NEFROPATÍA DIABÉTICA

Dr. Sergio Herra Sánchez,

Nefrólogo
 HISTORIA
 1500 AC Egipto:
Papiro de Ebers
describe un trastorno
con poliuria y pérdida
de peso.
 HISTORIA
Hipócrates: cuando burbujas
aparecen en la superficie de la orina,
indican enfermedad de los riñones.
Proteinuria demostrada desde siglo
XVIII
Bright en 1836 albuminuria
enfermedad renal específica para
diabetes
 HISTORIA
 1936: Kimmelstiel y Wilson ⇢
Glomeruloesclerosis nodular diabética.
 1970: Lundbaek ⇢ Microangiopatía.
 1969: Keen (Inglaterra) y Parving (Dinamarca)
⇢ Tasas de excreción de albúmina elevadas >
300 mg/ 24 horas.
 1982: Farbre ⇢ Pronóstico renal es más
benigno en Tipo 1 que DM Tipo 2.
 1996: Ritz y Stefanski ⇢ Tipo 2 progresa más
a IRC.
 EPIDEMIOLOGÍA
Se estima que el 45.6% de
pacientes con Insuficiencia Renal
Crónica Terminal son Diabéticos
(2004), (actualmente es casi 60% en
Estados Unidos).
Costo de atención $ 20 billones
directos e indirectos.
Nefropatía Diabética causa
morbimortalidad más importante.
Nefropatía Diabética: DM tipo 1 30-
40%, DM tipo 2 es 10-40%.
Seminars in Nephrology, 23 (3): 255-271. 2003
 EPIDEMIOLOGÍA
Latino 6 veces> Nefropatía
Diabética que sajones.
Africanos 4 veces> Nefropatía
Diabética que sajones.
Diferencias entre etnias dos
teorías.
1. Factor ambiental y
socioeconómico.
2. Factor genético.
 EPIDEMIOLOGÍA
Nefropatia Diabetica es la principal
causa de Insuficiencia Renal
Crónica Terminal
49% de pacientes en Terapia
sustitutiva son DM, de esos 60%
tienen Nefropatia Diabética
ND sin diabetes: 5% de pacientes
desarrollan DM posterior a inicio de
hemodiálisis, 18 -20% DM posTX.
>90% son DM-2
FACTORES DE RIESGO
30-40% de DM-1 desarrollan
ND.
10-20% de DM-2 desarrollan
ND.
Puede desarrollarse ND en
pacientes bien controlados.
Factores ambientales,
raciales, hereditarios, número
de nefronas.
 SOBREVIDA EN ND
La aparición de
Nefropatía Diabética
en los DM aumenta
la mortalidad 20 a
200 veces
DM: LA CAUSA MÁS COMÚN DE
IRCT
Diagnóstico Primario en los pacientes que inician HD
Otros Glomerulonefritis
10% 13%
700
Diabetes Hipertension 95% CI
600 50.1% 27%

500

400

300 520,240
281,355
200
243,524
100 r2=99.8%
0
1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008
 ESTADIOS Y EVOLUCION

Estadio I Hiperfiltración glomerular,

Alteraciones del glomérulo, engrosamiento

Estadio II
de membranas basales

Presencia de microalbuminuria ,expansión

Estadio III mesangial y de membranas basales.

Estadio IV Proteinuria , disminución del GFR,

Síndrome nefrótico, glomeruloesclerosis.

Proteinuria y elevación de la creatinina

Estadio V Glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial.,
atrofia tubular
Características mas importantes de
los estadios:
1- Normal.
2- Hiperfiltración (Hipertrofia renal).
3- Microproteinuria.
4- Macroproteinuria.
5- Insuficiencia renal.

13
 CLASIFICACION DE NEFROPATIA
DIABETICA, MOGENSEN (1983).
 Estadio I: Hiperfunción e hipertrofia (FG > 140
ml/min.)
Estadio II: Lesiones glomerulares sin
enfermedad clínica.
Estadio III: Nefropatía incipiente (Proteinuria +
↓ FG).
Estadio IV: Nefropatía diabética manifiesta.
Estadio V: Uremia. Nefropatía terminal.
 PATOLOGÍA RENAL
Riñones aumentan de peso 15%
Tamaño aumenta hasta inicio de
Nefropatía abierta
Engrosamiento de MBG hasta 3 veces
( DM > 10 años)
Lesiones nodulares intercapilares: 1936
Kimmelstiel-Wilson
Lesión difusa más frecuente que la nodular
Lesión arteriolar: Arteriola Aferente y
Arteriola Eferente-----> altamente específica
Daño túbulo intersticial
 NEFROPATIA DIABÉTICA

Glomerulosclerosis difusa. Presencia de material PAS-

positivo difuso mesangial y bajo la pared de la
arteriola.Microaneurisma (flecha) PAS 350x
 NEFROPATIA DIABÉTICA

Glomerulosclerosis nodular. Nódulo Grueso de material

amorfo. Asa aneurismatica en la periferia. PAS 250x
 NEFROPATIA DIABÉTICA

Lesion exudativa (fibrin cap) en un capilar

(flecha). PAS 600x
MECANISMOS DAÑO RENAL
Hiperfiltración: muchos mecanismos
que la producen. Glomérulo expuesto
desarrolla esclerosis focal, expansión
matriz mesangial y engrosamiento de
Membrana Basal.
Hay estímulo mecánico y
hemodinámico que son al final los
causantes de daño.
La hipertensión glomerular produce ↑
pasaje de macromoléculas por
glomérulo y genera fibrosis y
esclerosis.
 MECANISMOS DAÑO RENAL
Proteinuria: lesión del podocito
mediada por un cambio en la señal de
transducción, cambio en el
citoesqueleto, alteraciones en la
membrana del slit pore (poro de
hendidura), se separa de la Membrana
Basal Glomerular y apoptosis.
Todo esto probablemente inducido por
el Sistema Renina Angiotensina
Aldosterona.
 PATOGENESIS
Hipertrofia renal
Hiperfiltración se asocia con
glomerulomegalia y órganomegalia.
Riñones pueden aumentar varios
centímetros.
Altos niveles de glucemia estimulan
factores de crecimiento (IGF-1, EGF,
TGF-B).
 PATOGÉNESIS
Expansión mesangial y formación de
nódulos ( Angiotensina II, TGF-B).
lesion mesangial temprana:
aumento de células mesangiales
y componentes de matriz
mesangial
Lesión mesangial tardía: pérdida
de células , nódulos acelulares
de colágeno tipo VI.
 Lesión metabólica
Hiperglicemia
Glicosilación avanzada de productos
finales de las células glomerulares.
Generación de Especies libres de
oxígeno.
Acumulación de sorbitol celular.
Activación de Plaquetas.
Hipertensión glomerular asociada a
estímulo de hiperglicemia.
MECANISMOS PRODUCTORES
Formación, acúmulo y acciones de
productos finales de la glicosilación no
enzimática.
Activación de la proteína cinasa C
(Fosforila a las proteínas responsables de
diversas señales intracelulares).
Estimulo de factores de crecimiento:
TGF – ß1.
Protección de especies reactivas de
Oxígeno.
Aumento síntesis de colágeno IV.
 + RpAT1 Proteinquinasa
ANG II Mitogena activada
VSCM
Factores de transcripción nuclear

TGF-β JN ERK p38 +

K
+
+ CREB
ROS hiperglicemia
Genes nucleares, gene de la
fibronectina

Efectos directos
Oxida y daña DNA Producción NIVELES AUMENTADOS DE
Proteínas, lípidos fibronectina GLICEMIA EN EL CITOSOL
AUMENTA LA ACTIVIDAD
DE CASI TODOS ESOS
FACTORES DE TRANSCRIPCION
Vía polioles Vías
hexosamina Expansión mesangial
Y fibrosis
Vía de la
Proteincinasa C Productos
Avanzados
Finales de glicación
 PATOGÉNESIS
- Efectos de glicación avanzada
- Unión no enzimática a residuos amino:
producto Amadori, reversible inicialmente.
- Aminoguanidina: inhibidor de productos de
glicosilación
- Efecto del sorbitol ( vía del poliol)
- Hiperglucemia estimula polioles: acúmulo
intracelular, efecto osmótico, mal
funcionamiento Na/K/ATPasa, aumento de
consumo de cofactores
EFECTOS ADVERSOS RENALES Y
CARDIOVASCULARES DE LA
ALDOSTERONA
Aldosterona

