Carolina Cabizuca

Hospital Federal dos Servidores do Estado

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

carolcabizuca@yahoo.com.br
 O que é Diabetes Mellitus?

• Grupo de desordens metabólicas

caracterizadas pela presença de
hiperglicemia.

• Estas desordens resultam de um estado de

falência na secreção e/ou na ação da
insulina.

DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2012

The Lancet, Agosto 2014
 Influência genética e ambiental
Associação com obesidade
• ~ 40% dos casos apresentam HF de DM 2 (pai ou mãe)
Klein BE et al. Diabetes Care 1996; 19:827

• Em gêmeos monozigóticos, a concordância para DM 2 é de 90% ao

longo da vida.
Barnett AH et al. Diabetologia 1981; 20:87
• O risco de desenvolver DM2 40% se um dos pais for afetado (sendo maior
quando a mãe é afetada) e 70% se ambos têm a doença.
• Prevalência varia em diferentes grupos étnicos que vivem em um mesmo
ambiente
Agyemang C et al. Epidemiology. 2011 Jul;22(4):563-7

• Parentes de 1º grau de indivíduos com DM2 têm anormalidades sutis no

metabolismo glicídico com  de síntese de glicogênio muscular e  do
conteúdo lipídico muscular e/ou distúrbios leves na secreção de insulina.
Rothman DL. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:983
Petersen KF. NEJM 2004; 350:664
Knowles NG et al. Diabetes care 2002; 25:292
• Utiliza-se como referência a análise de genes que codificam
proteínas relacionadas ao desenvolvimento pancreático, à
síntese e excreção e ação da insulina.

• Na maioria dos casos, há interação entre vários genes, em que

cada um contribui com um pequeno aumento do risco e não com
a ação exclusiva de um único gene.

• Na maioria dos casos, DM2 é poligênico

 Genes consistentemente associados ao DM2
Cromossomo Descrição Região do Gene Função
1 Intronico NOTCH2 Receptor de membrana; Organogênese pâncreas
2 Missense: T1187A THADA Adenoma tireoidiano
3 38 Kb upstream ADAMTS9 Metaloprotease; Musculo e pâncreas
3 Intronico IGF2BP2 Desenvolvimento pancreático
3 Missense: P12A PPARG PPARgama
4 Junção Intron-exon WFS1 Proteína RE

6 Intronico CDKAL1 Sensor de glicotoxicidade- ilhota

7 Intronico JAZF1 Repressor de transcrição

8 Missense: R325W SLC30A8 Transportador de Zinco armazen. e secr. insulina
9 125 Kb upstream CDKN2/B Desenvolvimento da ilhota
CDC123-
10 Região Intergenica Fator de transcrição
CAMK1D
10 Intronico TCF7L2 Ativa genes das incretinas e de insulina
10 7.7 Kb downstream HHEX Desenvolvimento pancreático
11 Missense: E23K KCNJ11 Secreção de insullina
12 Intronico TSPAN8-LGR5 Glicoproteína de memb
16 Intronico FTO Gene IMC
17 Intronico HNF1B Desenvolvimento pancreático
• Obesidade
• Dieta
• Sedentarismo
• Aumento de gordura visceral
• Tabagismo
• RCIU
• Macrossomia
• Idade (envelhecimento)
• Drogas (ex: corticóides, beta-bloqueador, tiazídicos,
inibidores de protease, anti-psicóticos atípicos...)
• Fígado: Produção hepática noturna de glicose  de ~ 2 mg/kg/min para 2,5
mg/kg/min, em média (+ ~25-30g de glicose na circulação sistêmica), apesar de 
de insulinemia em 2-3 vezes.
- CONSEQUÊNCIA: Hiperglicemia de jejum

• Músculo esquelético: Múltiplos defeitos na ação muscular de insulina, disfunção

no transporte de glicose e fosforilação,  da síntese de glicogênio  da oxidação de
glicose. Defeito na captação de glicose e translocação de GLUT 4.
- CONSEQUÊNCIA: Hiperglicemia predominantemente pós-prandial

• Célula beta: 1º - Aumento na produção de insulina

2º - Falência com hiperglicemia pós prandial
inicialmente e, após, hiperglicemia de jejum.
• Dificuldade da ação da insulina nos tecidos alvo
• Presente anos antes do desenvolvimento do DM
 MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINA E
RESISTÊNCIA INSULÍNICA
insulina Tirosina-quinase
a S - S Glicose
S-S S-S

GLUT 4
ATP
PO4 Glicose
PO4 PO4 P

b
P TRANSPORTE
P
MAPK GLICOSE
PO4 RAS
GLUT 4
IRS1/2 PI 3 MITOGÊNESE
PO4 PO4 quinase
ANTI-APOPTOSE
SINT. DE GLICOGÊNIO
AKT SÍNTESE PROTEICA
LIPOGÊNESE
• Ativação inadequada da via da AKT que é associada aos
efeitos metabólicos da insulina.

