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GLOMERULONEPHRIT

E
EXTRAMEMBRANEUSE
E N C A D R É PA R : P R F. S A A D A
P R E S E N T É PA R : D R
S.OUNOUGHI
Plan du cours:
I. Introduction-définition
II. Intérêt de la question
III. manifestations cliniques de la GEM.
IV. Pathogénie
V. Etude histologique
VI. Etiologies
VII. Traitement
VIII. Evolution-pronostic.
IX. Conclusion
X. Réferences
Introduction-définition
 La glomérulonéphrite extra-membraneuse est caractérisée par la présence de dépôts immuns
au niveau du versant externe de la membrane basale glomérulaire.
La GEM est l’une des causes principales des néphropathies glomérulaires de l’adulte.
Cette maladie inflammatoire chronique des glomérules est souvent accompagnée
d’insuffisances rénales graves, voire terminales.
Son diagnostic se fait classiquement par ponction biopsie rénale avec examen histologique en
immunofluorescence ou en microscopie électronique.
Intérêt de la question:
Première cause de syndrome néphrotique de l’adulte
Deuxième cause de GNC de l’adulte
Environ 25 % de forme secondaire
Manifestations cliniques de la
GEM :
•Syndrome néphrotique impur (80 %)
◦ Hématurie microscopique (50% à 70 %)
◦ HTA et IRC

•Protéinurie modérée ± hématurie (20 %)

•Thrombose des veines rénales (< 1 %)


◦ Douleur lombaire
◦ Hématurie macroscopique
◦ Elévation des LDH
◦ IRA
Pathogénie:

RJ Glassock et al., N Engl J Med 2009


Pathogénie:
La pathogénie des GEM humaines est mal connue.
Les modèles expérimentaux des GEM (néphrite de Heymann) ont suggéré un mécanisme par
déposition de complexes immuns sur le versant externe de la membrane basale.
Actuellement, les études ont démontré que les GEM soient la conséquence de dépôts
d’anticorps circulants: -soit sur un antigène de structure irrégulièrement réparti
-soit sur un antigène dit « planté »
?

Activation du
Complément

 production de MEC
C5b—9 Podocytes Disruption du slip diaphragme
Détachement des podocytes

Cellules Atrophie tubulaire


tubulaires Fibrose interstitielle

Disruption de :
Voie alterne
Protéinurie l’intégrité fonctionnelle de la MBG et
Complément
la barrière de filtration des protéines
Pathogénie:
Les dépôts extra-membraneux sont granuleux et constitués d'IgG, principalement IgG4
et IgG1, d'antigènes dont certains ont été récemment identifiés et du complexe d'attaque
membranaire du complément responsables d'une augmentation de la perméabilité capillaire
glomérulaire à l'origine de la protéinurie.
 Au fil des décennies, d'importantes avancées ont été réalisées concernant l'identification des
cibles antigéniques des GEMi :- l'endopeptidase neutre dans la GEM allo-immune néonatale,
- le récepteur de type M de la Phospholipase A2 (PLA2R1) dans la
GEMi de l'adulte.
- la sérum albumine bovine cationique dans la GEM du jeune enfant.
Endopeptidase neutre:
En 2002, Debiec et al. identifient les anticorps dirigés contre l'endopeptidase neutre
(EPN), une protéine du podocyte, reconnue comme responsable de rares GEM allo-immunes
chez le nouveau-né de mère déficiente en EPN.
 Cette enzyme a été le premier antigène du podocyte décrit dans les GEM
Récepteur de type M de la
phospholipase A2:
En 2009, l'équipe de Beck et al. caractérisent cet antigène podocytaire PLA2R1.
Les anticorps anti-PLA2R1 sont détectés chez 60 à 80 % des patients atteints de GEMi et
occasionnellement dans les formes secondaires.
 A ce jour, ces anticorps sont spécifiques, ils n'ont pas été détectés dans d'autres situations
pathologiques et chez les sujets sains.
De plus, des variants des gènes PLA2R1 et HLA-DQA1 sont associés de façon très
significative à la GEMi chez les patients caucasiens répondant ainsi à la définition de gènes de
Prédisposition.
Sérum albumine bovine
cationique:
L'immunisation contre la sérum albumine bovine cationique est une cause de GEM
chez le jeune enfant.
 Les antigènes alimentaires et des facteurs environnementaux pourraient jouer un rôle dans la
survenue des GEM.
La GEM idiopathique est une
maladie autoimmune:
Heymann Nephritis Idiopathic GEM Allo-immune MN

