ENCEFALITIS AUTOINMUNES

MARÍA DOLORES CALABRIA GALLEGO - MIR 3 NEUROLOGÍA

SESIÓN TUTORIZADA POR DRA. YASMINA EL BERDEI MONTERO
NEUROLOGY 2016 – AUTOINMUNE ENCEPHALITIS (A MORE
TREATABLE TRAGEDY IF TREATED EARLY).

 «Los primeros anticuerpos descubiertos frente a antígenos intracelulares se daban en enfermedad del SNC
paraneoplásica. En 2007 se descubrieron los anticuerpos anti-NMDA, que se unían a antígenos expresados en la
superficie. Estos se asumen hoy en día como una de las causas más frecuentes de encefalitis autoinmune. De
hecho, entre 2007 y 2011, en el proyecto California Encephalitis Project, se describieron 32 casos de encefalitis anti-
NMDA, una causa más numerosa que los casos de VHS, VVZ y virus del Nilo juntos. Hay más de 17 anticuerpos
identificados frente a antígenos del SNC hasta la fecha».
 «El curso es generalmente agudo o subagudo, aunque en ocasiones también puede ser crónico».
 «Es importante realizar un diagnóstico temprano en este grupo de pacientes, dado que muchos casos de
encefalitis autoinmune son tratables y el tratamiento temprano mejora los resultados».
NEUROLOGY 2016 – AUTOINMUNE ENCEPHALITIS IN THE AGE OF
NEURONAL SURFACE ANTIGENS

 «Desde que se describió por primera vez el anticuerpo anti-NMDA, la familia de los trastornos asociados con anticuerpos frente a
antígenos de superficie neuronal es una de las categorías de enfermedades neurológicas que con más rapidez se expande».
 La encefalitis autoinmunes, incluidas aquellas con anticuerpos bien establecidos, ahora se identifican con múltiples subtipos», por ejemplo:
encefalitis anti-LGI1 o Caspr2.
 Infra-diagnosticadas: «A muchas encefalitis autoinmunes, sobre todo aquellas con presentaciones leves o atípicas, nunca se le realizan las
pruebas pertinentes en busca del trastorno».
 «Al definir de manera más precisa el síndrome clínico, podemos reconocer conjuntos de síntomas que necesitan un manejo en particular.
Por ejemplo, la encefalitis anti-NMDA presenta aspectos psiquiátricos, que requerirá de terapia psico-farmacológica. Asimismo, el
trastorno del movimiento que presenta en esta entidad puede requerir tratamiento con tetrabenazina. Por otro lado, un 50 % de los
pacientes con encefalitis anti-LGI1, tendrán crisis epilépticas atípicas, descritas como crisis distónicas faciobraquiales, que pueden no
objetivarse en EEG, por lo que a menudo no se reconocen ni se tratan».
 Corticoterapia: 80 % de efectividad en general (especialmente en anti-LGI1) vs 50 % en anti-NMDA.- «La inmunoterapia no debe ser de
talla única, sino que debe ajustarse al tipo de anticuerpo presente».
 «Cuando un determinado anticuerpo no se encuentra, a veces, es conveniente realizar un diagnóstico clínico, y tratar como encefalitis
autoinmune. Incluso en esta era del conocimiento de los anticuerpos de superficie, hay muchas formas de encefalitis autoinmune que no
pueden ser probadas mediante tests de laboratorio» (anticuerpos aún no identificados).
TABLA DE CONTENIDOS

 1. Generalidades: patogenia, determinación de anticuerpos, solapamiento y relación con otras entidades,

tratamiento.
 2. Anti NMDA.
 3. Anti AMPA.
 4. Anti GABAB.
 5. Anti LGI1.
 6. Anti Caspr2.
 7. Anti GABAA.
 8. Anti DPPX.
 9. Otros.
PATOGENIA

 Dianas de los antígenos:

 A. Proteínas de la superficie celular neuronal.
 B. Receptores sinápticos con un rol en funciones neuronales (transmisión sináptica, plasticidad): AMPA, GABA, mGluR5,
mGluR1, NMDA, dopamina, glicina, LGI1).
 C. Canales iónicos: Caspr2, LGI1 (otros anticuerpos no tienen significado patológico establecido).
 D. Canales moduladores del potasio y de la integración de señal somato-dendrítica: DPPX.
TRATAMIENTO

 Descubrir y tratar tumor asociado.

