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FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPSIA
2015
INDICE
I) IMPULSO NERVIOSO
II) EPILEPSIA
Extracelular
Célula
Liquido Liquido
Intracelular (LIC) Extratracelular (LEC)
Permeabilidad
• La permeabilidad depende de los siguientes factores:
• En excitación:
despolarización : +40mV
- Apertura de canales de
Sodio.
• En repolarización :
- Apertura de canales de
Potasio.
- Bomba de Sodio y
Potasio
• En inhibición:
hiperpolarización: menor
de – 70mV
• En el estado de reposo el
potencial de membrana, PM -60
mV, es similar al de la mayoría de
células no neuronales.
• Esta despolarización de la
membrana va seguida de una
rápida repolarización para volver
al potencial de reposo.
• Los iones de sodio (Na+) y calcio (Ca++) son los responsables
de la despolarización neuronal, a diferencia de los iones de
potasio (K+) y cloro (Cl-) que tienen tendencia hacia la
hiperpolarización.
Fisher RS, Van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the
International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46: 470-2.
Clasificación clásica de
las crisis epilépticas 1981
Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and
electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.
• Las epilepsias se caracterizan por la presencia de
crisis epilépticas convulsivas o no convulsivas
recurrentes originadas por descargas paroxísticas
parciales o generalizadas en el cerebro.
• La actividad del sistema nervioso central (SNC) depende en gran
parte de corrientes iónicas a través de canales de sodio, potasio y
calcio que se producen mediante proteínas que atraviesan la
membrana.
Jones SW. Basic cellular neurophysiology. In Wyllie E, ed. The treatment of epilepsy: principles and practice. 3
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 3-23.
Principales dianas y mecanismos de acción supuestamente principales de los
antiepilépticos de primera y segunda generación. (+) activación o (–) inhibición en
las dianas localizadas en la terminación presináptica gabérgica, la terminación
presináptica glutamérgica y la membrana postsináptica de la neurona piramidal.
Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy. Curr Pharm Des 2005; 11: 1975-
2003.
Mecanismo de acción de los antiepilépticos.
Primera generación Segunda generación Tercera generación
1.Inhibición de canales de CBZ (++), ESM (±?), PHT FBM (+*), GBP (±?), LTG Eslicarbacepina (++),
sodio (++),VPA (+?), BZD (+*), PB (++),OXC (++), TPM (+), fluorofelbamato
(+*) ZNS (+) (+),licarbacepina (++),
rufinamida (++),safinamida (++)
2.Inhibición de canales de CBZ (+) FBM (+), TPM (+)
calcio L
3.Inhibición de canales de BZD (+*), PB (+*), PHT (+?) GBP (++), LTG (+), LEV AW-131-138 (++),
calcio N y P/Q (±?),OXC (+), PGB (++), fluorofelbamato (+),XP-13512
ZNS (+) (++)
4.Inhibición de canales de ESM (++), VPA (±?) ZNS (++)
calcio T talámicos
5.Activación de canales de CBZ (±?), ESM (±?) OXC (+), TPM (+) BMS-204352 (++), ICA-27243
potasio (++),retigabina (++)
6.Inhibición de corrientes Ih GBP (+), LTG (+)
7.Facilitación gabérgica
Aumento de la síntesis VPA (+) GBP (+) Retigabina (+)
Aumento de la liberación VPA (+) GBP (+), ZNS (+?)
Inhibición de la recaptación GBP (+), TGB (++), VGB (+) Estiripentol (++)
Inhibición de la GABA- VPA (+) GBP (+), VGB (++) Retigabina (+)
transaminasa
Agonismo del receptor BZD (++), PB (++), PHT (+?) FBM (+), TPM (+), LEV (±) ELB-139 (++), ganaxolona (++),
GABAA retigabina (+)
Agonismo del receptor GBP (+), VGB (+?) Retigabina (+)
GABAB
GABA: ácido γ-aminobutírico; GABAA: GABA del tipo A; GABAB: GABA del tipo B; NMDA: ácido N-metil-D-aspártico; AMPA:
ácido α-amino-3hidroxi-5-metil- 4-isoxazolpropiónico; KA: ácido kaínico; BZD: benzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM:
etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; PB: fenobarbital;
PGB: pregabalina; PHT: fenitoína; PRM: primidona; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VPA:
valproato; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida; ++: efecto principal; +: efecto secundario; ±: efecto ligero; ?: efecto dudoso. *En
altas concentraciones.
Beghi E. Aetiology of epilepsy. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell;
2004. p. 50-63.
Epilepsias genéticas
• Se deben principalmente a canalopatías.
• Las canalopatías son alteraciones estructurales o funcionales de los
canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a receptores de
neurotransmisores que intervienen en la excitabilidad de las
neuronas.