• Fosforilação do receptor em serina e inibição da fosforilação

em tirosina, causando retroalimentação negativa na sinalização
de insulina e gera resistência à ação da insulina.
• Via JNK (c-Jun N-terminal Kinase): Induz a fosforilação de IRS
em resíduos serina, e está associada a resposta inflamatória.
Camundongos obesos com deficiência de JNK apresentam
proteção contra o desenvolvimento da RI. Esta via também
pode ser ativada por citocinas inflamatórias.
• Via IκK/IκB/NF-κB: Fosforilação em serina de IRS. Moléculas
IκB são fosforiladas em dois resíduos críticos de serina, o que
leva a sua destruição. Como consequência, NF-κB livre entra no
núcleo e ativa a transcrição de genes que participam da
resposta inflamatória e imune. A via NF-kB pode ser ativada
por TNF α ou IL-1 β
 Insulina  em resposta à resistência Perda de 50% da Perda de 80% da
insulínica, mas de forma insuficiente função de célula b função de célula b
• Ao diagnóstico: perda de 80% das células β
• Disfunção de células b: + precoce e + grave do que inicialmente imaginado
• Vários indivíduos apresentam resistência insulínica. DM aparece quando a
célula beta é incapaz de superar este problema.
DeFronzo R. DIABETES CARE 2013, VOL 36, S 2: S127-238
• Déficit quantitativo e qualitativo na secreção de insulina.
• Perda da primeira fase de secreção > Hiperglicemia pós
prandial

• Aumento da secreção de pró insulina (>40%)

• A hiperglicemia crônica leva a disfunção de célula beta
• Mecanismos: Indução de autólise, menor expressão do gene da
insulina e aumento da geração de espécies reativas de
oxigênio
• Inicialmente > Depleção reversível da reserva de insulina
(exaustão da célula beta). CONTROLE GLICÊMICO!
• A hiperglicemia persistente leva à toxicidade pela glicose, que
é uma lesão gradual, irreversível, de componentes envolvidos
na produção de insulina e indução de apoptose.
 • Tecidos pancreáticos de 124 autopsias
• DM2: deficit no volume celular de 63% para
obesos e 40% para magros.
• Há perda de massa celular mesmo em
indivíduos sem DM e com IFG
• Apoptose  em 10 x em magros e 3 x em
obesos com DM2
Butler AE. Diabetes 52:102–110, 2003

INFLAMAÇÃO -
CITOCINAS STRESS
METABÓLICO
HIPERLIPIDEMIA
HIPERGLICEMIA
MECANISMOS DE
REDUÇÃO DA MASSA DE
CÉLULA b NO DM2 AMILÓIDE
• Células gordurosas disfuncionais > Aumento das adipocinas
inflamatórias e ateroscleróticas (TNF alfa, IL 6, PAI 1 entre
outros) e redução nas adipocinas que aumentam a
sensibilidade à insulina (Adiponectina)