 Primera línea (poco eficaz):
 Corticoides.
 Ig iv.
 Plasmaféresis.
 Combinación de los anteriores.
 Segunda línea:
 Rituximab.
 Ciclofosfamida.
 Ambos.
DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS. TITULACIÓN
 En algunos casos (anti-NMDA), con el cuadro clínico es suficiente para comenzar tratamiento (excluir siempre causas infecciosas).
 Diagnóstico de certeza: anticuerpos en suero y/ó LCR (se desconoce la especificidad y sensibilidad entre uno y otro medio).
 También se desconoce la especificidad y sensibilidad entre las diferentes técnicas:
 Inmunohistoquímica en tejido cerebral.
 Análisis in vitro.
 Curso:
¡Esto es lo único que como médicos
 Evaluación inicial
 De LCR: 100% de sensibilidad con cualquier método.
podemos controlar (LCR vs suero), ya que
 De suero: menos sensibilidad con estudio in vitro.
la técnica usada suele escapar de nuestro
 Evolución:
control!
 Los títulos en LCR se correlacionan mejor con las recaídas clínicas que los títulos en suero → Mejor análisis de LCR cuando hay síntomas de nueva aparición.
 Resolución:
 Los niveles de anticuerpos disminuyen, pero incluso tras la recuperación siguen estando presentes tanto en suero como en LCR.

 Si los anticuerpos son positivos en Suero, pero en LCR son negativos, es conveniente analizar de nuevo con un método diferente, ya que podría
tratarse de un falso positivo.
 Excepciones: Anti GABAA se presentan sólo en suero.
SOLAPAMIENTO Y ASOCIACIÓN CON OTRAS ENTIDADES

 Enfermedades desmielinizantes: Hallazgos en una cohorte considerable estudiada:

 Hallazgos clínicos o RM compatibles con:
 Neuritis óptica.
 Mielitis.
 Lesiones prominentes en tronco encéfalo.
 Ac anti-aquoporina4, ac anti-MOG en suero.
 Para la mayoría, más resistentes a tratamiento que en encefalitis anti-NMDA simple, y con más secuelas.
 Se debe entender más como dos entidades diferentes solapadas, que como la expansión del espectro de
una sola enfermedad.
 Encefalitis por VHS:
 Reactivación VHS en > 25%.
 La mayoría responden a antivíricos.
 En algunos casos se desencadena antiNMDA tras infección con VHS.
* La PCR en LCR del VHS puede ser negativa en estadios muy precoces (24 h, por lo que el
test debería repetirse si alta sospecha).
ANTI-NMDA

 Se produce una reducción reversible de los receptores de NMDA sinápticos y extra-sinápticos por medio de internalización e inhibición.
 Todos tienen anticuerpos IgG vs subunidad GluN1 (otros epítopos coexisten con otras muchas enfermedades, significado incierto) del
receptor NMDA.
 Síndrome neuro-psiquiátrico.
 > prevalencia: Mujeres jóvenes y niños.
 Curso clínico:
 Puede darse un periodo prodrómico: parecido a una infección viral común.
 Síntomas psiquiátricos severos, pérdida de memoria, crisis, ↓ nivel de conciencia, discinesias (boca, cara, tronco, miembros).
 «Las crisis epilépticas pueden aparecer en cualquier momento de la enfermedad, pero son más tempranas en hombres».

 En días, fallo autonómico y respiratorio (necesario soporte UVI) – hipoventilación/coma.

 Diferencias clínicas por edad:
 En más jóvenes (< 18 a), cuadro más neurológico (s/t discinesias, crisis). 40 % también manifestaciones PSQ.
 > 45a, pérdida de memoria (amplio DD).
 50 % tumor asociado (s/t teratoma de ovario) - edad dependiente.
ANTI-NMDA

 LCR:
 Pleocitosis linfocítica.
 Con < frecuencia: proteinorraquia, bandas oligoclonales.
 RM:
 35 % aumento de señal en FLAIR o T2.
 < frecuente, realce con contraste, transitorio en cortex cerebral, adyacente a meninges, ggbb o tronco encéfalo.
 EEG: cepillo delta (muy específico).

 Algunos desarrollan anticuerpos anti receptor GABAA o anti receptor de Dopamina 2.