• Los canales iónicos son proteínas o conjuntos de proteínas cuya
síntesis depende de uno o, lo que es más frecuente, de varios
genes.
• Por el momento, se han descrito mutaciones en los genes que
regulan la formación y la actividad de canales de sodio, potasio,
calcio y cloro dependientes de voltaje y en los genes que regulan la
formación y la actividad del canal de cloro asociado al receptor
GABAA (GABA del tipo A) y del canal de sodio asociado al receptor
nicotínico de la acetilcolina.
Cooper EC. Genetics of human epilepsy: epilepsy as a channelopathy. In Rho JM, Sankar R, Cavazos JE. Epilepsy:
scientific foundations of clinical practice. New York: Marcel Dekker; 2004. p. 41-60.
Canalopatías asociadas
con epilepsias genéticas
Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy. Curr Pharm Des
2005; 11: 1975-2003.
Epilepsias Adquiridas
Avanzini G, Franceschetti S. Mechanisms of epileptogenesis. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment
of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell; 2004. p. 74-83.
• En la epileptogénesis, una
neurona normal se vuelve
hiperexcitable como
consecuencia de una
pérdida de tono inhibidor
gabérgico (a), un aumento
de tono excitador
glutamérgico (b), una
disminución del calcio
extracelular y un aumento
del potasio extracelular por
fallo de la glía (c).
• Como consecuencia, la
neurona descarga de forma
paroxística (d).
Cambios funcionales en las epilepsias
adquiridas.
• Aumento de la concentración de glutámico y disminución de la
concentración de GABA, que se atribuyen a alteraciones de los
transportadores que intervienen en su recaptación.
Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.
• Un foco epiléptico primario puede dar lugar a un foco epiléptico
secundario.
• La zona epileptogénica donde las crisis se generan puede ser
adyacente o está a cierta distancia de la lesión epilpetogénica.
• El foco epiléptico es una región cerebral que se caracteriza por una
actividad neuronal intensa, mientras que el área que lo rodea es
una región identificada por una disminución de la actividad
neuronal.
• Se considera que el área que rodea al foco epiléptico (área de
propagación) es una zona que presenta actividad inhibitoria, la
cual sugiere que evita la propagación de la actividad epiléptica a
otras regiones cerebrales.
Ondarza R y cols. Evaluation of Opioid peptide and muscarinic receptors in human epileptogenic neocortex:
An autoradiographic study. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 5): 230-34.
• De manera general, los factores que determinan las propiedades
epileptogénicas del tejido neuronal son la excitabilidad y la
sincronización.
• La excitabilidad se refiere a la predisposición de una neurona o un
grupo de neuronas para descargar cuando son estimuladas.
• La sincronización se refiere al disparo neuronal organizado para
dar lugar a una respuesta efectiva funcionalmente.
Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.
LOS PERÍODOS DE LA ACTIVIDAD EPILÉPTICA
Caldecott-Hazard S. Interictal changes in behavior and cerebral metabolism in the rat: Opioid involvement. Exp Neurol
1998; 99: 73-83.
3) El período interictal
Engel J Jr, Rocha L. Interictal behavioral disturbances: a search for molecular substrates. Epilepsy Res
Suppl 1992; 9: 341-49.
III) ESTATUS EPILÉPTICO
*Status Epiléptico
generalizado
tonicoclónico
(SEGTC)
*Status Epiléptico
generalizado
mioclónico (SEGM)
*Status Epiléptico
generalizado de
ausencias (SEGA)
*Status Epiléptico
parcial complejo
(SEPC)
*Status Epiléptico
parcial simple no
convulsivo (SEPS)
(+)Descifrando la fi siopatología de la epilepsia en un modelo animal: el pentilentetrazol induce la activación pero no la muerte
de las neuronas de la amígdala extendida medial. G. Pereno * y C. Beltramino. Neurología. 2010;25(3):148-155.
(/) DUDEK FE. Epileptogenesis: a new twist on the balance of excitation and inhibition. Epilepsy Curr. 2009; 9: 174–6.
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS PROPUESTOS DEL ESTATUS
EPILEPTICO
HUDMON A, SCHULMAN H. Neuronal Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II: The role of structure and autoregulation in
cellular function. Annu Rev Biochem. 2002; 71: 473–510.
• El mecanismo de la proteína Cinasa C involucra su unión con calcio
intracelular, proceso facilitado por la calmodulina y la posterior
fosforilación de proteínas específicas que producen la respuesta
celular.
Peroxidación lipídica y formación de nitritos
FREITAS RM, SOUSA FC, VASCONCELOS SM, VIANA GS, FONTELES MM. Pilocarpine-induced estatus epilepticus in
rats: lipid peroxidation level, nitrite formation, GABAergic and glutamatergic receptor alterations in the hippocampus, striatum and frontal
cortex. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 78:327–32.