• RI nos adipócitos > inibição da lipólise pela insulina com

aumento dos AGL circulantes

• Aumento crônico dos AGL > Estimulam gliconeogênese, induz a

resistência à ação da insulina no músculo e fígado e inibe a
secreção de insulina (LIPOTOXICIDADE)
• Resistina: regulador negativo da insulina, reduzindo a captação
de glicose no músculo e tecido adiposo e aumentando a
gliconeogênese hepática
• RBP-4 (Proteína ligadora do Retinol – 4) secretada pelo fígado
e adipócitos, com forte associação com resistência à ação da
insulina, associada ou não com obesidade.
• IL-1β: Inibe a secreção de insulina dependente de glicose, tendo
sua síntese aumentada pelas células β pancreáticas durante
hiperglicemia. A exposição crônica a hiperglicemia cria um ciclo
vicioso, havendo altos níveis de IL-1β, que por sua vez piora a
função das células β
• CXCL5: Potente quimiotaxia de leucócitos, expressa em altos
níveis pelos macrófagos do tecido adiposo branco. Reduz
captação de glicose pelo músculo, sugerindo que seja mediador
da RI
• Efeito incretina: A glicose oral desempenha um maior efeito
estimulador sobre a secreção de insulina do que a glicose
venosa > polipeptídeos intestinais
• GLP 1: Células L do int delgado. NÍVEIS REDUZIDOS NOS DM2
 Estimula a liberação de insulina dependente de glicose
 Retarda o esvaziamento gástrico
 Inibe a liberação inadequada de glucagon pós prandial
 Inibe o apetite e induz a saciedade
• GIP: Duodeno e Jejuno pelas células K (lipídeos). Ação
insulinotrópica. RESISTÊNCIA A SUA AÇÃO NOS DM2
 Incretinas: regulam a Homeostase
da Glicose por meio de Efeitos na Função
das Células das Ilhotas
Ingestão de
alimento Insulina
das celulas beta (GLP-1 e GIP)
 captação
Dependente de glicose periférica
de glicose

Trato GI
Liberação de
hormônios
incretina Celulas ß Controle da
Células α glicemia
GLP-1 e GIP
ativos
Insulina↑
glucagon↓
 Glucagon  produção
das celulas alfa (GLP-1) hepática de
Inibição de apetite, saciedade Dependente de glicose glicose
Retardo do esvaziamento gástrico

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Holst JJ
Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC
et al Diabetes Care 1996;19:580–586; Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
• A concentração plasmática de glucagon está aumentada nos
DM2 > aumento na produção hepática de glicose
• O rim filtra cerca de 162g/dia de G : 90% reabsorvido pelo
SGLT2 no túbulo proximal e 10% pelo SGLT1.
• DM – Aumento na reabsorção tubular de glicose (up regulation
SGLT2) e aumento na produção renal de G por aumento na
gliconeogênese.
• Obesidade e DM2 > HIPERINSULINEMIA

• Aumento da ingesta calórica nesses pacientes

• Resistência do SNC ao efeito anorético da insulina e alteração

na regulação do apetite
 • O intestino humano hospeda um grande número e variedade de
microrganismos, incluindo, pelo menos, 1014 bactérias (mais de
1.000 espécies).
• O tamanho do genoma deste “órgão microbiano" excede o
tamanho do próprio genoma humano em cerca de duas vezes.
• Há ligações entre a microbiota intestinal, a homeostase
energética, processos micro-inflamatórios crônicos e resistência à
insulina.
• Estudos com probióticos resultados variáveis

Larsen N, et al: Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults.
PLoS One 2010, 5:e9085.
• Mecanismos:
• Aumento da absorção de energia a partir da dieta
• Alteração do metabolismo e composição de ácidos graxos no tecido
adiposo e no fígado
• Modulação da secreção do peptídeo YY intestinal e do GLP-1
• Lipopolissacarídeos (LPS) derivados da microbiota intestinal podem
estimular Toll Like Receptors (TLR) e há evidências de que este processo
possa ser um gatilho desencadeador da inflamação e consequente RI.
• Modulação da integridade da barreira intestinal

A dieta hiperlipídica é capaz de induzir mudanças na microbiota intestinal,

o que pode aumentar a concentração de LPS e induzir maior ativação do
sistema imune inato.
• O tratamento efetivo do DM2 requer múltiplas drogas para
corrigir os defeitos fisiopatológicas.

• O tratamento deve ser baseado nas alterações fisiopatológicas

e não somente na redução da hemoglobina glicada.

• A terapia deve ser iniciada precocemente na história natural

do DM2, objetivando a preservação da célula beta.
• O DM 2 é uma doença influenciada por fatores genéticos e
ambientais. A sua herança é poligênica e há obesidade associada
na maioria dos casos.
• Os principais distúrbios na etiopatogenia do DM 2 são a resistência
insulínica e o deficit de secreção de insulina. Outros mecanismos
envolvidos são defeitos na secreção ou ação das incretinas,
resistência de adipócitos ao efeito anti-lipolítico da insulina, aumento
da secreção e da sensibilidade hepática ao glucagon, aumento da
reabsorção renal de glicose e resistência do SNC ao efeito da
insulina.
• Papel da microbiota intestinal ainda é controverso.
• O entendimento da etiopatogenia do DM 2 é essencial para
endocrinologistas e diabetólogos, visto que as drogas utilizadas para
o tratamento da doença atuam em diferentes mecanismos ligados ao
seu aparecimento