EEG: CEPILLO DELTA EXTREMO.
LANCET NEUROLOGY 2013 - NMDAR ENCEPHALITIS: WHICH
SPECIMENS, AND THE VALUE OF VALUES

 «Un aumento significativo de los niveles de anticuerpo sucediendo de manera paralela a la reaparición de clínica
neurológica podría deberse a la recurrencia del cáncer».
 «Los pacientes con niveles más altos de anticuerpo tienen más probabilidad de tener teratoma y de peor
pronóstico neurológico».
ANTI-AMPA

 Se produce una reducción reversible de los receptores de AMPA sinápticos y extra-sinápticos por medio de
internalización e inhibición (= que con anti-NMDA).
 Síntomas clásicos de la encefalitis límbica: confusión, desorientación, y pérdida de memoria, de curso subagudo.
 Asociación con síntomas psiquiátricos y crisis.
 Cuadro clínico similar al producido por la exposición a altas dosis de ketamina o fenilciclidina.
 > prevalencia en mujeres en la edad media de la vida.
 70 % paraneoplásico (s/t timo, pulmón, mama).
 Con frecuencia también otros anticuerpos (TPO, antinucleares) – susceptibilidad de la autoinmunidad.
 LCR: como anti-NMDA.
 RM: FLAIR.- Lóbulos temporales mediales.
ANTI-GABAB.

 Suelen tener ac adicionales (TPO, ANA, GAD65): tendencia autoinmune o presencia de cáncer (Sox y SCLC).
 Clínica:
 Crisis epilépticas llamativas.
 Encefalitis límbica: pérdida de memoria, confusión, alucinaciones, cambios de la personalidad.
 Más raramente: ataxia, opsoclonus-mioclonus.
 Prevalencia: ♂ = ♀.
 ½ asocian tumor: Cáncer de células pequeñas de pulmón = Tumor neuroendrocrino de pulmón.
 Si asocian tumor, los pacientes suelen ser mayores (67,5 a vs 39 a).
 En estos casos la encefalitis precede al diagnóstico del cáncer.
 LCR y RM = Encefalitis límbica por otra causa.
ANTI LEUCINE-RICH GLIOMA-INACTIVATED 1 (LGI1)

 LGI1:
 Proteína secretada por neuronas que interacciona con proteínas relacionadas con la epilepsia, tanto a nivel pre como postsináptico.
 Mutaciones en LGI1 → Epilepsia lateral del lóbulo temporal autosómica dominante.
 Al igual que los anti-Caspr2, se describieron previamente como anti-VGKC.
 Cuadro clínico:
 Encefalitis límbica clásica.
 60 % Hiponatremia.
 Trastornos del sueño REM (sueños vívidos + patrones REM anormales).
 Raramente: movimientos tipo mioclonus (movimientos tónicos y distónicos en cara, brazo o pierna), que pueden preceder a los
cambios cognitivos y mnésicos.
 Incorrectamente diagnosticados como mioclonus o trastornos del reflejo de sobresalto.
 Son en realidad crisis tónicas breves, generalmente refractarias a FAEs.

 Pacientes algo más mayores.

 < 10 % presentan neoplasia (timoma).
ANTI LGI1

 LCR:
 Generalmente normal.
 Cambios inflamatorios leves.
 Bandas oligoclonales.
 Anticuerpos casi siempre detectables en LCR.
 «Entre todos los subtipos ínmunológicos de encefalitis límbica, los pacientes con anticuerpos LGI1 son los que presentan menos
pleocitosis en LCR o proteinorraquia, y rara vez presentan síntesis intratecal de Ig», sugiriendo encefalopatía no inflamatoria.

 RM: similar a la de otras encefalitis límbicas.

ANTI CASPR2

 Caspr2 se expresa en cerebro y región yuxtaparanodal de los axones mielinizados.

 Sus mutaciones se relacionan con psicosis, esquizofrenia, autismo, crisis epilépticas refractarias, retraso mental, y
neuromiotonía.
 Coexistencia de procesos AI: MG.
 Clínica:
 Se suele asociar Síndrome de Morvan.
 Una minoría: Encefalitis.
 Relación con Ca: Timoma.
 Respuesta a tratamiento con Inmunoglobulinas.
ANTI-GABAA.

 Se desorganizan los receptores: ↓ receptores sinápticos y ↑ los extra-sinápticos.

