ANALISIS DE SUPERVIVENCIA

?
Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Dureta
5 de Mayo 2010
 Tipos de medida de la respuesta al
tratamiento en los EECC de Oncología

 Respuesta “inmediata” al tratamiento

 Remisión completa, Remisión parcial….
 Precisan ensayos de corta duración
 Respuesta a “largo plazo”: Miden la
duración del efecto del tratamiento
 SLE, SLP, TTP, SG
 Precisan ensayos de mayor duración
 Otras: Toxicidad, Calidad de vida
 Tipos de variables
 Las variables en Oncología

 Cualitativas*: hacen referencia a la escala nominal

 % de pacientes con respuesta total o parcial
 Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años

 Cuantitativas/Continuas: hacen referencia a la escala de intervalo

con una unidad que permite comparar cantidades
 Tiempo mediano de supervivencia
 Cambio en el volumen o diámetro tumoral

 Time-to-event: “Análisis de supervivencia”

*Dicotómicas, Binarias,
Categóricas
 Nociones Básicas

 Aunque se le siga denominando análisis de

supervivencia, no siempre tiene que ser la
muerte el acontecimiento de desenlace

 Variable: “Tiempo transcurrido hasta la

aparición de un suceso” (time-to-event)
 Nociones Básicas
 El desenlace de interés no es una cantidad
numérica ni una cualidad dicotómica sino la
combinación de ambas cosas
 La cualidad corresponde a si se ha
producido o no el suceso y es una variable
dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la
variable numérica indica cuánto tiempo ha
pasado en producirse ese desenlace
 Nociones Básicas

 Eventos de interés
 Muerte, Progresión de la enfermedad, fracaso del tratamiento, …

 Variable: Tiempo hasta el evento

 Tiempo de supervivencia global
 Tiempo hasta progresión de la enfermedad
 Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
 Métodos estadísticos utilizados en
las curvas de supervivencia
 Se requiere de métodos de análisis específicos por varias
razones fundamentales:
 Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio
al mismo tiempo.
 Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan
sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos
años para realizar dichos estudios (*)
 Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución
normal (no podemos aplicar una t de Student)

 La existencia de información truncada o individuos

censurados (censored)
 Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento
 Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio,
pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los
investigadores

(*)Tiempo de seguimiento: Lapso de tiempo transcurrido entre la inclusión de un caso y el cierre del estudio
 Desarrollo del estudio en el tiempo
suceso
suceso

suceso

abandono

inicio final
 Posibilidades
 Datos exactos: Situación ideal
 Pacientes que presentan el evento antes de terminar
el estudio

 Datos “censurados”: Situación real

 Pacientes que abandonan el estudio, se les pierde o
que no han presentado el evento al final del estudio

 En estos casos, el tiempo hasta el evento es , al menos , desde la

aleatorización hasta que se les pierde, abandonan o hasta que se
acaba el estudio
Dos aspectos que caracterizan al análisis de
supervivencia
 Asimetría de la variable tiempo
 Impide utilizar el modelo simétrico de la distribución normal
 El análisis basado en la media y la desviación típica no es
adecuado

 Censura
 Este tiempo sólo se observa por completo cuando el suceso final
se ha producido, mientras que en los restantes casos sólo se
sabe que, por lo menos, superan un cierto valor
 Cada paciente sólo contribuye al estudio mientras está en
observación, es decir, mientras no aparece la censura
 Métodos estadísticos utilizados en
las curvas de supervivencia
 Los métodos estadísticos más
utilizados son los no paramétricos:
 Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de superv.
 Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia
 Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento
controlando el efecto de otras variables pronósticas

 Se asumen dos supuestos básicos:

 Los sujetos censurados se habrían comportado del mismo
modo que los que han sido seguidos hasta el final
 Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo
momento de la historia natural de su enfermedad
 Ejemplo: Tiempo hasta la progresión

 Sin datos censurados

 Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6
pacientes: 14, 13, 12, 23, 23 y 24 meses
 ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven
sin progresión más de 24 meses? 0/6
 Con datos censurados (+)
 Si tenemos los siguientes tiempos de progresión de 6
pacientes: 14, 13, 12, 23+, 23+ y 24 meses
 ¿Cuál es la proporción de pacientes que sobreviven
sin progresión más de 24 meses? ¿?/6 No lo
podemos calcular
 Supervivencia y riesgo
 Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos
tipos de probabilidades diferentes: supervivencia y riesgo

