUÇÃO
O sistema de tratamento de água é de fundamental importância
para os processos farmacêuticos, desde a manipulação de
produtos até a limpeza e sanitização de equipamentos. O controle
da qualidade deve atender os pré-requisitos mais rigorosos em
relação à contaminação da água para o uso farmacêutico.
Segundo a legislação vigente, quaisquer partículas ou
principalmente micro-organismos devem ser rigorosamente
monitorados.
 O processo de purificação da água para uso farmacêutico é
baseado na eliminação de impurezas físico-químicas, biológicas
e microbianas até se obterem níveis preestabelecidos em
compêndios oficiais aprovados pelas autoridades sanitárias.
 O controle da contaminação da água para uso farmacêutico é
fundamental, uma vez que a água tem grande susceptibilidade
para agregar compostos diversos e para sofrer recontaminação,
mesmo após a etapa de purificação.
 No Brasil, os requisitos de qualidade da água para uso
farmacêutico são estabelecidos em normas técnicas de Boas
Práticas de Fabricação (BPF) e também na Farmacopeia
Brasileira.
 O regulamento técnico vigente que descreve os princípios de
BPF é a RDC nº. 17, de Abril de 2010 e a Farmacopeia Brasileira,
5º Edição.

LEGISLAÇÃO
Basicamente, há três tipos de água para uso farmacêutico:

 água purificada (AP);

 água para injetáveis (API);
 ultrapurificada (AUP),

TIPOS DE ÁGUA
 água purificada é produzida a partir da água potável ou da
água reagente e deve atender às especificações estabelecidas
na respectiva monografia.
 Não contém qualquer outra substância adicionada.
 É obtida através de sistemas de purificação, tais como
destilação; osmose reversa; deionização; ultra filtração, ou outro
processo capaz de atender, com a eficiência desejada, aos
limites especificados para os diversos contaminantes.

ÁGUA PURIFICADA (AP)

 É empregada como excipiente na produção de formas
farmacêuticas como (Sólidos, semissólidos e líquidos e em
formulações magistrais, desde que não haja nenhuma
recomendação de pureza superior no seu uso ou que não
necessite ser apirogênica.
 Também, pode ser utilizada na lavagem de material, preparo de
soluções reagentes, meios de cultura, tampões, diluições
diversas, microbiologia em geral, análises clínicas,
 Água para Injetáveis é utilizada como excipiente na preparação de
produtos farmacêuticos parenterais de pequeno e grande volume,
na fabricação de princípios ativos de uso parenteral, de produtos
estéreis, demais produtos que requeiram o controle de endotoxinas
e não são submetidos à etapa posterior de remoção, bem como
na limpeza e preparação de processos, equipamentos e
componentes que entram em contato com as formas parenterais
na produção de fármacos.
 Essa modalidade engloba, também, a água esterilizada para
injeção, utilizada na administração parenteral e a água estéril para
injeção, que é embalada em frasco hermético e esterilizada por
tratamento de calor.

ÁGUA PARA INJETÁVEIS (API)

 O processo de purificação de purificação mais utilizado
atualmente é o processo por osmose reversa, onde a água de
alimentação deverá passar por um robusto processo de pré-
tratamento.
 também pode ser obtida através de outros processos como o
de destilação desde que o equipamento cujas paredes internas
sejam fabricadas em metal apropriado, como o aço inox AISI
316L, vidro neutro ou quartzo.
 A água ultrapurificada possui baixa concentração iônica, baixa
carga microbiana e baixo nível de COT.
 Essa modalidade de água é requerida em aplicações mais
exigentes, principalmente em laboratórios de ensaios, para
diluição de substâncias de referência, em controle de qualidade
e na limpeza final de equipamentos e utensílios utilizados em
processos que entrem em contato direto com a amostra que
requeira água com esse nível de pureza.
 É obtida através de ultrafiltradores,

ÁGUA ULTRAPURIFICADA (AUP)

EXIGÊNCIAS DO SISTEMA DE ÁGUA
 Os materiais que entram em contato com a água para uso
farmacêutico, incluindo a tubulação, as válvulas e armações, os lacres,
os diafragmas e os instrumentos, devem ser selecionados para atender
a requisitos básicos, dentre os quais podem ser citados.

MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO DOS

SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA
 Compatibilidade: todos os materiais utilizados devem ser compatíveis
com a temperatura e as substâncias químicas utilizadas pelo sistema
ou dentro dele.
 Prevenção de vazamento: nenhum dos materiais que entram em
contato com a água para uso farmacêutico pode apresentar
vazamentos dentro da faixa de temperatura de trabalho.
 Resistência à corrosão: a água purificada e a água para injetáveis são
altamente corrosivas. Para evitar falha do sistema e contaminação da
água, os materiais selecionados devem ser apropriados, o processo de
soldagem deve ser controlado cuidadosamente, e todos os vedantes e
componentes devem ser compatíveis com a tubulação utilizada.
 Acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfícies internas
lisas que ajudem a evitar aspereza e fissuras no sistema de água.
 66 Soldagem: os materiais selecionados para o sistema devem
ser facilmente soldáveis, de forma controlada.
 Documentação: todas as informações referentes aos
componentes do sistema devem ser plenamente
documentadas.
 Materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam
ser considerados como elementos sanitários do sistema.
 Alguns materiais considerados elementos sanitários próprios para
um sistema de purificação de água são o aço inox 316L (baixo
teor de carbono) e o fluoreto de polivilideno (PVDF).
 O cloreto de polivinila (PVC) não é um material considerado
sanitário, uma vez que, dentre outros fatores, é altamente
susceptível à contaminação microbiológica (formação de
biofilme), não resiste a determinados métodos de sanitização e
pode contaminar a água com agentes químicos residuais.
 O desenho do sistema de distribuição deve levar em conta
a recirculação constante da água purificada e a manutenção
da temperatura da água contida no tanque.

DISTRIBUIÇÃO
 As condições de estocagem devem ser adequadas à
qualidade da água. A água a não deve ser armazenada por
período superior a 24 horas.
 A diretriz fundamental para o armazenamento da água
purificada, da água ultrapurificada, ou da água para injetáveis
é levar em conta que, quanto maior o grau de purificação da
água, mais rapidamente ela tende a se recontaminar.

ARMAZENAMENTO
 O reservatório utilizado para a sua manutenção deve ser
apropriado aos fins a que se destina, composto por material
inerte, limpo e não servir de fonte de contaminação ao
conteúdo.
 O reservatório deve estar protegido de fontes de luz e calor
impróprios e a geometria deve permitir seu esgotamento total
pelo fundo, sem volumes mortos.
 OS reservatórios de água para injetáveis devem ser
encamisados, para manter a água circulante em temperatura
superior a 80º C, que restringe significativamente o crescimento
bacteriano.
TECNOLOGIAS DE PRODUÇÃO DE
ÁGUA PURIFICADA (AP)
 Os projetos, instalações e operação de sistemas para produção
de água purificada, água para injetáveis e a água
ultrapurificada possuem componentes, controles e
procedimentos similares. A diferença reside na presença do
parâmetro endotoxinas bacterianas na água para injetáveis e
nos seus métodos de preparação, especificamente no último
estágio.
 Produzem água purificada de uso rotineiro, por meio de resinas de
troca iônica específicas para cátions ou para ânions. São polímeros
orgânicos, geralmente sulfonados, na forma de pequenas
partículas. As resinas catiônicas capturam os íons liberando o íon H+
na água e as aniônicas liberam OH-.
 São regeneráveis com ácidos e bases, respectivamente.
 Vantagens: Custo mais baixo de instalação e manutenção.
 Desvantagens: Esse processo isolado não produz água de alta
pureza, por haver fuga de pequenos fragmentos da resina,
facilidade de crescimento microbiano e por haver baixa remoção
de orgânicos.

DEIONIZAÇÃO
DEIONIZAÇÃO
DEIONIZAÇÃO
 No processo de destilação, a água é levada a uma caldeira
responsável por aquecer o líquido até a ebulição. Em seguida, o
vapor decorrente deste processo é condensado e convertido
em líquido totalmente purificado, sem a presença de
microrganismos e com alto grau de pureza.
 Vantagens: Custo baixo de instalação e manutenção
 Desvantagens: Apesar de purificada, a água destilada não
perde totalmente os sais minerais, pois o processo não é capaz
de realizar a separação completa.

DESTILAÇÃO
DESTILAÇÃO
 A água Ultrapura é obtida através de ultrafitradores que
combinam vários métodos de filtração, como deionizadores e
membranas de ultrafiltração em um só equipamento.
 Vantagens: Água extremamente pura.
 Desvantagens: Custo alto e baixa produção

ULTRAFILTRAÇÃO
ULTRAFILTRAÇÃO
OSMOSE REVERSA
Antes de falarmos sobre Osmose
Reversa, precisamos entender o que
é Osmose.