 Población: niños y adultos (3-63 a).
 Clínica: encefalopatía rápidamente progresiva con crisis epilépticas refractarias, estatus epiléptico y/o epilepsia
parcial continua. Cambios del comportamiento y cognitivos previos.
 Rara vez hay tumor subyacente (en esos casos, timoma).
 Muchos con otros anticuerpos menos relevantes: TPO, GAD65. En algunos casos también anticuerpos vs otros
receptores sinápticos (GABA-B, NMDA).
 LCR: pleocitosis linfocítica, proteinorraquia, bandas oligoclonales (con < frecuencia).
 RM: anomalías multifocales y extensas en FLAIR/T2 (muy diferente a otras encefalitis AI).
 Tratamiento: Buena respuesta a inmunoterapia. Coma farmacológicamente inducido para control de crisis.
ANTI DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-LIKE PROTEIN-6 (DPPX)

 DPPX:
 Juega un papel crítico en la regulación de Kv4.2 VGKC.
 Expresión en neuronas del plexo mientérico.
 Edad: 45-76 a.
 Clínica:
 Encefalopatía rápidamente progresiva y síntomas de hiperexcitabilidad del SNC (agitación, alucinaciones, mioclonus, crisis
epilépticas).
 Diarrea (severa algunos de ellos con pérdida de peso muy marcada).
 Algunos presentan signos cerebelosos (ataxia, nistagmus).
 No se asocial a neoplasia.
OTROS

 Anticuerpos anti-anfifisina – Síndrome del hombre rígido paraneoplásico.

 Anticuerpos anti-GAD – Síndrome del hombre rígido no paraneoplásico.
 Asociación con:
 Degeneración cerebelosa de comienzo tardío.
 Encefalitis límbica.
 Epilepsia refractaria.

 Anticuerpos vs subunidad alfa del receptor de glicina:

 Trastornos de hiperexcitabilidad de troncoencéfalo-médula espinal.
 Relación con neoplasia.
 Anticuerpos vs receptor metabotróbico de glutamato I (mGluR1):
 Ataxia cerebelosa paraneoplásica o idiopática.
 Linfoma Hodgkin.
 Anticuerpos vs receptor metabotróbico de glutamato V (mGluR5):
 Linfoma Hodgkin y encefalopatía límbica = Síndrome de Ofelia.
 Anticuerpos vs receptor de Dopamina 2:
 Niños con encefalitis de los ganglios basales y Corea de Sydenham.
 Síndrome de la Tourette
 No asociación con neoplasia.
LANCET NEUROLOGY 2016 – AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS: PAVING
THE WAY FOR EARLY DIAGNOSIS

 «El solapamiento de la presencia de anticuerpos en diferentes síndromes neurológicos ha dificultado el

diagnóstico diferencial – por ejemplo, los anticuerpos antiNMDA en algunos casos de encefalitis por VHS, la cual
en algunos casos puede preceder a una encefalitis antiNMDA».
 «Los clínicos en ocasiones encuentran pacientes en los que no identifican ningún anticuerpo, sobre todo en casos
de encefalitis límbica. En algunos pacientes el análisis de LCR y la inmunohistoquímica muestran reactividad frente
a proteínas neuronales, lo cual sugiere la presencia de anticuerpos desconocidos. El suero y el LCR de estos
pacientes debería ser analizado en laboratorios de investigación».
LANCET NEUROLOGY 2013 - THE IMPORTANCE OF EARLY AND SUSTAINED
TREATMENT OF A COMMON AUTOIMMUNE ENCEPHALITIS

 «A diferencia de lo que ocurre en adultos, en niños muy pocos casos ocurren con tumor subyacente».
 En casos de encefalitis antiNMDA: «Casi la mitad de los pacientes no presentan mejoría en el primer mes tras
la resección del tumor y la introducción de la inmunoterapia. Mejoría (de incapacidad grave a leve) ocurren en el
80% durante los primeros 2 años. El 12 % tienen recaídas tras el diagnóstico. Estos hallazgos subrayan la
importancia de continuar con la inmunoterapia y los cuidados de soporte, a pesar de no encontrarse una mejoría
inicial» - largos ingresos (complicaciones derivadas de ello).
 «Las decisiones en cuanto al manejo respecto a la evolución de la enfermedad debe hacerse usando la
información clínica, más que con los títulos de anticuerpos, los cuales invariablemente disminuirán con la
inmunoterapia, independientemente del curso clínico. Se deben usar comparaciones entre varias exploraciones
del estado mental, test neuropsicométricos, EEG y pruebas de imagen».
 «La opinión de expertos recomienda el uso de inmunosupresión de mantenimiento (azatioprina, micofenolato de
mofetilo, o metotrexato). Parece estar justificado dado ese 12 % de los pacientes con recaídas».
FIN