PATHOLOGIES DE

L’HEMOSTASE PRIMAIRE

Pr. Mohamed ZILI

Faculté de Pharmacie de Monastir
Octobre 2016
 Pathologies de l’hémostase Iaire
Effraction vasculaire

Hémostase Iaire Coagulation

Caillot fibrinoplaquettaire
Fibrinolyse

Oblitération
de la brèche Réperméation du vaisseau
 Rappel

• Hémostase:
L’ensemble des phénomènes destinés à limiter les
pertes sanguines au niveau d’une brèche vasculaire.

• Hémostase Iaire:
L’ensemble des interactions plaquettes/vaisseau.
 Pathologies de l’hémostase Iaire

• L’expression d’un dysfonctionnement dans

l’interaction plaquettes/vaisseau
• Hémorragies cutanéomuqueuses

 Anomalie plaquettaire : thrombopénies

thrombopathies

 Anomalie plasmatique : maladie de Willebrand

hypo et dysfibrinogénemie

 Anomalie vasculaire
 Pathologies de l’hémostase Iaire

• Hémorragies cutanéomuqueuses : purpura,

épistaxis, gingivorragies, méno-métrorragies,
ecchymoses faciles.

• Purpura: éruption spontanée, cutanée ou

muqueuse, de taches hémorragiques ne
s’effaçant pas à la pression. Il réalise des
pétéchies ou des ecchymoses.
 Exploration de l’hémostase Iaire

• Temps de saignement
 Ivy 3 points (VN<5mn)
 Ivy incision
• Temps d’occlusion plaquettaire (TPO) sur l’automate
(PFA-100)
• Numération des plaquettes
• Étude des fonctions plaquettaires
 Adhésion, agrégation
 Étude des produits de sécrétion
 Exploration des glycoprotéines plaquettaires
• Étude du facteur Willebrand
 Les thrombopénies

• Définition : diminution du chiffre de plaquettes.

< 150 G/L

150 ≤ plq ≤ 400 Giga/ L

Thrombopénie: cause la plus fréquente de l’atteinte de l’hémostase Iaire

 Diagnostic d’une thrombopénie

 Éliminer une pseudothrombopénie : frottis sanguin montre des

agrégats plaquettaires (EDTA dépendantes)

 Refaire le prélèvement avec un autre anticoagulant

 Prélèvement capillaire au bout du doigt: unopette

Diagnostic d’une thrombopénie
Unopette
Unopette
 Physiopathologie
 Les thrombopénies acquises:

 Les thrombopénies périphériques

 Anomalie de répartition
 Hyperconsommation
 Hyperdestruction

 Les thrombopénies centrales

 Les thrombopénies constitutionnelles:

 Les thrombopénies acquises

I) Les thrombopénies d’origine périphérique:

1) Anomalies de répartitions :
a) Déperdition sanguine et hémodilution: CEC
b) Séquestration splénique: en cas de splénomégalie, on arrive jusqu’à
90% de plaquettes séquestrées
 Les thrombopénies acquises

I) Les thrombopénies d’origine périphérique:

2) Consommation de plaquettes :
a) Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
b) Purpura thrombotique thrombocytopénique (syndrome de Moschcowitz)
et syndrome hémolytique et urémique de l’enfant (PTT / SHU)
Purpura thrombotique thrombocytopénique (syndrome de Moschcowitz)
et syndrome hémolytique et urémique de l’enfant (PTT / SHU)

 Expressions d’un même processus: la microangiopathie thrombotique (MAT)

 urgence

 Tab Clinique: fièvre, signes neurologiques et insuffisance rénale

• SHU : atteinte rénale sévère
• PTT : atteinte multiviscérale

 Tab hématologique: thrombopénie (formation de microthrombi) anémie

hémolytique mécanique (schizocytes)
Purpura thrombotique thrombocytopénique (syndrome de Moschcowitz)
et syndrome hémolytique et urémique de l’enfant (PTT / SHU)

 E. Coli productrice de Shiga-like toxines (STEC): 95% SHU de l’enfant

 Déficit en protéase spécifique du clivage du facteur Willebrand ADAMTS 13 ( a

disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 1 like-domains): formes
familiales (syndrome d’Upshaw Schulman) ou formes acquises dues à un anticorps

 Traitement : échanges plasmatiques

 Les thrombopénies acquises

I) Les thrombopénies d’origine périphérique:

3) Destruction immunologique des plaquettes:

a) Purpura thrombocytopénique immunologique (PTI)

b) Thrombopénies des maladies auto-immunes
c) Thrombopénies des affections virales
d) Thrombopénies néonatales
e) Purpura thrombopénique post-transfusionnel
f) Thrombopénies médicamenteuses
 Purpura thrombocytopénique immunologique (PTI)

 Purpura thrombocytopénique auto-immun (PTAI)

 thrombopénie
 Destruction prématurée des plaquettes (auto-anticorps)
 Tab clinique:
• Hémorragies cutanées, muqueuses
• Hémorragies cérébro-méningées