 Función de supervivencia S(t) (“probabilidad de

supervivencia”)
 Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de
entrada en el estudio hasta un momento determinado en el
tiempo t
 Se centra en la “no ocurrencia del evento”
 Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)
 Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en
el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso
momento
 Se centra en la “ocurrencia del evento”
Estimación de la Función de Supervivencia:
El método de Kaplan-Meier
 Aprovecha la información “censurada”
 Calcula la supervivencia cada vez que un
paciente presenta el evento
 Se basa en el concepto de probabilidad
condicional
 Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana
vendrá dada por:
 p1 x p2 x p3……x p7 p1= tasa de supervivencia el primer día
 p7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente entre el
número de pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el suceso) de entre
los que estaban vivos el día anterior (día 6).
¿Cómo construir la curva de K-M?
Tiempo Estatus Fallecidos Vivos al inicio del Probabilidad de Probabilidad
(meses) durante el intervalo sobrevivir en acumulada de
intervalo ese intervalo sobrevivir

1 F 1 10 9/10 9/10 = 0,9

9 F 1 9 8/9 0,9 x 8/9 =

0,8

10 C

14 F 1 7 6/7 0,8 x 6/7 =

0,68

Probabilidad acumulada: Es el producto entre la probabilidad de haber llegado sin evento

a ese período por la probabilidad de sobrevivir durante ese período. En este caso la pro-
babilidad acumulada de sobrevivir a los 14 meses es del 68%.
 K-M: Representación gráfica

En la ordenada (eje Y) está la

probabilidad del evento y en la Evento
abscisa (eje X) está el tiempo

Censurado

1) Los “saltos” se dan sólo cuando ocurre algún evento

2) ¿Cómo influyen los individuos “censurados”?
3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que,
aunque un individuo “censurado” no provoque un salto, sí provoca una
mayor magnitud en el tamaño del siguiente salto
1- La gráfica de K-M nos informa sobre la probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo determinado. No
representa el % de pacientes que quedan sin evento en un tiempo determinado sobre el total inicial.

2-No. at Risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del
tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado
el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento.

3- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases
finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto. Las estima-
ciones en la cola derecha son menos fiables. Un evento al final produce un salto o “escalón” más alto.
 ¿Cómo resumir la curva?
 El problema está en cómo resumir en un
solo dato la información contenida en una
curva de supervivencia

 Análisis puntuales de las curvas de

supervivencia
 ANALISIS PUNTUALES

1-Tiempo mediano o mediana del evento

“Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo
de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es
posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes
todavía estén vivos”

2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo

determinado
*Ejemplos:
-% SG ó SLE 1, 3 ó 5 años
 Tiempo mediano de supervivencia

Es aquel instante en el que la

probabilidad acumulada de
tener el evento es de un 50%

Ensayo fase III FOLFOX±Bevacizumab en segunda línea de CCR metastásico

 BCIRG 001: Overall Survival (ITT)
1.0
TAC 87%
0.8 FAC
81%
Cumulative Probability

0.6

Análisis puntual de una curva de supervivencia

0.4 Probabilidad acumulada de Supervivencia global
a 5 años

0.2 ¡No es el % de pacientes que permanece sin

fallecer sobre el total inicial!

0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Survival Time (months)
Críticas a los análisis puntuales

 En cualquiera de los dos casos no deja

de ser un resumen puntual de todo el
contenido de una curva
 Puede darnos una idea equivocada
 Puede ser útil a nivel práctico pero tiene
el problema de la posible arbitrariedad
del punto elegido
 RAR y NNT
¿Cómo calcularlos a partir de curvas de
supervivencia?
 En un análisis de supervivencia, no podemos
hablar de una única RAR (ó NNT). Se pueden
calcular para cualquier instante de tiempo desde
el inicio del tratamiento.

 RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento

 RAR directamente de los datos crudos del ensayo.

Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un
tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier.
RAR =St- Sc
 NNT=100/ St- Sc
 Seguimiento medio 66 meses
US Oncology 9735

ASCO 2003

SABCS 2005

RAR=3%
NNT=33
RAR=6%
NNT=17

Algunos autores han propuesto utilizar curvas de NNT calculadas a partir de la curva de supervivencia
de K-M, pero son poco utilizadas
 ¡Cuidado con los análisis de
supervivencia puntuales!
 Se ha convertido en práctica común comparar
la supervivencia usando como referencia un
punto común en el tiempo
 Pero esto es básicamente incorrecto
 Este procedimiento desprecia el resto de la
información
 Además, la elección de ese punto en el
tiempo puede ser controvertida
 La curva hay que interpretarla en su aspecto
general
 ¡CUIDADO CON LOS ANALISIS DE SUPERVIVENCIA PUNTUALES!

Conclusión errónea:
El pronóstico de los
dos grupos es idéntico

50%

Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de
probabilidad de supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente,
una peor supervivencia desde el principio del estudio.
 ¿Cómo magnificar las diferencias?

 La escala debería ser de 0 a 100

 En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya
que el cambio de escala puede pasar desapercibido
Comparación de dos o más curvas
de supervivencia
La t de Student no es apropiada ya que los tiempos de
supervivencia no presentan una distribución normal

Log-Rank Test

Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma

H1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente

Estadístico utilizado: Jicuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k

el número de grupos (nº de curvas que se comparan)
Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival

H0= Erlotinib no modifica la supervivencia global en relación a placebo

H1= Erlotinib modifica la supervivencia global en relación a placebo
100

80 A simple vista, las dos curvas difieren pero, ¿es eso suficiente
para concluir que la SG es mayor en los pacientes tratados con
erlotinib?
Percentage

60

40 Erlotinib
Placebo

20

0
0 6 12 18 24 30
Time (months)

Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

 Log-Rank Test
 Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de
supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de
detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo
en la supervivencia
 Otorga la misma ponderación a todos los tiempos de
seguimiento
 También se le denomina Test de Mantel-Haenszel
 Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las
curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan)

Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada
grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es
decir si la Ho fuera cierta)
 Log-Rank Test
 Sin embargo, si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay
mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test
tiene problemas para detectar diferencias

 En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon generalizado, también

llamado Test de Breslow (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los
tiempos iniciales, que tienen más observaciones

 Nos da el valor de la p

 Permite detectar y establecer la supremacía de una población respecto a

la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o
cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la
evaluación de la relevancia clínica
Erlotinib vs placebo (BR.21): overall survival

100
Log-rank p < 0.001
80
Percentage

60

40 Erlotinib
Placebo

20

0
0 6 12 18 24 30
Time (months)

Shepherd F et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

 Problemas del log-rank
 No valora o cuantifica esa diferencia
 No estudia el posible efecto de otras covariables
(variables predictoras)
 Variables de confusión
 Su presencia produce sesgos entre la variable dependiente y la
independiente. Solución: Ajustes estadísticos realizados con
análisis estratificado o con técnicas de análisis multivariable
 Variables de interacción o modificadoras del efecto
 Sus valores cambian la intensidad o el sentido de la relación entre
el factor de estudio (exposición) y la variable dependiente
(respuesta)
 Comparación ajustada
 Hazard Rate, Hazard Ratio
 Modelo de riesgos proporcionales
(Regresión de Cox)
 Análisis multivariable
Regresión múltiple Regresión logística Regresión de COX
(proportional
hazards model)

y= a + bx1 + cx2… Hazard Ratio

Odds Ratio
La variable La variable La variable
dependiente es dependiente es dependiente es del
cuantitativa dicotómica tipo “tiempo hasta
un evento”
Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos
expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparación
de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.
 Regresión de Cox
(proportional hazards model)

 A diferencia de la regresión logística, además de

considerar si se produce o no un desenlace o un evento,
tiene en cuenta el tiempo que ha tardado en producirse

 El parámetro de asociación que se obtenía en la regresión

logística es la OR (Odds ratio). En cambio el que se
obtiene con la regresión de Cox es el HR (hazard ratio)

 HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en

comparación
 Entonces...
¿qué ... es el “Hazard Ratio”?

EL HAZARD RATIO
ES EL HAZARD RATIO

¡¡y no le des más vueltas!!