Composición de las membranas de diferentes células. (Los valores
representados como % peso seco de la membrana)
Glóbulos Rojos Staphiloccoccus Mielina
Humanos aureus
Lípidos 30 a 40 20 60 a 70
Fosfolípidos 20 a 25 20 25 a 30
Àcido fosfatídico < 1 - 0
Fosfatidiletanolamina 5 - 5
Fosfatidilcolina 7 - 10
Fosfatidilserina 5 - 5
Esfingomielina 6 - 5
Cerebrósidos <1 - 10
Colesterol 12 <1 15
Otros Lípidos 3 - 15
Proteínas 60 a 70 40 20 a 30
Glúcidos (o restos de 7 40 Observada en
glúcidos en cortes
glicoproteínas) histológicos
Membrana plasmática. Ingrid Romer , Hernán Sala, Gabriela Gómez y Silvia Márquez GENOMA SUR BIOLOGÍA.
2008. http://genomasur.com/
Representación esquemática de daños causados por radicales libres a
diferentes estructuras de la membrana plasmática
• Estudios en ratas con Estatus Epiléptico inducido por pilocarpina muestra
un aumento en la formación de nitritos en el hipocampo, núcleo estriado
y corteza frontal después de las convulsiones, lo que sugiere aumento en
los niveles de especies reactivas de oxígeno que estaría involucrado en el
daño neuronal inducido por el Estatus Epiléptico.
FREITAS RM, VASCONCELOS SMM, SOUZA FCF, FONTELES MM. Oxidative stress in the hippocampus
after pilocarpine-induced status epilepticus in Wistar rats. FEBS J 2005; 272:1307–12.
Alteración de los niveles de acetilcolina
FREITAS RM, SOUSA FCF, VIANA GS, FONTELES MM. Acetylcholinesterase activities in hippocampus,
frontal cortex and striatum of Wistar rats after pilocarpine-induced estatus epilepticus. Neurosci Lett. 2006;
399:76–8.
• Cuando la acetilcolina entra a la
hendidura sináptica se une a sus
receptores en la membrana
postsináptica y ocasiona la
apertura de los canales de Na+.
• La acetilcolina es rápidamente
degradada por la
acetilcolinesterasa presente en la
hendidura sináptica a colina y
ácido acético.
BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAH-MAZZACORATTI
MG. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase activities and the hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic
rats. Epilepsy Res. 2001; 46: 121–28.
• Los radicales libres reaccionan con los lípidos y producen
hidroperóxidos en el sistema nervioso produciendo excitotoxicidad.
BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAH-MAZZACORATTI
MG. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase activities and the hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic
rats. Epilepsy Res. 2001; 46: 121–28.
Cambios en el sistema histaminérgico
• Es posible que el sistema
histaminérgico juegue un papel
importante en la epilepsia y lo respalda
la activación de la vía central del
mismo, que aumenta el umbral de
convulsiones y disminuye la
susceptibilidad a las crisis.
• Este efecto supresor de la histamina
está mediado por los receptores de
histamina H1.
• Además, altas dosis de antagonistas
de los receptores H1 de acción central
utilizados como medicamentos anti- Localización celular de los receptores a
histamina H1-H4 en el sistema nervioso
alérgicos ocasionalmente pueden central.
inducir convulsiones en niños HA, histamina; H1, receptor H1; H2, receptor
pequeños sanos y ratas. H2; H3, receptor H3; H4, receptor H4.
HAAS H, PANULA P. The role of histamine and the tuberomammillary nucleus in the nervous system.
Nat Rev Neurosci. 2003; 4:121– 130.
• Además, la
activación de
receptores H3 en
el área CA1 del
hipocampo
podría, junto con
GluR5 que
contienen
receptores de
kainato llevar a la
propagación de la
crisis a otras
estructuras
límbicas mediante
la inhibición de
receptores GABA.
WASTERLAIN CG, MAZARATI AM, NAYLOR D, NIQUET J, LIU H, SUCHOMELOVA L, BALDWIN R, KATSUMORI H,
SHIRASAKA Y, SHIN D, SANKAR R. Short-term plasticity of hippocampal neuropeptides and neuronal circuitry in
experimental estatus epilepticus. Epilepsia 2002; 43 Suppl 5: 20–9.
• La sustancia P (SP) aumenta la transmisión excitatoria, en
parte por facilitación presináptica de la liberación de glutamato.
Los agonistas son proconvulsivantes y los antagonistas son los
anticonvulsivantes en varios modelos.
• Sorprendentemente en el Estatus Epiléptico se aumenta la
expresión de este proconvulsivante endógeno en las fibras
musgosas del núcleo dentado. Estos datos sugieren que la SP
puede ser un convulsivo endógeno que promueve la crisis y el
mantenimiento de la misma.