 Conduite diagnostique:
 Caractère périphérique de la thrombopénie: hémogramme + frottis;
myélogramme
 Élimination des causes secondaires de thrombopénie: diagnostic
d’exclusion
Intoxication alcoolique, infection évolutive, VIH, VHC, VHB, médicament,
grossesse, transfusion, splénomégalie, hépatopathie, bilan de coagulation,
schizocytes, AAN et TCD.
 Examens nécessaires et suffisants
au diagnostic du PTI

Hémogramme + frottis + myélogramme

TQ, TCA, fibrinogène
Sérologie VHB, VHC, VIH
AAN et TCD

 Recherche d’auto-anticorps anti-plaquettes n’est pas recommandée

& Examen du fond d’oeil : évaluation du syndrome hémorragique

 PTI aigu surtout chez L'Enfant

 Traitement

 > 50 G/L: abstention thérapeutique

 Entre 20 et 50 avec absence d’hémorragies : abstention
thérapeutique
 < 20 et/ou hémorragies: traitement

 Traitement de référence: gammaglobulines IV à forte dose (0,5 à

1g/kg/j) sur 3 jours
 Ou corticoïdes IV à forte dose (15mg/kg/j) sur 3 jours

 Suivis de corticothérapie peros à 1mg/kg/j sur 3 semaines

 Traitement du PTI

 En cas de récidive ou résistance:

 Androgènes: Danatrol Danazol®

 Rituximab : anti CD20
 Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine: Romiplostim Nplate®
 Splénectomie
 Chimiothérapie + autogreffe de cellules souches

 Transfusion plaquettaire: d’urgence

 Les thrombopénies acquises

I) Les thrombopénies d’origine périphérique:

3) Destruction immunologique des plaquettes:

a) Purpura thrombocytopénique immunologique (PTI)

b) Thrombopénies des maladies auto-immunes
c) Thrombopénies des affections virales
d) Thrombopénies néonatales
e) Purpura thrombopénique post-transfusionnel
f) Thrombopénies médicamenteuses
 Thrombopénies induites par l’héparine TIH

 TIH de type I:

 thrombopénie modérée (<20%)

 précoce (1-4j)
 fréquente, bénigne
 Mécanisme toxique direct
 pas d’arrêt de traitement
 Thrombopénies induites par l’héparine TIH

 TIH de type II:

 thrombopénie brutale, modérée à sévère (>40%)

 moins fréquente (1-3%)
 tardive (5ème -21ème j) : pic au 8ème j
 Mécanisme immuno-allergique: anti héparine-FP4
 activation des plaquettes et de la coagulation
 thromboses artérielles et/ou veineuses
 Plus fréquente HNF
 Thrombopénies induites par l’héparine TIH

 TIH de type II:

 Diagnostic:
• critères cliniques: contexte, thrombose
• Critères biologiques: thrombopénie, recherche d’Ac (test fonctionnel ou
immunologique
 Prévention: durée traitement, HBPM
 Traitement:
• l’arrêt de l’héparine est indispensable
• Danaparoïde sodique Orgaran®
 Les thrombopénies acquises

II) Les thrombopénies centrales:

par insuffisance de production, associées à des cytopénies des autres lignées

a) Thrombopénies toxiques ou carentielles: intoxication éthylique aiguë,

anémie mégaloblastique
b) Aplasies médullaires acquises
c) Thrombopénies des myélodysplasies
d) Thrombopénies des infiltrations médullaires: leucémie, lymphome,
myélome, carcinome….
e) Thrombopénies centrales d’origine infectieuse: tuberculose
hématopoïétique, syndrome d’activation macrophagique
 Les thrombopénies constitutionnelles

a) Syndrome de Wiskott: transmission liée à l’X, microplaquettes, hémorragies,

eczéma, le déficit immunitaire est résponsable d’infections sévères

b) Thrombopénie avec aplasie radiale: thrombopénie sévère à la naissance,

risque d’hémorragie cérébrale

c) Maladie de Fanconi: aplasie médullaire, syndrome malformatif

d) Maladie de May-Hegglin: autosomale dominante, thrombopénie modérée,

anisoplaquettose, des plaquettes géantes, aomaliesfonctionnelles des
polynucléaires, corps de Döhle. Atteinte rénale, surdité. Anomalie du gène MYH9
 Les thrombopathies

• Définition: Ce sont des anomalies des plaquettes entraînant une

modification de fonction plaquettaire : adhésion, agrégation ou libération
des constituants plaquettaires.