OSMOSE REVERSA
A água movimenta-se sempre de um meio hipotônico (menos
concentrado em soluto) para um meio hipertônico (mais
concentrado em soluto) com o objetivo de se atingir a mesma
concentração em ambos os meios, tornando-os isotônicos, através
de uma membrana semipermeável, ou seja, uma membrana cujos
poros permitem a passagem de moléculas de água, mas
impedem a passagem de outras moléculas.
A Osmose Reversa (R.O) é um processo de separação que usa
pressão para forçar uma solução através de uma membrana que
retém o soluto em um lado e permite que o solvente passe para o
outro lado. Mais formalmente, é o processo de forçar a solução de
uma região de alta concentração de soluto através de uma
membrana para uma região de baixa concentração de soluto,
através da aplicação de uma pressão externa que exceda a
pressão osmótica.
O sistema de Osmose reversa hoje e o mais usado em
praticamente 99% das industrias farmacêuticas, por ter um custo
beneficio alto e também por conseguir a maioria dos níveis de
pureza em um só equipamento.
 O processo de osmose reversa, gera duas correntes de água,
sendo a primeira chamada de permeado (tip. 70%), uma água
com baixo teor de sais dissolvidos e outra conhecida como
rejeito (tip. 30%), que concentra praticamente todos os sais
presentes na água de alimentação.
 Quando a concentração de algum dos compostos no rejeito
excede seu limite de solubilidade, começam a cristalizar
gerando a obstrução. Compostos de baixa como sílica e
carbonatos de cálcio são exemplos típicos. A remoção de
precipitados deste tipo são de difícil remoção, mas podem ser
evitados por meio de ajustes operacionais, dosagens de
produtos condicionantes e controle de pH.

COMO FUNCIONA UM SISTEMA DE

TRATAMENTO DE ÁGUA POR OSMOSE
REVERSA
 O projeto de instalação de um sistema de purificação de água
por osmose reversa deve levar em conta a qualidade da água
de fornecimento, pois uma água de fornecimento com
qualidade baixa pode reduzir a durabilidade das membranas de
filtração do equipamento aumento assim o custo de
manutenção.
 Para controlar a qualidade da água de fornecimento se da a
necessidade de um pré-tratamento.
Também, conhecida como filtração de profundidade ou filtração
inicial, destina-se a remover contaminantes, particulados na faixa
de tamanho entre 5 e 10μm, essencialmente para proteger as
tecnologias subsequentes, utilizando filtros de areia ou
combinação de filtros.

PRÉ-TRATAMENTO
Uma das etapas do pré tratamento da água de fornecimento
para osmose reversa consiste na utilização de filtros de sedimento
geralmente de 1,5 e 10 micras e filtros de areias que tem a função
de reter matérias particulados provenientes da rede de
alimentação.

ETAPAS DO PRÉ TRATAMENTO

 O uso de aditivos químicos refere-se àqueles que se destinam a
ajustar o pH ou a remover carbonatos e amônia, para a
proteção do equipamento de osmose reversa. Como aditivos
químicos podem ser empregados: o ozônio, comumente usado
no controle de micro-organismos e o metabissulfito, aplicado
como agente redutor para cloro livre, em substituição ao carvão
vegetal ativado.
 Os aditivos químicos são, necessariamente, removidos em algum
estágio posterior de purificação e não podem deixar resíduo na
água final.
Um passo importante no pré tratamento é o tratamento da dureza
dá água que é feito com os abrandadores.

TRATAMENTO COM ABRANDADORES

O que é Água Dura?
 A dureza da água está relacionada a presença de sais de
metais alcalino terrosos, predominantemente cátions de cálcio e
de magnésio.
 A dureza da água pode variar geograficamente, ou seja, irá
depender da natureza geológica do local que a água
atravessa e com os quais tem contato. Uma água dura está
associada a zonas onde as rochas são de natureza calcária ou
dolomítica. Vale salientar que as águas provenientes de zonas
calcárias são mais duras do que as águas provenientes de zonas
graníticas.
Água com muitos íons de Calcio podem causar incrustações na
membrana semi-permeável da osmose reversa diminuindo assim
sua produção final.
Abrandadores são equipamentos utilizados para a remoção dos
sais de Cálcio e Magnésio em águas de abastecimento. A
finalidade principal do abrandamento é prevenir a formação de
incrustações em tubulações provocadas pela grande
concentração de dureza na água.
 Os Abrandadores são dotados de resina de troca iônica
(catiônica), que promovem a substituição do Cálcio e Magnésio
presentes na água por Sódio. Após a passagem de um
determinado volume de água pela resina, ela tem sua
capacidade de troca esgotada, não mais conseguindo
substituir os íons de cálcio e magnésio da água por sódio.
 Nestas condições, a resina deverá sofrer uma regeneração,
onde os íons de sódio serão repostos pela passagem de uma
solução de cloreto de sódio, e os íons de cálcio e magnésio
retidos durante a operação de abrandamento serão expelidos.
A frequência de regeneração é estabelecida conforme a
demanda de água exigida e quantidade de dureza na água. Sua
atuação é automática, não sendo necessária qualquer
intervenção em sua programação durante as regenerações,
exceto o abastecimento de sal grosso (não iodado) para seu
funcionamento.
 Diversos são os métodos de sanitização dos sistemas de
produção, armazenamento ou distribuição.
 O material de construção do sistema deve ser resistente aos
agentes empregados e a temperatura utilizada no processo é
crítica.
 É comum utilizar temperaturas de 80 °C ou de 65 °C, com
circulação contínua da água.
 No entanto, para impedir a formação de biofilmes normalmente
é empregada uma combinação de calor e agentes químicos
na sanitização.

