Les voies de

signalisation
dans le cancer de
la vessie.
Presenté par:

NAIMI Mohammed El Amine.

OULD YOUNES Ishak.

SEGHEIR Imene.

YAHIA OUAHMED Amina.

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Plant de travaille:

▰ 1-Introduction.
▰ 2-L’origine des cellules cancéreuse !
▰ 3-Les mutation impliqués dans le cancer de la
vessie ?
▰ 4-Les voies impliquées.
▰ 5-Les thérapies ciblées.
▰ 6-Conclusion.
3
1
Introduction:

4
“ La vessie , qui fait partie de l’appareil
urinaire , est un organe creux dont la paroi
musculaire est flexible. Elle sert à
emmagasiner l’urine . Les cellules de la
vessie subissent parfois des changements
qui rendent leur mode de croissance
anormal et peuvent causer un cancer .

5
2
L’origine des cellules
cancéreuse !
6
 L’origine de ces cellules:

C’est à partir de l’urothélium que vont

se former les tumeurs de vessie . On
distingue les tumeurs papillaires issues
d’une hyperplasie d’un urothélium
normal , non agressive et pour
lesquelles la probabilité d’évaluer est
faible , et les tumeurs CIS (carcinomes
in situ) issues d’une dysplasie d’un
urothélium normal et qui sont plus
agressives que les tumeurs papillaires .
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Biologie du carcinome transitionnel
de la vessie

8
“ Le carcinome transitionnel de la vessie est une
affection complexe dont les différents acteurs
ne sont encore pas tous connus. Néanmoins,
les études mettent en avant un modèle
reposant sur 2 voies de pathogénèses
majeures, basées sur l’existence de 2 groupes
de lésions distinctes ; les tumeurs papillaires
non invasives et les tumeurs invasives

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3
Les mutation impliqués
dans le cancer de la
vessie ?
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Surexpression et mutation du récepteur
EGFR

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 Surexpression et mutation du récepteur EGFR:

EGFR3 est un récepteur qui appartient à une

famille de récepteurs à activité tyrosine, kinase
marqué dans le cancer de la vessie et qui subit
à son tour deux types d’anomalies qui sont :

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Surexpression:
une surexpression de EGFR3 était observée dans des tumeurs présentant une amplification
de ce gène et cette expression était significativement plus fréquente dans les tumeurs non
invasives de bas grade.

 Mutation:
mutations apparaissant dans le domaine tyrosine kinase ou dans la région extracellulaire,

induisant une stabilisation du dimère, qui sont susceptibles d’engendrer une activation
constitutive du récepteur, et ainsi une activation permanente des cascades de signalisation.

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La basse expression de la E-Cadherine

14
 La basse expression de la E-Cadherine:

La protéine,E-Cadhérine , est connue pour sa

capacité d'adhésion et le maintien des cellules
cancéreuses (collées ensembles).

une basse expression de la E-cad permet le

détachement de la cellule cancéreuse qui lui
donne le pouvoir de se métastaser.

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Mutation de RAS

16
Mutation de RAS:

La protéine H-Ras est un oncogène fréquemment

activé dans le cancer .La protéine produite après
mutation perd sa fonction d’hydrolyse, ce qui
conduit à une prolifération excessive des cellules.
Il semblerait que la surexpression d’H-ras soit en
relation avec la récurrence de tumeurs
urothéliales non invasives de la vessie.

17
Mutation de la protéine RB

18
Mutation de la protéine RB:

Le gène de la proteine Rb fait partie des

gènes les plus fréquemment altérés
impliqués dans la cancérogénèse humaine.
Lors d’altération du gène Rb, la protéine
codée n’est plus capable de se fixer aux
facteurs de transcription E2F, qui sans
inhibition exerce son rôle de promoteur de
transcription et induit la continuité́ du cycle
cellulaire. 19
Mutation de la protéine P53:

20
Mutation de la protéine P53:

La protéine p53 issue du gène muté ou inactif (suite à

une délétion des gènes de régulation) n'a pas de
propriétés anti-oncogènes suite à une altération du
site de liaison de l'ADN. Cette instabilité génomique
est à l'origine de l'augmentation de l'agressivité
tumorale.

21
La mutation de la protéine p16

22
La mutation de la protéine p16

La protéine P16, un inhibiteur des kinases et

régulateur de l’activité de Myc.

Les conséquences d’une dérégulation de

l’expression du gène de la P16 peuvent donc être
multiples, comme en témoignent la très fréquente
association de sa délétion ,ou de son inactivation
par méthylation avec les processus cancéreux.
23
La mutation de la protéine p14

24
La mutation de la protéine p14

La protéine p14, quant à elle, s’associe à MDM2

et régule le cycle cellulaire par stabilisation
indirecte de p53, qui active le gène de p21
Lors de l’activation de certaines voies
oncogéniques , le p14 s’associe pas à
MDM2.

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 4
Les voies impliquées :
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 EGF
les tumeurs Cis:
Surexpression expression réduite

ERBB2
EGFR
E-Cad
p p
p p
p p
p Src
p p défauts d'adhésion
CBLC p Nrk cellulaire
Stat1
p
Stat3
PAK
l'ubiquitination p FAK
des récepteurs
JNKK
Adhésion cell
p TP Et migration
Dégradation JNK

p Proliferation
C-Fos

Gene expression
C-Jun VEGF Angiogenese
p Migration
Stat1 C-Fos MMPs Degradation ECM
Stat3 C-Jun
p IL-8 Chimioatraction
Survie 27
cellulaire
les tumeurs papillaire:

EGFR3
EGFR3
p p
H-Ras Ras
p p
SOS
Raf
RASSF1a Grb2 p p
MEK
p
ERK
p
DAPK

ERK p
p
RPS6KA5
C-Fos Effet épigénétique de la
méthylation du promoteur
C-Fos CH3
CH3
C-Jun CH3
C-Myc P16
P27
Cdk2 Cdk4

CyclineE Cycline D1 P21 P53 Mdm2 P14

p RB p
E2F 28
E2F TPS1
progression du
28
cycle Angiogenese
 5
Les thérapies ciblées

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L’amélioration de la compréhension de la biologie moléculaire
des tumeurs de la vessie a permis de définir les différentes
voies de signalisation, impliquées à la fois dans la
cancérogenèse, mais aussi dans la progression tumorale et
d’isoler , dans ces voies , certaines molécules clés servant de
cibles thérapeutiques.

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Thérapies ciblant la voie de l’EGFR peut être inhibée par des
thérapies de chacune des deux grandes familles
pharmacologiques : les AC monoclonaux et les TKI

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 Ac monoclonaux:

Ils sont diriges spécifiquement contre la portion

EGF
extracellulaire de l’EGFR, empêchant ainsi la liaison
avec son ligand et donc l’activation de la cascade de
phosphorylation sous-jacente.

ERBB2
EGFR
p p
Les molécules disponibles a ce jour sont le
p p
Cetuximab , IgG1 monoclonale et panitumumab.
p

Récepteur EGF
Anticorps spécifique au EGFR

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 Inhibiteurs de Tyrosine-Kinase

Ils ont pour cible le domaine intracellulaire

EGR
a activiteé tyrosinekinase de l’EGFR. Ils
Récepteur EGF
se lient a ce niveau en compétition avec

ERBB2
EGFR
p p
le substrat normal, l’ATP, et inhibent ainsi p p
p
la cascade de phosphorylation sous-
Les inhibiteurs
empêchent la
jacente. Les molecules disponibles sont le transmission du
signal
Gefitinib et l’Erlotinib
33
6
Conclusion

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Le cancer de la vessie se répartit en deux classes principales : le cancer
superficiel et le cancer infiltrant. Les cancers superficiels impliquent surtout un
traitement endoscopique et intra vésical qui offre un excellent pronostic. Ces
tumeurs se caractérisent cependant par un taux de récidive élevé et nécessitent
donc un suivi à long terme. Les cancers infiltrant exigent quant à eux une
approche beaucoup plus vigoureuse si l’on veut espérer une guérison.

La cystectomie radicale, la chimiothérapie et la radiothérapie sont les options

thérapeutiques qui doivent être envisagées pour optimiser le taux de survie des
patients atteints d’un cancer très agressif. 35