I) Thrombopathies constitutionnelles

II) Thrombopathies acquises

Schéma de l’hémostase Iaire
 Thrombopathies constitutionnelles

 Dystrophie thrombocytaire hémorragipare ou maladie de

Bernard-Soulier

 Thrombasthénie de Glanzmann

• Transmission autosomique récessive

• Syndrome hémorragique sévère dès la naissance s’atténue à l’âge adulte
 Dystrophie thrombocytaire hémorragique ou maladie de J.
Bernard et J.-P. Soulier

• Anomalie de l’adhésion plaquettaire

• Déficit en complexe GPIb-IX-V
• TS allongé, thrombopénie modérée et plaquettes géantes
• Absence d’agglutination des plaquettes par la ristocétine, non corrigée par
l’apport de facteur Willebrand
• Agrégation normale à l’ADP et au collagène
• Mutation des gènes: GPIbα, GPIbβ ou GP9

• Traitement: concentrés plaquettaires + culots globulaire

• Antifibrinolytiques, facteur VII r Novoseven®
 Thrombasthénie de Glanzmann

• Anomalie de l’agrégation plaquettaire

• Anomalie du complexe GPIIbIIIa
• TS allongé
• Agrégation nulle à l’ADP, collagène, adrénaline, acide arachidonique
• Agglutination à la ristocétine, mais désagrégation rapide
• Plaquettes isolées sur Frottis sanguin (bout du doigt)
• Rétraction du caillot nulle

• CD41 / CD61: Cytométrie de flux

• Anomalies des gènes ITGA2B ou ITGBB3 situés sur le chromosome 17

 Glanzmann acquise: auto-Ac dirigés contre GPIIbIIIa

 Thrombasthénie de Glanzmann

 PEC thérapeutique:
• Éducation du malade
• Hémostase locale
• Concentrés plaquettaires + culots globulaire
• Antifibrinolytiques: acide tranexamique
• Facteur VII: Novoseven®
• CI: AINS, aspirine, AVK, injection IM
 Thrombopathies constitutionnelles

 Anomalies de sécrétion :

 Déficit en granules α (syndrome plaquettes grises)

 Déficit en granules denses (maladie du pool vide)

 Thrombopathies acquises

• ++ fréquentes

• Thrombopathies médicamenteuses

• Thrombopathies associées à des maladies

 Syndromes hémorragiques dus
à une anomalie vasculaire

 1) Anomalies vasculaires primitives:

 Fragilité capillaire familiale bénigne, purpura sénile
 Télangiectasie hémorragique héréditaire ou maladie de Rendu-Osler: lésion
dysplasique vasculaire. Aspect en toile d’araignée

 2) Anomalies vasculaires secondaires: Infectieux, immunologiques ou

métaboliques
 Purpura rhumatoïde: vascularite, associée à un purpura (membres inférieurs).
Arthralgie, atteinte digestive, glomérulonephrite. Due à un dépôt de complexes
immuns dans les petits vaisseaux.
 La maladie de Willebrand

 Déficit quantitatif ou qualitatif VWF

 Transmission autosomique, le plus souvent dominante

 Clinique:
 Hémorragies cutanéomuqueuses : épistaxis, ménorragies,
ecchymoses faciles
 Hémorragies per- ou postopératoires : extraction dentaire, chirurgie
ORL (révéler les formes modérées)
 Formes sévères : Hémarthroses, hématomes profonds, hémorragies
amygdaliennes spontanées
 Maladie de Willebrand

 Diagnostic biologique:
 TS allongé, ou temps d’occlusion plaquettaire allongé
 Numération plaquettaire normale (sauf 2B)
 TCA allongé, TQ normal
 Facteur VIII diminué
 Dosage immunologique : VWF: Ag
 Dosage biologique : activité cofacteur de la ristocétine VWF: RCo
 Maladie de Willebrand

 Préciser le type:
 Agglutination de plaquettes en présence de faibles doses de
ristocétine
 Étude de la distribution des multimères du VWF
 Étude de la liaison FVIII - VWF
 Anomalie génétique
 Calculs

 VWF: RCo / VWF: Ag

• diminué < 0,7 dans les anomalies qualitatives: Type 2 (2A, 2M et
2B)
• Voisin 1: 2N

 FVIII: C / VWF: Ag
• ≥ 1 tous les types
• < 0,7 type 2N
 Les différents types de la maladie de willebrand

 Défaut quantitatif:
 Type 1: diminution de synthèse du VWF
 Type 3: absence totale du VWF

 Défaut qualitatif:
 Type 2A: affinité pour GPIb-IX diminuée (absence de multimères de Haut PM)
 Type 2M: affinité pour GPIb-IX diminuée (sans anomalie de multimères de Haut PM)
 Type 2B: affinité pour GPIb-IX augmentée (absence de multimères de Haut PM)
 Type 2N: affinité pour FVIII diminuée
 Profils biologiques des différents types de la maladie de willebrand

Type 1 Type 3 Type 2A Type 2M Type 2B Type 2N

(70-80%) (1-5%) (8-10%) (<1%) (5%) (8-10%)

Transmission dominante récessive dominante dominante dominante récessive

autosomique
TS N ou allongé Très allongé allongé allongé allongé normal

FVIII N ou diminué Très diminué N ou diminué N ou diminué N ou diminué diminué

FW Ag diminué indétectable N ou N ou N ou normal

subnormal subnormal subnormal
FWRCo diminué indétectable diminué diminué diminué normal

Ag ristocétine absente absente absente absente augmentée absente

faible dose
multimères Distribution absents Haut PM Distribution Haut PM Distribution
normale normale absents normale
absents
 Diagnostic différentiel