Ag Megalin M-type PLA2 Rc N endopeptidase


Etude histologique:
Le diagnostic de GEM repose sur l’étude histologique au
MO et l’IF des fragments de PBR.
Etude histologique:
l’étude en microscopie optique:
En règle générale, l’atteinte est diffuse, et toute les anses capillaires sont le siège de lésions
identiques: c’est l’une de rares glomérulopathies où l’on puisse faire le diagnostic sur un
fragment de glomérule.
Les lésions de la GEM évoluent au cours du temps du fait de deux phénomènes:
-les dépôts augmentent progressivement de taille, puis se stabilisent;
-Ils vont être enrobés par du matériel membranoide, qui sur des coupes transversales va se
présenter comme des spicules (ou massues) entourant les dépôts;
Microscopie optique:
Les lésions de GEM sont très lentement évolutives, quatre stades sont décrits, ces stades
représentent les étapes successives d’un processus dynamique.
Stade I:
Les glomérules ont un aspect proche de la normale, et il n’y a pas d’anomalies de la membrane
basale sur les imprégnations argentiques.
L’épaisseur des parois capillaires est normale ou discrètement augmentées.
Il est souvent impossible, en microscopie optique seule, de faire le diagnostic.
C’est dans cette forme que l’IF est d’un apport indispensable, en montrant le long de toute les
parois des capillaires de fins dépôts d’IgG.
Stade I(suite):
Des petits signes doivent attirer l’attention: l’aspect « épanoui » des lumières capillaires, plus
dilatées que normalement, et sur les imprégnations argentiques, des petites clartés du versant
externe de la membrane basale, témoignant de la présence de dépôts.
Schéma
illustrant
l’évolution
cyclique de la
GEM
Au stade I, les dépôts sont de petite
taille(1),

Ils grossissent progressivement, et des


spicules apparaissent (2),

amas de filaments dans les podocytes en


regard des dépôts (3),

les expansions de la membrane basale


recouvrent les dépôts (4),

aspect en rail de la membrane basale du


stade III (5),

les dépôts disparaissent


progressivement(6).
GEM stade I:
Les lumières capillaires sont
bien ouvertes, il n’y a pas de
proliférations cellulaires
( trichrome de Masson)
GEM stade I:
fort
grossisseme
nt
Les parois capillaires ont un
aspect « rigide », on devine
les dépôts sous forme
renforcement rouge-brun
qui double la membrane
basale (trichrome de
Masson)
Stade II:
Tous les glomérules ont un épaississement diffus et régulier des parois capillaires, dont les
contours sont moins sinueux et plus réguliers que des capillaires normaux (aspect rigide),
Les dépôts sont souvent bien visibles sur la coloration trichromique de Masson ou la PAS.
Les spicules, parfois visible sur la coloration trichromique de Masson, sont aisément mis en
évidence sur les imprégnations argentiques, et confèrent un aspect hérissé à la membrane
basale.
1

GEM stade II:


-(1). les dépots sont bien visibles,
colorés en rouge et séparés les uns
des autres par des expansions de la 2
membrane basale colorées en vert
(trichrome de Masson).

-Sur la coloration de Jones (2), les


spicules sont colorés en noir par les
sels d’argents.