Glomerulosclerosis Hipertrofia Ventricular Disfunción Endotelial

Fibrosis Intersticial Fibrosis Cardiaca
Proteinuria Inflamación
Disfunción Contractil
Fallo Renal Stress Oxidativo
ICC
DESARROLLO DE PROTEINURIA
- Engrosamiento de MBG por colágeno Tipo
IV y disminución de carga negativa (
proteoglicanos heparan sulfatos)
- Disminución de expresión de nefrina (ARA
II
aumentan expresión)
- Pérdida progresiva de podocitos.
- Fibrosis túbulointersticial

- Factores de crecimiento: producto de

glomérulo y por estímulo de Proteinuria.
- Transformación de células tubulares a
proinflamatorias.
 PATOGÉNESIS
- Rol del control de glucosa
- Pobre control glucémico y

duración de enfermedad son los

2 mayores factores de riesgo
para ND
- UKPDS: reducción de 0,9% de

HbA1c reduce riesgo de

complicaciones microvasculares
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
COMPLICACIONES EXTRARRENALES
ASOCIADAS CON ND
- Polineuropatía: sensitivo
motora y autonómica.
- Macrovasculares: AVC, EAC,
EAP, son 5 veces más
frecuentes en pacientes con
ND que en los DM sin ND
- Retinopatía.
 PAPEL DE LA ALDOSTERONA
Hemodinámicos Angiotensina II No-Hemodinámicos

Glomerular Hipertension Inflamación de pared

Aldosterone Capilar
O2- , TGF-b1 / PAI-1

Proteinuria

Lesión a Cel. Glomerular esclerosis y

Fibrosis

Cicatrización Glomerular y Tubular

Fallo renal progresivo
Patología vascular
Función Renal en Diabéticos Tipo II :
Enalapril vs. Metoprolol
Declinación GFR Excreción albumina Presión arterial
(ml/min) Urinaria (g/24 h) (mmHg)
0 160
2 140
-5 120
1.5
100
80
-10 1
60
0.5 40
-15 20
0
0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36

Enalapril
Metoprolol

Bjork S et al. BMJ 1992;304:3340-343

MANEJO DE NEFROPATÍA DIABÉTICA
Parámetro Meta
Menor TA ⇢ < 130/80 mmHg
ACEi y/o ARB
Glicemia ⇢ A1c < 6.5%
LDL colesterol ⇢ < 100 (70) mg/dl
estatina + otro
Anemia ⇢ Hb 11-12 g/dl (Epo)
Endotelio ⇢ Aspirina
Fumado ⇢ Eliminar

Autocontrol de la glucemia con
una frecuencia apropiada, lo que
permitirá alcanzar los objetivos en
cuanto a control de la glucemia y
prevenir las situaciones de hipo o
hiperglucemia.
Consejo nutricional, sobre la
dieta a seguir.
Practica regular de
ejercicio físico.
Reducción de
peso, cuando
esté indicada.
Tratamiento
Instruir al paciente sobre la Conseguir una
educación
prevención y tratamiento
continua del
de los episodios de
hipoglucemia, así como de paciente, como
las complicaciones agudas medio para
y crónicas de la DM. mejorar la
adherencia al
tratamiento.
Evaluación
periódica de los Determinaciones
periódicas de los niveles
objetivos del
tratamiento. de hemoglobina
glucosilada
Determinaciones periódicas de
la presión arterial, del perfil
lipidico y de la presencia de Cambios recomendados
microalbuminuria. en el estilo de vida.
Instrucciones para el control Recomendacion
metabólico, incluyendo autocontrol de es nutricionales
la glucemia y cetonas urinarias. individualizadas.
CONCLUSIÓN DE PATOGÉNESIS

LA NEFROPATÍA
DIABÉTICA ES
UNA
ENFERMEDAD
INFLAMATORIA