 Hémophilie A

 Willebrand acquis: rare, maladies auto-immunes, tumeurs,

syndromes lymphoprolifératifs, syndromes myéloprolifératifs
 Traitement

 Corriger les anomalies de l’hémostase:

• Saignements spontanés
• Situation péri-opératoire
 La desmopressine (DDAVP) : induit la libération VWF par cellules
endothéliales, efficace type1, sans effet type3
 Minirin® 0,3 µg/kg IV; Octim® spray nasal 300µg
 Tachyphylaxie

 Les concentrés de VWF purifié : Wilfactin®

 VWF + FVIII : Wilstart®

 Moyens non spécifiques: oestroprogestatifs, mèches résorbables,

colle biologique, antifibrinolytiques…
Les pathologies de la
coagulation
Pr Mohamed ZILI
Décembre 2016
 Les pathologies de la coagulation

 Anomalies qui entrainent un ralentissement de la coagulation in vitro

le plus souvent par la diminution de l’activité d’une ou plusieurs
protéines « procoagulantes »
 Pathologies de la coagulation

 Les pathologies constitutionnelles:

• Affections rares
• Taux du facteur déficient stable (même individu, famille)
• Lien entre degré de déficit et sévérité
• Hétérogénéité des anomalies génétiques
• Le traitement est substitutif

 Les hémophilies A et B (FVIII et FIX)

 Les déficits en facteurs II, V, VII et X
 Les déficits en facteurs contact (XI, XII, PK et KHPM)
 Les déficits en facteurs de la fibrinoformation (I et XIII)
 Pathologies de la coagulation

 Les pathologies acquises:

• Désordres les + fréquents
 L’insuffisance hépatocellulaire
 L’hypovitaminose K
 Les syndromes de défibrination
 Les inhibiteurs acquis de la coagulation
 L’hémophilie

 La plus fréquente des anomalies constitutionnelles de la coagulation

 L’incidence de l’hémophilie A (déficit FVIII): 1/5000 sujets masculins
 L’incidence de l’hémophilie B (déficit FIX): 1/30000 sujets masculins

 Mode récessif lié au sexe:

• Garçons atteints
• Femmes conductrices, asymptomatiques

 Taux de mutations de novo est très élevé (30%)

Hémophilie
 Arbre généalogique

Père hémophile

XY

100% garçons sains

100% filles conductrices XX XY
 L’hémophilie
Les manifestations cliniques
• Identiques pour hémophilie A et B
 Hémophilie sévère : FVIII ou FIX < 1%
Accidents hémorragiques spontanés fréquents
 Hémophilie modérée : FVIII ou FIX entre 1 et 5%
Accidents spontanés plus rares, les accidents provoqués aussi
graves que dans la forme sévère
 Hémophilie mineure : FVIII ou FIX entre 5 et 35%
pas d’accidents spontanés
 Certaines conductrices : FVIII ou FIX entre 20 et 30%
Risque hémorragique en situation chirurgicale
 Hémophilie B Leyden: le taux de facteur IX se corrige en partie après la
puberté
 L’hémophilie

• Les manifestations cliniques:

 Hémarthroses: 80%, grosses articulations: genoux, coudes,
chevilles, poignets, épaules et hanches.
 Hématomes: psoas (amyotrophie), péri ou rétro-orbitaire
(cécité), comprimant un tronc veineux (urgence: face antérieure de
l’avant-bras, creux poplité, fesse…)
 Hémorragies de la cavité buccale: plancher de bouche (asphyxie)
 Hématuries, hémorragies gastro-intestinales, hémorragies SNC
 Hémorragies per- ou post-opératoires: révèlent les formes mineures
et modérées (bilan pré-opératoire)
 Diagnostic biologique
• Temps de saignement normal
• Nombre de plaquettes normal
• Temps de Quick normal
• Allongement du temps de céphaline + activateur (TCA)
• Diminution du taux de FVIII ou FIX

 Carte d’hémophile: type, degré, ACC, réponse DDAVP

Schéma coagulation
 Analyse de l’ADN

• Dépistage de conductrices, diagnostic prénatal,

préimplantatoire.

• Hémophilie A:
 Inversion de l’intron 22 (45% formes sévères)
 Grandes délétions et mutations ponctuelles

• Hémophilie B:
 Larges délétions (5%) responsables de formes sévères
 Mutations ponctuelles
 Diagnostic prénatal

 Proposé pour les formes sévères

 Sexe de l’enfant: prélèvement de trophoblastes (10ème SA)
 L’analyse moléculaire hémophilie: cellules amniotiques (14ème SA)
 Dosage des facteurs: sang de cordon(18ème SA)
 Test + : interruption de grossesse proposée

 Sexe : test non invasif, ADN fœtal circulant dans le sang maternel (7ème SA)
 Echographie (12ème SA)
 Diagnostic différentiel

 Autres déficits coagulation allongeant TCA:

• Déficits FXI, FXII

 Willebrand: VWF abaissé

 Déficit acquis par pathologie auto-immune:

• Hémophilie acquise
• Lupus anticoagulant
 Traitement

 Prise en charge globale, multidisciplinaire

 IM, aspirine, antiagrégants plaquettaires: proscrits
 Objectif : traitement substitutif

 Lors d’accident hémorragique

 Geste invasif
 Traitement prophylactique d’hémophilie sévère: préserver les
articulations
 Traitement
• Concentrés de FVIII ou FIX dérivés du plasma:
 Factane ® Mnoclate® : hémophilie A
 Betafact ® Mononine® : hémophilie B

• Concentrés de FVIII ou FIX par recombinaison génétique:

 Kogenate ® Recombinate® : hémophilie A
 BeneFix® : hémophilie B

• Produits destinés aux hémophiles (A ou B) avec inhibiteur:

 FVII activé: NovoSeven®

• DDAVP Minirin®: hémophilie A mineure ou modérée

 Surveillance du traitement

 Recherche d’inhibiteur anti FVIII ou FIX: ACC

 Marqueurs viraux
 Déficits constitutionnels en facteurs de coagulation
en dehors de l’hémophilie

 Exceptionnelle: 1 / 1 000 000

 Diagnostic évoqué:
• Synd hémorragique: déficits sévères, homozygotes
• Fortuitement: déficits modérés, hétérozygotes
 Géné autosomale récessive (Hommes et femmes)
 Sévérité liée au degré de déficit
 Le déficit en facteurs contact (FXII, PK, KHPM): aucun Synd
hémorragique (exception FXI)
Déficits constitutionnels en facteurs de la coagulation
en dehors de l’hémophilie
facteur Manifestations Diagnostic Traitement
hémorragiques biologique substitutif
Cutanéomuqueuse TQ et TCA allongés Plasma frais
V post-traumatique déficit FV
chirurgicales
Ecchymoses TQ et TCA allongés Kaskadil®
II ménorragies déficit FII
hémarthroses
Précoces et sévères TQ allongé Concentré FVII ou
VII hémorragies du SNC déficit FVII Kaskadil®
hémarthrose
ménorragies
Précoces,chute cordon TQ et TCA allongés Kaskadil®
X hémorragies du SNC déficit FX
chirurgicales
ménorragies
Post-traumatique TCA allongé Concentré FXI ou
XI chirurgicales déficit FXI plasma frais
Aucune TCA allongé aucun
XII déficit FXII
 Déficits constitutionnels en facteurs de la coagulation
en dehors de l’hémophilie

 L’afibrinogénémie:
• autosomique récessive
• Hémorragies précoces et sévères: chute cordon, SNC, muqueuse
• TCA, TQ, TT (TS souvent) allongés, fibrinogène indosable
• TTT: fibrinogène Clottagen ®
 Les dysfibrinogénémies
• Autosomique dominante
• Hémorragies absentes ou discrètes
• Parfois manifestations thrombo-emboliques
• Allongement discret TQ, parfois du TCA, TT allongé
• Dosage du fibrinogène:
Diminué par technique chronométrique
Normal par technique immunologique
• TTT: fibrinogène Clottagen ®
 Déficits constitutionnels en facteurs de la coagulation
en dehors de l’hémophilie

 Les déficits en facteur XIII:

• Déficit rare
• Autosomal récessif
• Hémorragies précoces: chute de cordon, provoquées et retardées,
hémarthroses, SNC, postopératoires, troubles de cicatrisation
• TQ, TCA, TS normaux
• Caillot soluble dans l’acide monochloracétique 1%
• FXIII abaissé
• TTT FXIII concentré
 Pathologies de la coagulation

 Les pathologies constitutionnelles:

 Les hémophilies A et B
 Les déficits en facteurs autres que VIII et IX

 Les pathologies acquises:

 L’insuffisance hépatocellulaire
 L’hypovitaminose K
 Les syndromes de défibrination
 Les inhibiteurs acquis de la coagulation
 Les inhibiteurs acquis de la coagulation
les anticoagulants circulants (ACC)
• Composants plasmatiques endogènes anormaux qui ralentissent in
vitro la coagulation du sang normal

 Les inhibiteurs dirigés contre un facteur de coagulation:

 Les inhibiteurs antiphospholipides:

 Les inhibiteurs dirigés contre
un facteur de la coagulation

 Rares, dirigés contre n’importe quel facteur (anti-FVIII, anti-FV, anti-

FXIII, anti-VWF…)
 Allo-anticorps chez les hémophiles polytransfusés: résistance
traitements habituels
 Auto-anticorps (maladie auto-immunes, synd. lymphoprolifératif,
médicament, post-partum)
 Synd. Hémorragique identique à celui du déficit constitutionnel
 Les inhibiteurs dirigés contre
un facteur de la coagulation

 Diagnostic biologique: ++ étapes

1. Affirmer l’existence d’un inhibiteur: absence de correction du temps de
coagulation (TCA ou TP)
2. Identifier le facteur: dosage de facteurs
3. Titrage de l’inhibiteur

 Traitement:
1. Traiter les complications hémorragiques:
 Facteur cible (titre faible)
 Fractions activées (PPSB, NovoSeven®)
2. Faire disparaitre l’inhibiteur:
 Neutraliser l’anticorps: IG IV, plasmaphérèses
 Supprimer la synthèse d’Ac: corticoïdes (+ immunosuppresseurs)
 Les inhibiteurs antiphospholipides (APL)

 Apparaissent:
• Lupus, maladies AI, infections, néoplasies…
• Isolés : syndrome d’APL primaire
 Famille hétérogène d’auto-anticorps
 Lupus anticoagulant (LA): ACC type lupique
 Anticardiolipines
 Dirigés contre complexe phospholipides-cofacteurs protéiques: β2-
glycoprotéine I (β2GPI), prothrombine
 Souvent IgG, parfois IgM, rare IgA
 APL

 APL ne font pas saigner:

 Manifestations thrombotiques veineuses et/ou artérielles
 Pertes fœtales
 2 déterminations positives (12 sem intervalle)
 APL transitoires (infections) : pas de complications
 Dépistage APL:
 Tests coagulation: allongement TCA, non corrigé (M+T), confirmer la cible
phospholipidique de l’inhibiteur
 Tests immunologiques: Ac anticardiolipines, anti-β2GPI
 TTT: Héparines, AVK
 Les syndromes de défibrination

• Toutes les situations cliniques au cours desquelles se produit une

destruction exagérée du fibrinogène circulant.

• Deux mécanismes:
 Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD): Activation
anormale de la coagulation et transformation du fibrinogène en fibrine.
Suivie d’une fibrinolyse secondaire, réactionnelle, responsable de
l’apparition de D-dimères.
 Fibrinogénolyse primitive: activation anormale du système
fibrinolytique et digestion par la plasmine du fibrinogène circulant et
apparition de produits de dégradation du fibrinogène (PDF).
 Coagulation intravasculaire disséminée

 L’activation de la coagulation se généralise si les facteurs

déclenchants sont présents en excès, ou les mécanismes de
contrôle sont insuffisants ou débordés

 Aiguë ou chronique
 Physiopathologie CIVD

 Processus déclenchant est l’exposition non contrôlée du FT, lésions

tissulaires: polytraumatismes, brulures, chirurgie, pathologies
obstétricales…
 Cellules cancéreuses: exprimer un activateur de coagulation
 Production de thrombine: transformation de fibrinogène en fibrine,
activation plaquettes, consommation de facteurs de coagulation (FI,
FVIII, FV, FXIII) et des inhibiteurs (AT, PC, PS et TFPI)
 Fibrinolyse secondaire réactionnelle, modérée: processus de
défense
 Apparition de D-dimères
 Facteurs aggravants: insuffisance circulatoire, diminution de
synthèse des facteurs;
 Insuffisance viscérale
Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

 Principales étiologies:
 Infections : septicémies à gram -
 Pathologies obstétricales : rétention de fœtus mort, hématome
rétroplacentaire, embolie amniotique, toxémie gravidique,
septicémies du post-partum/post-abortum
 Pathologies néoplasiques : LAM (M3), cancer du poumon, du
pancréas et de la prostate
 Chirurgie lourde : pulmonaire, cardiaque, prostatique…
 Traumatismes et brûlures étendues
 Accidents transfusionnels et autres hémolyses
 Morsures de serpents
 Malformations vasculaires
 CIVD

 Manifestations cliniques: variables

 Absence de symptômes
 Hémorragies cutanéo-muqueuses, viscérales, en nappe (Bloc Op)
 Thromboses sévères
 État de choc
Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

 Diagnostic biologique :
 Thrombopénie
 TQ, TCA, TT allongés
 Hypofibrinogénémie (absente: inflammation)
 Baisse des facteurs: Déficit FV
 D-dimères élevés
 Présence de monomères de fibrine solubles
 Temps de lyse des euglobulines raccourci, baisse du plasminogène
 LDH augmenté, variations du PH, PaO2
 Score de probabilité de CIVD (ISTH)

 Plaquettes:
 < 50 G/l: 2 points
 < 100 G/l: 1 point
 > 100 G/l: 0 point
 Allongement TQ:
 >6s: 2 points
 > 3 s et < 6 s: 1 point
 <3s: 0 point
 Fibrinogène:
 < 1g/l: 1 point
 > 1g/l: 0 point
 Complexes solubles, monomères de fibrines, PDF:
 Modérément élevés: 1 point
 Franchement élevés: 2 points
 CIVD retenu si score ≥ 5
Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

 Traitement :
 En priorité l’état de choc et l’affection causale
 Un traitement anticoagulant (héparines) et/ou substitutif (plaquettes,
PFC)

 CI
 Kaskadil®
 Fibrinogénolyse primitive

 Exceptionnelle
 Activation in vivo du système fibrinolytique: Libération massive et
non contrôlée d’activateurs du plasminogène
 Étiologies: chirurgie hépatique, prostatique ou pulmonaire. Maladies
malignes
 Saignement en nappe du champ opératoire
 Diagnostic biologique:
 Hypofibrinogénémie importante
 Temps de lyse des euglobines très raccourci (souvent<15mn)
 Absence de monomères de fibrine
 D-dimères normaux, PDF élevés
 Traitement: antifibrinolytiques
 L’insuffisance hépatocellulaire