SANITIZAÇÃO
 Biofilme é o termo genérico atribuído a uma comunidade de
microrganismos delimitados por uma matriz que se adere a uma
superfície. Podemos encontrar em qualquer face em que esteja
presente umidade, mesmo em ambientes com condições
difíceis, em que os nutrientes sejam extremamente limitados.
 Surge um biofilme quando bactérias livres (planctônicas)
aderem a uma superfície.

BIOFILMES
 A presença de biofilme e de bactérias contribui para um
aumento nas partículas, produtos de eliminação e fragmentos
produzidos pelo metabolismo e morte celular. Como resultado,
os níveis TOC podem aumentar, assim com os níveis de
endotoxinas.
 Também podem causar a corrosão das tubulações de
abastecimento do sistema e desgaste na membrana de
filtração.
 A principal causadora de biofilmes em sistemas de tratamento
de água é a bactéria pseudômonas aeroginosa.

EFEITOS DO BIOFILME EM SISTEMAS DE

ÁGUA PURA
O monitoramento da qualidade da água deve abranger todos os
pontos críticos e representativos do sistema, de acordo com o
planejamento estabelecido, de forma consistente e contínua.

MONITORAMENTO DA QUALIDADE
DA ÁGUA
 As questões sazonais que podem afetar a qualidade da água
da fonte de fornecimento devem ser consideradas na
elaboração do plano.
 A frequência de coleta das amostras é definida na validação
do sistema, bem como os ensaios necessários para garantir a
manutenção da qualidade da água requerida.
 o monitoramento microbiológico da água de uso farmacêutico
se baseia nos parâmetros que assegurem a manutenção da
qualidade da água desejada.
 Em geral, não é necessário identificar os micro-organismos
presentes, (exceto a presença de pseudômonas aeroginosa)
mas sim, proceder à contagem total de bactérias, por meio de
método adequado para abranger uma ampla gama de
organismos.


MONITORAMENTO
MICROBIOLÓGICO
 Amostras contendo agentes sanitizantes devem ser neutralizadas
antes de proceder à análise.
 Os ensaios microbiológicos devem ser realizados após curto
intervalo de tempo da coleta da amostra, ou essa deverá ser
refrigerada adequadamente e por tempo determinado, para
preservar as características originais.
 O monitoramento físico-químico acompanha, principalmente, a
condutividade e o carbono orgânico total, que também podem
ser medidos em linha.
 Esses ensaios abrangem uma ampla gama de contaminantes
inorgânicos.
 Caso a amostra não seja analisada em seguida à coleta, deve
ser preservada e armazenada em condições que garantam a
sua integridade e conservação e por período adequado.

MONITORAMENTO FÍSICO-QUÍMICO
 O propósito fundamental da validação é assegurar a
confiabilidade de um sistema de purificação de água,
envolvendo sua obtenção, armazenamento, distribuição e
qualidade no ponto de uso.
 A validação inclui a qualificação do projeto (QP); da instalação
(QI); da operação (QO) e do desempenho (QD).

VALIDAÇÃO
O plano de validação para um sistema de água envolve as
seguintes etapas:
 a) conhecer o padrão de qualidade da fonte de alimentação;
 b) estabelecer o padrão de qualidade da água purificada;
 c) definir as tecnologias de purificação e sua sequência, a
 partir da qualidade da água de entrada;
 d) selecionar os materiais de construção dos sistemas de
 produção, armazenamento, distribuição e monitoramento
 dos pontos de uso;
 e) desenvolver os protocolos de qualificação de projeto,
 instalação, operação e desempenho;
 f) estabelecer os parâmetros críticos, níveis de alerta e de
 ação e a periodicidade de sanitização e de monitoramento;
 g) estabelecer um plano de manutenção da validação, que
incluirá mecanismos para o controle de mudanças nos sistemas
de água e proporcionará subsídios para um programa de
manutenção preventiva.
Duvidas ?
 ANVISA. AGENCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Farmacopeia Brasileira,
volume 1. 5ª Ed. Brasilia,2010b.
 ANVISA. AGENCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Resolução da diretoria
colegiada- RDC nº 17, de 16 de Abril de 2010.
 HTTP://WWW.MAJOP.COM.BR. Artigo técnico osmose reversa entenda o seu
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< http://www.majop.com.br/artigo%20t%c3%89cnico%20osmose%20reversa%20e
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 ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia de qualidade para
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27jan. 2013.
 HTTP://WWW.SONDAR.COM.BR. O que é biofilme? . Disponível em:
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 FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Guide to inspections of high purity
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 fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074905.htm> Acesso em
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS