CITOCROMO P450

Miguel Angel Adames

Anggie Daniela Sotto
Elizabeth Barahona Sterling

www.usco.edu.co
«Vigilada Mineducación»
 Principal responsable del
metabolismo oxidativo XENOBIÓTICOS
Enorme familia de hemoproteínas

Presente en numerosas 2000

especies ISOFORMAS

CYP450
 COMPUESTOS COMPUESTOS
XENOBIÓTICOS ENDÓGENOS

Oxidación
Reducción
Hidrolisis
BAJA ESPECIFICIDAD
Oxidaciones catalizadas MONOOXIGENACION
por la CYP450 DEPENDIENTES DE NADPH

acelera la eliminación del organismo de gran número de

fármacos y compuestos tóxicos

expresión está regulada

Factores Factores
genéticos ambientales
Factores
fisiopatológicos

niveles hepáticos varían entre diferentes individuos

 • Xenobióticos: Sistemas metabólicos alternos
(sustratos son los Xenobióticos)
Compuestos químicos que no forman parte de la
composición habitual del cuerpo humano, pero
son capaces de acceder a su interior. Enzimas no integradas en vías de
metabolismo energético o intermediarias
natural -> origen <- actividad humana
Convierten en moléculas mas polares
Se incluyen
- Fármacos Acceden al mas hidrosolubles, y mas fácilmente
- Cosméticos organismo por excretables
- Aditivos alimentarios - Inhalación
- Pesticidas - Ingestión Al no eliminarse alteran el equilibrio
- Productos de uso domestico - Vía celular, provocando alteraciones
- Derivados de la combustión de parenteral
funcionales
carburantes - A través de
- Residuos de la industria química la piel
Los procesos enzimáticos por los que pasan los
xenobióticos se han agrupado en dos fases
FASE I FASE II
Xenobióticos modificados mediante Combinan con moléculas endógenas
-Oxidación de carácter polar
-Reducción
-Hidrolisis
 CARACTERISTICAS GENERALES

1. Gran
versatilidad
funcional:
Variedad de
catalizaciones
2. Baja
especificidad:
Elevado # de
sustratos por
metabolizar
3. Inducible e inhibible
Estructura
 MECANISMO DE ACCIÓN

1. En estado de reposo el CYP tiene un

grupo hemo
2. La unión del sustrato desplaza el
ligando del agua para hacer un cambio
conformacional lo que genera un
aumento del potencial redox facilitando
la transferencia de electrones
3. Se forma un complejo superóxido que
se vuelve a reducir
4. Se pasa a la forma reducida del
CYP450
5. Liberación del metabolito oxidado que
al tener un grupo hidroxilo es mas
hidrosoluble y fácil de eliminar
 NOMENCLATURA

SUPERFAMILIA FAMILIA SUBFAMILIA GEN

CYP 1 A 1
• Inducción del metabolismo
Receptor adril hidrocarburo
(AHR)
• Induce la expresion de
CYP1A1, CYP1A2 Y CYP1B1
Receptor activado por un ligando, puede
inducir la transcripción de una serie de
genes destinatarios
Receptores nucleares tipo 2
Pregnano X - CYP3A4
Receptor consecutivo de androstano (CAR) –
CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4.
Receptores activados del peroxisoma proliferador
(PPAR)
CYP4
 Clases
Clase I Clase II Clase III Clase IV
Recibe los Reciben los No requiere un Recibe los
electrones de la electrones donador de electrones
ferredoxina que se directamente de electrones directamente del
reduce por la NADPH mediante la NADPH
acción de la CYP P450 reductasa
ferredoxina
reductasa
 Familia CYP1
CYP1A1
CYP1A
CYP1 CYP1A2
CYP1B
Familia Subfamilia Isoenzimas

Expresión de la enzima tiene participan en procesos

lugar a través de la vía del de activación de procarcinógenos
receptor nuclear Ah
CYP1A1 CYP1A2

enzima extrahepática enzima

restringida al 10%
expresión constitutiva hígado CYP450 HEPATICO
es muy baja
Inducible por:
muy inducible por ligandos Fenitoina Compuestos
del receptor Ah: Omeprazol indolicos
Hidrocarburos Dioxinas
aromáticos poli Humo de tabaco
cíclicos Humo de tabaco
CYP1B1 Metabolismo de estrógenos

Metabolismo de hidrocarburos aromáticos

policíclicos y de aminas heterocíclicas
Modulador de ciertos procesos de crecimiento y
diferenciación

expresión constitutiva

mayor que la del CYP1A1

 Familia CYP2
>20
SUBFAMILIAS

No comparten vías comunes de

regulación de la expresión y la
naturaleza química de los
substratos es heterogénea.
 CYP2A6

CYP2A CYP2A7

CYP2A13
Subfamilia Isoenzimas

Inducible por: Activación de algunos

procarcinogenos:
Fenobarbital
Metabolismo
Enzima 5% de la nicotina

hepática CYP450 HEPATICO

 CYP2B CYP2B6
Enzima <1%
Subfamilia Isoenzimas hepática CYP450 TOTAL

Inducción mediada por: Sustratos:

Compuestos tóxicos y
Receptor nuclear CAR Receptor nuclear PXR
algunos fármacos

CYP2C8
CYP2C9
CYP2C
CYP2C18
CYP2C19
Subfamilia Isoenzimas
 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C18 CYP2C19
EXPRESION: Hígado Hígado No presente en Hígado
hígado
POLIMORFISMO: No presenta Presenta: sin Se desconoce Presenta:
consecuencia “metabolizadores
funcional lentos”
SUSTRATO: Algunos Moléculas Se desconoce Moléculas
fármacos débilmente débilmente
Moléculas lipofilicas lipofilicas
endógenas:
- Acido retinoico
- Retinol
CATALIZA: Metabolismo de Se desconoce Metabolismo de
varios fármacos: varios fármacos
AINES
Hipoglucemiante
 CYP2D CYP2D6
NO ES INDUCIBLE
Subfamilia Isoenzimas

Tres fenotipos:
Gran polimorfismo 80
genético VARIANTES DEL GEN

2 - 5%
Metabolizadores lentos
Enzima
Metabolizadores hepática CYP450 TOTAL
rápidos
Anti arrítmicos
Metabolizadores muy 25% Antidepresivos tricíclicos
rápidos FARMACOS Neurolépticos
Beta-bloqueantes
 Familia CYP3
CYP3A4
Alta homogeneidad en
la secuencia de AA > 85%
CYP3A5
CYP3A características funcionales
CYP3A7
muy similares
CYP3A43
Inducible por ciertos farmacos:
Subfamilia Isoenzimas
Barbitúricos Rifampicina

Dexametasona
GRUPO DE ENZIMAS CON MAYOR IMPORTANCIA EN EL
METABOLISMO DE AGENTES TERAPÉUTICOS

CYP3A4
CYP más abundante del 30 - 40%
hígado humano CYP450 TOTAL

CYP3A5 Menos abundante en el

hígado que el CYP3A4
Otras familias CYP
Esenciales
Muy alta especificidad
Esteroides
Prostaglandinas
Leucotrienos
Sales biliares
Alcaloides
hiperplasia adrenal
POLIMORFISMOS congénita
endógenos
 REFERENCIAS

• Donato, M. (2004). Qué es el Citocromo P-450 y cómo funciona. Instituto de España, Real
Academia Nacional de Farmacia, Realigraf Madrid, Spain. (08.2009)
• Goodman y Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica, 12 Edición. McGraw-Hill Education /
Medical; 2011.
• Aspectos fundamentales del Citocromo P450. FUNDACIÓN TEJERINA; 2011.