 Cause la plus fréquente de coagulopathies acquises

 Foie: lieu de synthèse des protéines impliquées dans la coagulation
et fibrinolyse
 L’insuffisance hépatocellulaire
 L’atteinte hépatique se traduit par:
 TQ, TCA, TT allongés
 Diminution des FII, FVII, FIX, FX
 Diminution du FV: témoin de la sévérité
 Hypofibrinogénémie
 Diminution des inhibiteurs: antithrombine, PC, PS
 Augmentation FVIII
 Raccourcissement du temps de lyse des euglobulines

 TTT: PFC en cas de saignement

 Comparaison

CIVD Fibrinogénolyse Insuffisance

primitive hépatique sévère
Plaquettes Très diminuées N diminuées
Fibrinogène diminué Très diminué diminué

FVIII diminué diminué augmenté

FV Très diminué diminué diminué
antithrombine diminué N diminué
Monomères fibrine présents absents absents
T L Euglobulines N ou raccourci Très raccourci N ou raccourci
PDF augmentés Très augmentés N ou augmentés
D-dimères augmentés N N
 Hypovitaminose K

 Le terme « vitamine K » provient du danois « Koagulation », il regroupe une

famille de composés liposolubles, d’origine alimentaire végétale (vit K1) ou
synthétisée par la flore intestinale (vitamine K2)…

 La vitamine K est indispensable à la synthèse de formes actives de quatre

facteurs de la coagulation (II, VII, IX et X) et de trois inhibiteurs (PC, PS et PZ)

 La vitamine K est un cofacteur d’une carboxylase hépatique responsable de la

ɣ-carboxylation de résidus glutamiques sur les facteurs vit K dépendants, les
rendant capables de se fixer, en présence de Ca⁺⁺, sur les phospholipides
servant de support aux réactions de coagulation

 Les précurseurs de facteurs de la coagulation sont nommés PIVKA (protein induced

vitamine K antagonist or absence)
Mode d’action de la Vitamine K
 L’hypovitaminose K

 Etiologies:
 Carence d’apport alimentaire : allaitement maternel, alimentation
parentérale
 Carence d’apport endogène : antibiothérapie
 Malabsorption : rétention biliaire, maladie coeliaque
 Surdosage AVK
 Raticides

 Diagnostic biologique:
 TQ allongé et à moindre degré TCA
 Diminution des FII, FVII, FIX, FX, PC, PS

 TTT : Vit K
 Les anomalies héréditaires de la coagulation
responsables de thrombose
• Les déficits constitutionnels en inhibiteurs de la coagulation:
 Antithrombine
 Protéine C (PC)
 Protéine S (PS)

• La résistance à la protéine C activée (facteur V Leiden):

 Mutation ponctuelle R506Q
 FVa résistant à l’inactivation par PCa

• La mutation G20210 du FII

 Prévalence des anomalies héréditaires de la
coagulation responsables de thrombose
Population générale Population
thrombophilique
Déficit en 0,02 % 0,5 – 2%
antithrombine
Déficit en PC 0,3 % 3%

Déficit en PS 1% 5%

Facteur V Leiden 5% 20 – 40%

Mutation FII 2 – 3% 7%
 Les médicaments antithrombotiques

• Les anti-agrégants plaquettaires

• Les antagonistes de la vitamine K (AVK)
• Les héparines (HNF, HBPM)
• Les nouveaux antithrombotiques
 Les anti-agrégants plaquettaires

• Acide acétylsalicylique
• Clopidogrel (Plavix®)
• Abciximab
 Les Antagonistes de la Vitamine K (AVK)

• Carboxylase hépatique:
γcarboxylation des résidus
glutamiques sur les facteurs II, VII,
IX, X, PC, PS.
• Voie orale
• Action anticoagulante retardée et
prolongée
• Interactions médicamenteuses

Potentialisation Inhibition
Acide nalidixique Barbituriques
Aspirine Rifampicine
Céphalosporines .
. .
Les Antagonistes de la Vitamine K (AVK)

Dérivés de DCI Spécialités ½ vie

(en heures)
Coumarine Acénocoumarol Sintrom® 4mg 8–9

Warfarine Coumadine® 35 – 45

Indanedione Fluindione Préviscan® 31

 Les Antagonistes de la Vitamine K (AVK)

• Contre-indications des AVK:

 Patient non informé
 HTA grave
 Insuffisance hépatique ou rénale sévère
 AVC récent
 Lésion organique susceptible de saigner
 Grossesse
 Les Antagonistes de la Vitamine K (AVK)

• Surveillance du traitement:
 Temps de Quick exprimé en INR (International Normalised Ratio)
 INR = (temps de Quick du patient / temps de Quick du témoin)ISI
 ISI (Index de Sensibilité International)
 Les Antagonistes de la Vitamine K (AVK)

• Indications des AVK:

Prévention des thromboses veineuses INR:2-3

Traitement des thromboses veineuses et INR:2-3
embolies pulmonaires
Prévention des accidents artériels (valve INR:2-3
cardiaque tissulaire, cardiopathie valvulaire,
infarctus du myocarde…)
Valve cardiaque mécanique INR:2,5-3,5
Thromboses artérielles récidivantes INR:2,5-3,5
 Les Antagonistes de la Vitamine K (AVK)