 Función de riesgo (hazard rate)
 Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad

 Es una tasa más que una probabilidad

 El término hazard corresponde a una tasa instantánea, que

conceptualmente sólo requiere una duración de tiempo infinitesimal

 Es la probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente

instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado
antes del inicio de ese instante

 Se calcula simplemente dividiendo los sucesos ocurridos en ese

instante entre el total de sujetos a riesgo
 Conceptos de hazard y hazard ratio
Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo
extremadamente pequeño dividido por la duración de ese intervalo de tiempo

Probabilidad (P) Δt P/Δt=Tasa

(Intervalo de tiempo)
(hazard)
1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años)

2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años)

El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dos
funciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con la
que ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo
A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años
 Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR)
 La estimación final del HR global que produce el análisis de
regresión de Cox viene a ser algo similar al promedio de las
HR parciales

 Promedia de manera ponderada las HR de los diversos

momentos en los que se produce un evento, dando lugar
a una HR global

 La regresión de Cox asume que la relación de tasas

instantáneas es constante en el tiempo (proportional
hazards model)
 Las HR parciales que se van obteniendo no difieren o varían excesivamente
a lo largo de los diversos tiempos de seguimiento
 Hazard A

Hazard B

Forma de las funciones de supervivencia y riesgo cuando se asume que la razón de riesgo es constante

Las funciones de supervivencia se van separando progresivamente como resultado del mayor riesgo en
uno de ellos, mientras que las funciones de riesgo son paralelas, con una cierta oscilación por las
fluctuaciones del muestreo.
 Pero el HR no es siempre constante....
Kaplan-Meier
Kaplan-Meier
survival survival
estimates,estimates,
by group by group
Función de riesgo
1.00
1.00

0.75
0.75
Las curvas se cruzan

HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22)

0.50
0.50
group 1 group 1

0.25
0.25

group 0 group 0
0.00
0.00
0 0 10 10 20 20 30 30
40 40
analysis timeanalysis time

La premisa de proporcionalidad de los riesgos no tiene por qué ser siempre correcta, y es obligación del investigador y del
estadístico analizar hasta qué punto los datos permiten seguir empleándola. Hay métodos para verificar esta suposición
(modelos de Cox con covariables dependientes en el tiempo) y también hay técnicas que permiten trabajar con modelos de
riesgo no proporcionales

En esta situación no sería correcto asumir un efecto constante del tratamiento. Ambos efectos se anularían mútuamente. La
razón de riesgos ó HR cambia de una parte a la otra del seguimiento
 Pero el HR no es siempre constante....
Kaplan-Meier survival estimates, by group
Kaplan-Meier survival estimates, by group

1.00 Función de riesgo

1.00
A
0.75
0.75 Las curvas se cruzan

HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22)

0.50
0.50 B group 1
group 1

0.25
0.25

group 0
0.00 group 0
0.00
0 10 20 30 40
0 10 20 analysis time
30 40
analysis time

En estas situaciones en que los HR difieren con el tiempo y los riesgos no son proporcionales en el tiempo no procede hacer una
estimación única para el HR

La interpretación práctica es que el tratamiento A es más efectivo que el tratamiento B sólo a corto plazo, pero a partir de un
determinado momento el riesgo de fallecer es superior en los pacientes asignados al tratamiento A que a B. Una forma alternativa
más sencilla de interpretar es segmentar el evento, haciendo distintas estimaciones de HR para los eventos precoces o tardíos
Análisis multivariante con regresión de Cox
Ventajas

 Permite estimar la influencia de más de un

factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable
resultado

 Eso permite cuantificar la diferencia debida al

tratamiento ajustando los posibles factores de
confusión que pueden haber influido (edad,
sexo, estadio tumoral, etc… )
 BCIRG 001
F 5-FU 500 mg/m2
A Doxorubicin 50 mg/m2
C Cyclophosphamide 500 mg/m2

R Every 3 weeks x 6 cycles

Stratification: T Docetaxel 75 mg/m2

• Nodes: A Doxorubicin 50 mg/m2
1-3
C Cyclophosphamide 500 mg/m
2
4+
• Center Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days
Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14
Tamoxifen for 5 years was recommended for all patients with HR+
tumors, beginning at the end of adjuvant chemotherapy
 BCIRG 001: Overall Survival (ITT)
1.0
TAC

0.8 FAC
Cumulative Probability

0.6

0.4 HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008

0.2

0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Survival Time (months)
 BCIRG 001: Overall Survival (ITT)
1.0
TAC

0.8 FAC
Cumulative Probability

HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008

HR: 0.68 (0.52-0.89) p = 0.005 (*)
0.6
(*) ajustado según siguientes variables: nº N+, edad, tamaño tumoral,
grado histológico, Receptores hormonales y HER2

0.4 La regresión de Cox permite afirmar que el beneficio de TAC sobre FAC en
SG es debido propiamente al tratamiento y no a las otras variables

Al tratarse de un EC aleatorizado, no cabe esperar grandes diferencias

entre los grupos en cuanto a estas variables, por lo que los resultados sin
0.2 ajustar y ajustados no deberían diferir mucho

0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Survival Time (months)
 Interpretación del Hazard Ratio
 TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?

 HR* = 0,7 (0,53-0,91)  1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % (9-47%)

 A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos

 B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC

 C) TAC produce una reducción relativa del riesgo instantáneo de fallecer

del 30% con respecto a FAC

 D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven

HR* del grupo tratado con TAC con respecto al grupo tratado con FAC
 Interpretación del Hazard Ratio
 TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?

 HR = 0,7 (0,53-0,91)  1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % (9-47%)

 A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos

 B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC

 C) TAC produce una reducción relativa del riesgo instantáneo de fallecer

del 30% con respecto a FAC

 D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven

“No sabemos cúantos años le quedan de vida, pero podemos garantizarle que si se trata
con TAC en lugar de FAC su riesgo (instantáneo) de fallecer queda reducido entre un 9 y
un 47%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%)”
 Interpretación del Hazard Ratio
 FAC vs TAC

 En este caso tomamos a TAC como referencia (en el

denominador)

 HR = 1/0,7 = 1,428

 FAC produce un aumento relativo del riesgo instantáneo

de fallecer del 42,8 % (IC 95%.....) con respecto a TAC

 El resultado del HR depende del grupo que hayamos

escogido como referencia, es decir, del grupo que se
coloque en el denominador
 Uso del intervalo de confianza (IC 95%) como
valor de significación estadística del HR

 Como estamos ante una medida relativa del tipo RR ó

OR, debemos comprobar si el IC (95%) del HR incluye
o no el valor 1

 Si el IC (95%) del HR incluye el valor 1 diremos que no

existen diferencias estadísticamente significativas
entre los dos grupos

 Si el IC (95%) del HR no incluye el valor 1 diremos que

existen diferencias estadísticamente significativas
entre los dos grupos
Interpretación del HR
Ensayos de superioridad
Ensayos de no inferioridad
 Interpretación del Hazard Ratio

 Habitualmente los estudios comparativos se diseñan para

demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro

 Sin embargo, cada vez es más frecuente la aparición de ensayos

en los que se pretende demostrar la no inferioridad de una pauta
con respecto a otra

 Esta decisión tiene implicaciones no sólo en el tamaño de la

muestra sino también en el análisis estadístico

 La interpretación del HR será distinta según si el ensayo ha sido

diseñado para demostrar superioridad o no inferioridad
 Ensayo de superioridad: AVAIL

1.0 Placebo Bev 7.5

+ CG + CG
n = 347 n = 345
0.8
Possibility of PFS

HR HR --- 0.75
[95% [0.62,
0.6 CI] 0.91]
p-value --- 0.0026
0.4
Placebo + CG
Bev 7.5mg/kg + CG
0.2

0.0
0 3 6 9 12 15 18
No. at risk Time (months)
Placebo + CG 347 228 122 36 12 3 0
Bev 7.5 + CG 345 251 150 52 18 3 0
Reck M. J Clin Oncol 2009;27(8):1227-34
 Uso del intervalo de confianza (IC 95%) como
valor de significación estadística del HR

 Hipótesis nula: las dos curvas son iguales, es decir, se

superponen. Por tanto el HR sería igual a 1. (HR=1)

 Este es el valor que debemos contrastar con nuestro

IC

 Ensayo AVAIL: HR= 0,75 (IC95% 0,62-0,91)

Como el IC no incluye el valor 1, la diferencia entre las dos curvas
es significativa, p<0,05 (exactamente p=0,0026), demostrándose la
hipótesis de superioridad del estudio
 Ensayos de no inferioridad

 El contraste de hipótesis para el HR no se hace frente al

valor de la hipótesis nula (HR=1), sino que se realiza
frente a un valor predeterminado a priori en el protocolo,
denominado Límite de no inferioridad (LNI)

 La determinación del LNI no es fácil, puede ser subjetivo,

requiere consenso clínico

 LNI: Máxima diferencia entre los tratamientos a

comparar que vamos a considerar como
clínicamente irrelevante
 Cisplatino-Pemetrexed / Cisplatino-Gemcitabina
Diseño de no inferioridad

• Potencia del 80% para rechazar la hipótesis nula (Ho)

• Ho: Cis-Gem proporciona una reducción del riesgo de muerte ≥15% con
respecto a Cis-Pem HR ≥ 1/0,85 ≥ 1,176
• Margen superior de HR: 1,176 (LNI)

0,84 0,94 1,05 1,176

Global
Como el IC obtenido en el ensayo (0,84-1,05) deja fuera al LNI
(1,176), se rechaza la Ho, quedando demostrada la no-inferioridad
de Cisplatino-Pemetrexed con respecto a Cisplatino-Gemcitabina
Relación entre las funciones de
supervivencia y riesgo
Relación entre la función de supervivencia y
la función de riesgo

 SA (t) = (SB (t))HR

 Ejemplo:
 Supongamos que el tratamiento experimental A reduce el riesgo
instantáneo de fallecer un 20% (HR=0,8) con respecto al
régimen control B.
 Si los pacientes del grupo control B tienen una probabilidad
acumulada de sobrevivir al año del 80%
 ¿Cuál es la probabilidada acumulada de sobrevivir al año con el
tratamiento experimental?
 0,80,8= 0,8365 83,65%
Relación entre la función de supervivencia y
la función de riesgo

 HR = ln SA(t)/ ln SB (t)
 ln= logaritmo neperiano
 Ejemplo:
 Si los pacientes del grupo control B tienen una probabilidad
acumulada de sobrevivir al año del 80% (0,8) y los del
tratamiento experimental 83,65% (0,8365)
 ¿Cómo se puede calcular el HR entre ambos tratamientos?
 HR= ln 0,8365/ln 0,8 = 0,8 ( a 1 año)
 Análisis de supervivencia
Conclusiones

 Debe basarse en el estudio de las funciones de

supervivencia y riesgo

 El modelo de riesgos proporcionales de Cox permite

disponer al investigador de un estimador del efecto de un
tratamiento (HR), junto con su intervalo de confianza

 La disponibilidad del HR (IC95%) permite evaluar tanto

la significación estadística como la relevancia clínica
Utilización del análisis de regresión de Cox con
finalidades pronósticas y predictivas

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus

prednisone for advanced prostate cancer
Study TAX-327

Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12

 TAX 327: overall survival
1.0
Docetaxel q3w
0.9 Docetaxel weekly
Probability of surviving

0.8 Mitoxantrone
0.7
0.6
0.5
Median
0.4
survival Hazard
0.3 (months) ratio p-value
0.2 D q3w: 18.9 0.76 0.009
D weekly: 17.3 0.91 0.36
0.1 M: 16.4 — —
0
0 6 12 18 24 30
Time (months)
 Análisis multivariable TAX327
Variables pronósticas independientes

Armstrong AJ et al. Clin Cancer Res 2007;13(21):6396-403

 Aplicaciones
 ¿Cúal es el HR de un paciente sin metástasis hepáticas
(MH) tratado con docetaxel cada 3 sem en relación a
otro paciente con MH tratado con mitoxantrona?

 HR Docetaxel c/3 sem vs Mitoxantrona 1/1,43 = 0,70

 HR no MH vs MH 1/1,66 = 0,6
 0,7 x 0,6 = 0,42

 Permite predecir la probabilidad de supervivencia (o en

general de permanencia libre del evento) para un
determinado sujeto a partir del patrón de valores que
presentan sus variables pronósticas (nomograma
pronóstico)
El aumento de mediana de supervivencia
no siempre guarda relación con el HR

Tto estándar
Fármaco A
Fármaco B
% supervivencia

tiempo
 ¿Equivale HR a RR?
 Se interpreta como un riesgo relativo pero….
 Se asemeja más a la razón de densidades de incidencia
(razón de tasas) que a la razón de incidencias acumuladas
(razón de proporciones o RR)
 Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de que un
paciente muera antes de acabar el año es la mitad con el
tratamiento que con el control. No tiene en cuenta el
tiempo en el que se producen los sucesos.
 Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del año,
el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el
tratamiento que con el control. El tiempo es absolutamente
decisivo.

¡PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

 ¿Equivale HR a RR?
 Ambos estimadores pueden tener resultados
diferentes de manera análoga, pero menos
pronunciada que la divergencia entre OR y
RR
 Habrá mayor divergencia entre RR y HR:
 Cuanto más largo sea el seguimiento
 Cuanto mayor sea la incidencia de eventos
 Cuanto mayor sea el valor de RR (en especial
cuando el RR sea > 2,5)