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Comment conduire un projet de

Recherche Clinique
en Médecine d’Urgence?

Frédéric ADNET
Urgences - Samu 93
Hôpital Avicenne
UFR SMBH
Université Paris 13
Les moteurs de la recherche ?
• Promotion du médecin
– Institutionnelle
– Dossier de candidature
• Recherche d’une reconnaissance
– De ses pairs
– De la société
• Recherche d’une compétitivité
– Académique
• Et peut être….
– Faire avancer la science !
Les handicaps
• Institutionnels
– Très jeune spécialité de Médecine d’Urgence
• Pas de CCA, HU
• Peu de Congrès
• Société savantes peu actives (bourses…)
• Pas de DEA, ni de thèses de Sciences….
– Personnel
• Manque de motivation
• Auto-censure
• Complexe d’infériorité ?
Et pourtant ça marche !!!
• Demande des journaux à très haut impact factor
– NEJM, Lancet…
• Beaucoup de journaux internationaux
• Essais cliniques en MU Français publiés dans le N
Engl J Med
Lapostolle F, N Engl J Med. 2001;345:779-83.
Montalescot G, N Engl J Med. 2001;344:1895-903.
Plaisance P, N Engl J Med. 1999 19;341:569-75.
Gueugniaud PY, N Engl J Med. 1998;339:1595-601.

• 21 % de tous les essais cliniques Français publiés depuis 5


ans dans le N Engl J Med
Journaux internationaux :
impact factor 2005
Titres Impact factor
NEW ENGL J MED 44,02
LANCET 23,41
CIRCULATION 11,63
ANESTHESIOLOGY 4,01
CRIT CARE MED 5,08
ANN EMERG MED 2,78
ACAD EMERG MED 1,79
RESUSCITATION 2,80
CAN J ANAESTH 1,76
ACTA ANAESTH SCAND 1,83
AM J EMERG MED 1,99
ANN FR ANESTH 0,31
On peut publier n’importe quoi!
Peripheral venous access on a superficial vein of the right breast in an obese patient on whom
attempts at venous cannulation on common sites were unsuccessful. Vein visible before (left) and
after cannulation (right).

Lapostolle F, Catineau J, Garrigue B, Houssaye T, Adnet F.


Unconventional venous access in an emergency case. Resuscitation.
2005 Jun;65(3):375-6.
Comparaison France - US

Yin et al. N Engl J Med 2005;353:9

Couenon et al. Rev Prat (MG) 1999;479:1955


Preuve radiologique du lien causal entre
le tabac et le cancer pulmonaire

McMullan, D. M. et al. N Engl J Med 2006;354:397


Même chez les bêtes!
1ère étape :

AVOIR UNE IDEE…….


• C’est probablement le plus facile !
– A partir d’une expérience
– A partir d’une lecture d’article
– Nouveaux traitements
– Modification d’un matériel
– Nouvelle indication d’un médicament
– Enquête de pratique, évaluation
– Nouveau matériel

• Le plus dur….la mettre en œuvre !


– De l’idée….à la publication internationale
J’en ai une !!! (idée)

Est ce que le furosémide en aérosol


marche dans l’asthme ???
2ème étape:

Est-ce pertinent ?
Faire « l’état de l’art »
PUBMED
Résultats : déception!
Il y a un espoir…
En général…
• Ce n’est pas une idée originale
– Déjà fait
– Bien fait (anglais….)
– Mais
• Méthodologie peut être discutée
• Analyse en sous-groupes intéressante à exploiter
• Une étude ne suffit pas!
• Changer des critères d’inclusion
• Ne pas se décourager…
C’est pertinent
• Peu d’études :
– 5 études entre 1996 et 2006
– Très peu pour l’adulte
• Asthme non grave
• Pas d’Atrovent® dans le traitement standard
3ème étape

Méthodologie
Type d’études
• Rétrospectif / prospectif
• Randomisée / observationnelle
• Expérimentale / pragmatique
• Contrôlée / non contrôlée
– Hasard
– Groupe témoin
– Témoins historique
– Non contrôlée
The must…
• Contrôlée, randomisée, prospective, double
aveugle, multicentrique.