(d’après Colombat. M, Deleuze. S,


Callard. P. Lésions élementaires des
glomérules chez l’adulte.Paris, EMC
néphrologie 18-018-A10, 2006-3)
GEM stade II
au début:
Les spicules sont visibles sur
certaines anses capillaires;
sur les coupes
tangentielles(cartouche), les
dépots apparaissent comme
des cratères clairs
( coloration de Jones)
Aspect des
spicules
(spike)
Stade III:
Il est le résultat des remaniement de la membrane basale, les dépôts étant progressivement
recouvert par le matériel matriciel, se retrouvent en position intra membraneuse.
Les imprégnations argentiques ou le PAS montrent des membranes basales irrégulières,
tortueuses, avec des aspects en chainettes, en rail ou en double contours.
Les dépôts perdent progressivement leur colorabilité.
GEM stade
III:
Toutes les parois des
capillaires sont épaissies, il
existe également une
augmentation de la matrice
mésangiale (trichrome de
Masson)
GEM stade
III:
-coloration de Jones:
Les remaniements des
membranes basales réalisent
des aspects complexes, en
double contours, en rail et
en chainettes.
Stade IV:
Les glomérules ont des parois épaisses, et de fréquentes lésions fibreuses segmentaires,
Les dépôts ne sont plus discernables, et même l’immunofluorescence est négative.
Le mésangium est épaissi, et « les pains à cacheter » nombreux,
Il peut être très difficile de faire le diagnostic à ce stade si l’on dispose pas de biopsie
antérieure.
Microscopie électronique:
Stade I:
Les dépôts de petite taille sont observés dans la lamina rara externa, contre la semelle de
podocyte.
Il sont dispersés au début, et peuvent épargner certaines anses capillaires.
Comme les autres dépôts immuns, il sont denses aux électrons et ont un aspect finement
granuleux, non organisés.
Les podocytes recouvrant les dépôts ont rapidement une fusion des pédicelles et on observe
dans le cytoplasme situé en regard de ces dépôts des amas de filaments d’actine formant des
masses dense.
A ce stade, la membrane basale est intacte.
Micrographie
électronique
d’une GEM
stade I:
Les dépôts électron-dense
sont situés contre la semelle
des podocytes qui ont déjà
une fusion des pédicelles.
(p) podocyte, (E) cellule
endothéliale,
Flèches: dépôts immuns.
(*) amas de filaments
podocytaires.
Stade II (ME):
Il est caractérisé par les modifications de la membrane basale.
Les spicules sont dus à l’accumulation de matériel membranoide entre les dépôts, si bien que
ceux-ci vont être enchâssés dans une épaisse membrane basale.
Tous les podocytes ont une fusion des pédicelles, et montrent des signes d’activité cellulaire,
avec un ergastoplasme développé, des vacuoles d’allure microkystique, et d’abondantes
microvillosités.
Micrographie
électronique
d’une GEM
stade I-II:
Certains dépôts sont
flanqués de spicules
(flèches), (P) podocyte,
( E ) cellule endothéliale
Stade III (ME):
Les spicules s’épaississent et fusionnent au dessus des dépôts.
Ainsi la membrane basale très épaissie est faite de trois couches:
*la partie interne correspondant à la lamina densa initiale,
*la partie moyenne, faite de dépôts séparés de spicules,
*la partie externe, d’épaisseur variable, constituée par une nouvelle membrane basale
séparant les dépôts des podocytes.
Ces remaniements sont complexe, et plus ou moins marqués d’une anse à l’autre dans un
même glomérule, et inégaux d’un glomérule à l’autre, ce d’autant que ces dépôts plus récent
peuvent survenir.
Stade IV (ME):
Les dépôts vont progressivement disparaitre, ils vont se clarifier et prendre un aspect
« grignoter » et des structures striés ou des amas de particules rondes peuvent s’observer.
Finalement, les dépôts ne seront plus visibles, et seules persisteront les remaniement de la
membrane basale, et seuls persisteront les remaniements de la membrane basale ce qui pourra
être source de difficultés diagnostiques si la biopsie n’est réalisée qu’à ce stade.
Cette évolution en 4 stade n’est pas obligatoire, une
rémission peut survenir à tout moment interrompant ce
processus évolutif
L’immunofluorescence:
L’aspect est caractéristique avec fixation d’IgG granuleuses et pariétale sur tous les glomérules,
Cette fixation peut prendre au stade I, une allure pseudolinéaire, du fait de la petite taille des
dépôts.
L’examen à fort grandissement permet de distinguer quelques irrégularités, et donc d’éliminer