• Complications du traitement:

 Hémorragies par surdosage

Arrêt transitoire du traitement, Kaskadil®, vit K

 Nécrose cutanée
Peu fréquente, en cas de déficit en PC
 Les héparines

• L’héparine non fractionnée (HNF)

 Mélange hétérogène de mucopolysaccharides sulfatés
 MM : 4 000 – 40 000 Da
 Liaison à l’antithrombine: accélère 1000 fois l’inactivation des FIIa, FXa,
FIXa, FXIa, FXIIa
 (Activité anti-Xa / activité anti-IIa) de l’ordre de 1
 Action rapide et courte
 IV : ½ vie courte (30-90min), perfusion continue
 SC: biodisponibilité faible, 2 à 3 inj/j
 Les héparines

• Indications :
 Prévention et traitement de thromboses veineuses et des embolies
pulmonaires
 CIVD

• Complication :
 Hémorragie (sulfate de protamine)
 TIH

• Surveillance du traitement :
 Numération plaquettaire (2 fois / semaine)
 TCA (2 à 3 fois témoin)
 Héparinémie : activité anti Xa ou anti IIa (si TCA difficile à interpréter)
 Les héparines

• Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

 Obtenues à partir de l’HNF
 MM : 2 000 - 10 000 Da
 Inactivation surtout Fxa (Activité anti-Xa / activité anti-IIa > 1,5)
 Biodisponibilité ++
 ½ vie plus longue : 1inj / jour
 Posologie (indication, poids du patient)
 Efficacité antithrombotique au moins égale à l’HNF
 Moins de complications (TIH)
 Suivi de anticoagulation
 Patients fragiles
 Activité antiXa
 Les nouveaux antithrombotiques

• Danaparoïde sodique (Orgaran®):

 Héparinoïde de synthèse
 Activité anti-Xa / activité anti-IIa (ordre de 20)
 Activité médiée: antithrombine et le second cofacteur de l’héparine
 ½ vie longue: 25h
 Surveillance activité anti Xa
 Réactivité croisée faible (< 10%) avec Ac TIH
 Indication : TIH type II
 Les nouveaux antithrombotiques

• Hirudine recombinante (Refludan®):

 Polypeptide 65 AA
 Activité anti IIa directe exclusive
 Indication : TIH type II

• Fondaparinux (Arixtra ®):

 Molécule de synthèse
 Activité anti Xa exclusive puissante indirecte (antithrombine)
 1er cas
• Temps de saignement allongé
• Plaquettes diminuées
• Temps de Quick normal
• Temps de céphaline+activteur normal
 2ème
• Temps de saignement allongé
• Plaquettes normales
• Temps de Quick normal
• Temps de céphaline+activteur normal
 3ème cas
• Temps de saignement allongé
• Plaquettes normales
• Temps de Quick normal
• Temps de céphaline+activteur allongé
 3 ème cas
• Temps de saignement allongé
• Plaquettes normales
• Temps de Quick normal
• Temps de céphaline+activteur allongé
• Facteur VIII 36% (N:60-120%)
• FW Ag 24% (N:50-150%)
• FWRCo 22% (N:50-150%)
• Absence d’agglutination de plaquettes en présence de faibles doses de
ristocétine
• Distribution normale des multimères de FW
 4ème cas
• Temps de saignement normal
• Plaquettes normales
• Temps de Quick normal
• Temps de céphaline+activteur allongé
 4ème cas
• Temps de saignement normal
• Plaquettes normales
• Temps de Quick normal
• Temps de céphaline+activteur allongé
• FVIII 3%(N:60-120%)
• FIX 105%
 5ème cas
• Temps de saignement normal
• Plaquettes normales
• Temps de Quick allongé
• Temps de céphaline+activteur allongé
 5ème cas
• Temps de saignement normal
• Plaquettes normales
• Temps de Quick allongé
• Temps de céphaline+activteur allongé
• Temps de thrombine allongé
• Fibrinogène 0,35g/l
 6ème cas
• Temps de saignement allongé
• Plaquettes diminuées
• Temps de Quick allongé
• Temps de céphaline+activteur allongé
 6ème cas
• Temps de saignement allongé
• Plaquettes diminuées
• Temps de Quick allongé
• Temps de céphaline+activteur allongé
• D-dimères 3200ng/ml
• Complexes solubles positifs
 exemple: recalcul du Temps Témoin en TP
1 11,8
2 12,9
3 12,2
4 11,9
5 14,2
6 12,4
7 12,1
8 11,8
9 13,2
10 12
11 12,5
12 12,1

13 12,9 12.1 12.5 12.9

14 12,5 11.8 12.1 12.5 12.8 12.9
15 12,8 11.8 11.9 12 12.1 12.2 12.4 12.5 12.7 12.8 12.9 13.1 13.2 14.2
16 12,9
17 12,8
18 13,1
19 12,1
20 12,7
21 12,5

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