• Poser UNE question = Primary end-point


Le furosémide en nébulisation améliore-t-il les
paramètres ventilatoires des patients en
asthme aigu grave?
Médicament testé
• Furosémide
– Laboratoire
– Tel au médecin chef de produit
• En général n’intéresse pas les labos
• Médicament générique
– Posologie : état de l’art
– Phase 3 en général
Paramètres testés
• Un paramètre mesurable facilement, quantitatif de
préférence = critère de jugement principal
• Ici pourcentage du DEP théorique à 60 minutes
• Paramètres secondaires:
– Sensation de dyspnée (EVA)
– Tirage
– DEP T ≠ 60 minutes
– Décès
– Effets indésirables
Randomiser
• Table de randomisation
– Facile avec logiciel / Excel
– Table de bouquins
• Eviter de faire
– Jour pair / impair
– alternativement
Double aveugle
• Fabriquer un placebo
– C’est difficile, c’est très cher
– Pharmacie centrale en général per-os
uniquement
– Laboratoire seul habilité en pratique mais
financement lourd
• Solution de l’insu en urgence :
– Un infirmier prépare une à l’insu du médecin…
• Plus faible puissance
Statistique
Statistique
• Effectifs prédictifs
– Alpha 5%, bêta 10%, %DEPfurosémide > %DEPcontrol de 20
points, test bilatéral
– ==> N = 65 dans chaque groupe
• Comparaison des variables démographiques =
comparabilité des deux groupes
– Age, sexe
– Atcds
– COPIER, COPIER……( sauf race)
• ITT
– On analyse tous les patients, y compris les erreurs
• De randomisation
• De traitement
• Perdue de vue…
Groupes comparables
furosemide
Protocole
• Groupe contrôle = traitement standard
– Bricanyl-atrovent-placebo
• Groupe testé = traitement testé
– Bricanyl-atrovent-furosemide
• Critères d’inclusions : DEP < 30% théorique
• Critères d’exclusions : BPCO, enfants….
• Nécessité de lire des études dans de bons
journaux
« Science sans conscience n’est que ruine de l’âme… »

4ème étape :
l’éthique
« L’intérêt des personnes qui se prêtent à
la recherche prime toujours sur les seuls
intérêts de la science et de la société »
Aspects administratifs

• LOI du 9 août 2004 du Code de la Santé Publique

• CPP (Comité de Protection des Personnes)

• Autorité compétente (AFSSAPS ou Ministère de la Santé)

• CNIL (Commission Nationale Informatique et Liberté)


Loi sur la Recherche Biomédicale
du 9 Août 2004
(Code de Santé Publique)

• Révision de la Loi Huriet (20 Décembre 1988)


• Transposition de la Directive Européenne
2001/20/CE : “Essais Cliniques de Médicaments”
• Modifications issues de la Loi du 4 mars 2002
“Code de Santé Publique”

ESSAIS INTERVENTIONNELS
Comités de Protection des Personnes
(CPP)
Le Comité est une instance officielle chargée d’analyser et de
donner un avis sur les protocoles de recherche impliquant des
personnes :
• Méthodologie et pertinence de la recherche
• Conformité aux dispositions relatives à la protection des
personnes
• Information et consentement +++

Nouveau : Associations de malades au sein du CPP


Autorité Compétente:
AFSSAPS ou Ministère de la Santé
http://afssaps.sante.fr

• Sécurité des produits et techniques utilisés…


• Dossier de demande d’autorisation d’essai clinique
 Dossier administratif
 Dossier de l’essai clinique
 Dossier du Médicament Expérimental
Définition
Promoteur = la personne physique ou morale qui prend
l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être
humain, en assure la gestion et vérifie que son
financement est prévu.

Investigateur = la ou une des personnes physiques qui


dirigent et surveillent la réalisation de la recherche. Il
doit être médecin inscrit au tableau de l’ordre
Qu’est-ce qu’un promoteur ?
• Responsable juridique (assurance)
• Institution
– Hôpital
– Société savante
• Association 1901
• Firme pharmaceutique
• Individuel
Qu’est-ce qu’un investigateur ?