une fixation d’anticorps anti membrane basale.
Au stade II et III, les positivités sont en revanche sans ambiguités.
Dans le stade IV, la résorption des dépots, peut aboutir à une négativité de
l’immunofluorescence.
Associée à l’IgG, une fixation de C3 est observée dans 50 à 80 % des cas.
Les dépôts d’IgA, d’IgM et de C1q sont rares.
Dans les GEM idiopathiques, il n’y a pas de dépôts mésangiaux, leur présence doit faire
suspecter une forme secondaire ( hépatite chronique, lupus…)
Immunofluor
escence
(IgG):
Les dépôts
extramembraneux sont
diffus, pariétaux, granuleux
et régulièrement déposés
Dépôts
granuleux
diffus de la
MBG
Etiologies des GEM secondaires:
cancers : 5% à 10% des GEM de l'adulte seraient en rapport avec une tumeur solide, surtout
cancer pulmonaire ou colique, le plus souvent cliniquement apparente.
 La mise en route d'un bilan carcinologique extensif chez tout sujet de plus de 50 ans
présentant une GEM apparemment primitive reste sujet à discussions;
 on peut rappeler qu'une élévation de la vitesse de sédimentation est notée au cours de tout
S.N., et ne peut être considérée comme un signe d'appel pour un bilan carcinologique.
L'antigène tumoral se déposerait dans les glomérules, avec formation d'anticorps et activation
du complément, entraînant l'atteinte de la cellule épithéliale et de la memrane basale.
L'ablation de la tumeur entraîne la rémission de la protéinurie.
lupus érythémateux disséminé :
10 à 20% des lupus se présentent sous la forme d'une GEM, parfois sans signe clinique ou
biologique associés évocateur d'un lupus, en dehors d'une baisse du complément inhabituelle
pour une GEM primitive.
hépatite B :
*porteurs asymptomatiques avec transaminases subnormales et sérologie positive , y compris
les anticorps antiHbe.
*Chez l'enfant, la protéinurie peut disparaître, mais chez l'adulte la néphropathie évoluera vers
l'insuffisance rénale.
* En immunofluorescence certains auteurs ont pu mettre en évidence des antigènes Hbs, Hbc et
Hbe dans les lésions glomérulaires, suggérant le rôle soit d'immuns complexes contenant l'HBV,
soit celui d'anticorps contre l'antigène HBV "planté" dans la membrane basale.
médicaments : en dehors des cas historiques rapportés au mercure, et aux rares cas du
captopril, c'est essentiellement le problème des antirhumatismaux : environ 5% des malades
atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par D- pénicillamine présentent une GEM, cette
incidence étant de 1% à 2% chez ceux traités par les sels d'or.
Le temps de survenue de la protéinurie est variable, entre 6 mois à plusieurs années, et elle
mettra plusieurs mois pour disparaître après l'arrêt du produit.
Ce dernier critère est nécessaire pour admettre la responsabilité du produit, puisque des
lésions de GEM peuvent survenir au cours de la PR en dehors de toute intoxication.
 Parmi les AINS, le diclofénac est de plus en plus souvent mis en cause comme pouvant induire
des lésions de GEM.
autres étiologies : syphilis, sarcoïdose, schistosomiase hépato-splénique, filariose, et virus de
l'hépatite C.
La GEM peut être notée en association avec d'autres néphropathies :
*lésions sclérosantes du type HSF probablement en rapport avec les phénomènes
hémodynamiques de l'insuffisance rénale;
* diabète au cours duquel les dépôts pourraient signifier des anticorps dirigés contre l'insuline
porcine présente dans les capillaires glomérulaires;
*surtout surimposition de croissants épithéliaux comme ceux vus dans les GN rapidement
progressives , de mécanisme imprécis
Traitement:
Objectif du traitement:
la survenue d'une rémission du syndrome néphrotique qu'elle soit complète ou partielle.
 En effet si la rémission complète témoigne d'un pronostic favorable à long terme, il a
également été prouvé que la survenue d'une rémission partielle est associée de façon
indépendante à une détérioration plus lente de la fonction rénale ainsi qu'à un moindre risque
d'évolution vers l'IRCT.
Traitement de la GEM:
Traitement conservateur,
•Traitement du syndrome œdémateux
•Prévention du risque de thrombose veineuse
•Traitement de l’HTA : objectif PA < 130/80 mm Hg
•Traitement antiprotéinurique : IEC ± ARAII
•Traitement de dyslipidémie (régime, statine)
En dehors du traitement
symptomatique, un traitement
spécifique:
•Corticothérapie seule (pas de preuve d’efficacité)

•Corticothérapie + Immunosuppresseur(Ponticelli)

•Ciclosporine ou Tacrolimus

•Mycophénolate mofétil

•Rituximab
Indications :
Patients peu ou pas symptomatiques avec protéinurie néphrotique ou non ( sujet âgé )
◦ IEC , +/- hypolipémiants

signes cliniques ou histo de mauvais pronostic ou ATCDs de complication thrombo – embolique


(sujet jeune)
• Protocole de PONTICELLI + Anti – agrégants plaquettaire
• Si pas de réponse  Ciclosporine 4à5mg/kg/jr ou rituximab
Protocole de PONTICELLI
6 Mois

1ièr Mois  1g de Solumédrol /jr en Bolus pendant 3jrs

Puis 0,5 mg/kg/jr de corticoïdes pendant 1mois

2ième Mois  0,2 mg/kg/jr de Chbrambucil « CHLORAMINOFENE »


3ième Mois  1ièr Mois

4ième Mois  2ième Mois

5ième Mois  1ièr Mois

6ième Mois  1ièr + 2ième Mois


Membranous Nephropathy

Exclude or treat secondary


causes

Idiopathic MN

Urine protein < 3 g/d Urine protein > 8 g/d


Urine protein 3 - 8 g/d
Normal GFR Normal or reduced GFR

Normal GFR Reduced GFR

Proteinuria-reducing therapy
Lipid-lowering therapy
Blood pressure control

Disease-specific therapy
Persistant protinuria > 4 g/d
for 6 to 12 months MP + CB or MP + CYP
Complete or partial remission
or CS + CyA
Loss of GFR Rituximab

Regular follow up
Evolution- pronostic:
il doit tenir compte de l'évolution spontanée de la glomérulopathie, qui peut se schématiser de
la manière suivante avec un temps d'observation de 5 ans après l'installation de la GEM :
* rémission complète : 5 à 20%
*rémission partielle (protéinurie <2gr) : 25-40%
*persistance du S.N., qui reste stable : 30%
*évolution vers l'insuffisance rénale chronique : 15% (35% à 10 ans, 40% à 15 ans)
Evolution spontanée des GEM
100 73 60 51 44 37 Nb de patients

n = 100 (68 H) 51 + 17 ans


GEM histologique
Aucun traitement IS

A 5 ans : 65 % des patients sont en RC ou RP et 16 % en IRCT


Si Sd N. Probabilité d’IRCT à 8 ans 25 %
A Schieppati et al., N Engl J Med 1993
Conclusion:
La GEM presente le ¼ de toutes les causes du syndrome néphrotique.
75% des cas sont idiopathiques mais il faut toujours éliminer une cause secondaire.
Traitement symptomatique des patient à faible risque.
Et immunosuppression chez les patient à risque élevé.
Réferences
Glomérulonéphrite. D.Fries,mise à jour 2004;
GEM. P.Callard et M.Collombat, Atlas de pathologie rénale;
TRT des GEM. Gabriel Choukroun, service de néphrologie, CHU Amiens;
Idiopathic Membranous Néphropathie,M.Paul,UNC internal medicine,2009;
Compréhensive Clinical Nephrology, 2014;