- Vérification critères d’inclusion – non inclusion

- Information du patient ou de la famille du protocole de


recherche

- Obtention du consentement

- Signalisation des évènements indésirables


Début de l’essai
autorisation et avis favorable préalable
CPP Avis
favorable
Promoteur Début
-n°EudraCT essai
-Dossier
Autorité Autorisation
compétente

Procédure parallèle ou séquentielle


Déroulement de l’essai
• Amendements Afssaps
P
R • Effets Indésirables Graves Inattendus
O (-7 j: décès/menace vitale ; -15 j: autres)
M
O • Faits nouveaux (-15 j)
T
E • Rapport annuel de sécurité
U
R
• Fin d’essai CPP
(90 j: déclaration-1an: résumé)
Evaluation des soins courants
(Arrêté du 9 mars 2007)

√ Actes pratiqués de façon habituelle

√ Produits de santé utilisés de manière habituelle

√ Aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle


de diagnostic ou de surveillance

ESSAIS NON INTERVENTIONNELS


Début de l’essai
avis favorable préalable
Promoteur AFSSAPS Taxe

Promoteur Avis
+ CPP favorable
taxe
Début
essai
Information et Consentement
• L’information préalable et le consentement libre et
éclairé du patient est obligatoire.

• La consultation et l’adhésion des personnes


vulnérables doivent être obligatoirement recherchées.

• En situation d’urgence, le consentement du patient


n’est pas obligatoire s’il n’est pas en état de le donner.
Le consentement des proches sera sollicité s’ils sont
présents.
Quand demander le consentement ?
• Avant inclusion:
Patient compétent : lui-même
Patient incompétent : un membre de la famille ou la
personne de confiance … si présents

• Après inclusion :
Autorisation du patient à la poursuite de la recherche
Dernière étape

COMMUNIQUER !!!!
Le plus gratifiant!
• Congrès
– Nationaux :
• Urgence 200X, SFAR, SRLF
– Internationaux
• ACEP, AHA, ASA,
– Règle
• Un congrès national et un congrès international
• Possibilité de publier des résultats préliminaires
• Articles
– Le plus côté : article original
– En anglais (souvent plus facile qu’en français!)
L’article original
• Soumission
– Bien lire les instructions aux auteurs (internet)
– Cover letter
– Être très pointilleux
– Délai 2-3 mois
• Réponse
– Rejet
– Rejet mais révisable
– Accepté avec modifications
– Accepté sans modification
Circuit
• Revues internationales
– Première lecture par le comité éditorial
• Rejet (80% pour le NEJM)
• Ou soumis à 1-4 relecteurs
• Avis des relecteurs et décision du rédacteur en chef
– Répondre aux relecteurs
• Le relecteur à toujours raison!!
• Répondre point par point
• Ne pas polémiquer
• Accepter les critiques
• Si impossible alors argumenter mais toujours faire des
concessions!
• Remercier les relecteurs
L’anglais
• Toujours se faire aider
– « boites » de traduction médicale
– Ne pas hésiter à se faire écrire l’article par un « pro »
mais établir sa place dans les signataires avant
– Essayer de développer des liens avec urgentistes
américains ou anglais
• Cover letter et la lettre de réponse aux relecteurs
sont probablement les plus difficiles à écrire
Le choix de la revue
• Commencer toujours très haut
– Temps de réponse inversement proportionnel à
la notoriété de la revue
– Voir les impact factors
– Pour travaux mineurs
• Am J Emerg Med
• J Emerg Med
• Prehosp Emerg Med
Les signatures…..
• Toujours à clarifier avant le début de l’étude
• 1er auteur = leader = auteur du protocole
• Dernier auteur = celui qui a aidé par ses compétences
– Écriture, méthodologie,
– En général un « poids lourd »
– Les trois premiers et le dernier sont les places qui comptent
dans l’avancement d’une carrière
– Les investigateurs au prorata des inclusions
– Éviter le copinage
En conclusion…
• Plus facile qu’on ne le pense
• Ne pas hésiter à se faire aider par un « chercheur »
mais méfiance quand même
• Ne pas soumettre un premier article « seul »
• Perspectives
– DESC, spécialité
– Carrières hospitalo-universitaires
– Reconnaissance
• Invitations Congrès
• Relecteurs
Bibliographie
PUBMED :
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi
Site pratique de l’Université de JUSSIEU :
http://www.u707.jussieu.fr/biostatgv/
RECHERCHE BIOMEDICALE :
http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/
The COCHRANE REVIEWS :
http://www.cochrane.org/reviews/index.htm

Merci pour votre attention.