Les Médicaments du Système

Nerveux Central

Antiépileptiques
 Plan
 A) Epilepsie :I) Définition

II Classification des
épilepsies
III 2tiologies
 B) Les Antiépileptiques
 C) Mécanisme d’action
 A) Epilepsie : I - Définition
L’épilepsie se définit comme un ensemble de
symptômes caractérisés par des crises
répétitives provoqués par des décharges
brutales d’énergie électrochimique au
niveau d’une population de neurones
cérébraux.
 Le type de manifestation clinique varie selon
la localisation et la nature de ces décharges:
 Les plus fréquentes: les pertes de
connaissance et les convulsions
 Les crises peuvent être généralisées ou
partielles
II-Classification des épilepsies
Afin de comprendre les indications des
antiépileptiques, il est indispensable de
connaître la classification:
 Les crises généralisées: la décharge
intéresse les deux hémisphères cérébraux
 Les crises partielles: certaines parties
du cerveau sont atteintes caractérisées par:
secousses convulsives, vision d’éclairs
lumineux, dilatation des pupilles
III -Etiologies des épilepsies
- Des anomalies congénitales
- Des troubles métaboliques (hypoglycémie)
- Des traumatismes, des tumeurs et lésions
cérébrales, des accidents vasculaires, maladie
d’Alzheimer, des maladies infectieuses du
cerveau(méningites bactériennes)
 Les phénomènes convulsifs résultent
d’une rupture d’équilibre entre des
médiateurs stimulants et inhibiteurs
 Les agents stimulateurs: médiateurs
adrénergiques, cholinergiques, et l’acide
glutamique
 Les agents inhibiteurs: la sérotonine ,la
glycine, l’acide gamma amino butyrique. Leurs
effets freinateurs s’avèrent indispensables au
bon fonctionnement du système nerveux
central.
 B) Les antiépileptiques

 L’objectif est de faire disparaître les

crises ou d’en diminuer la fréquence ou
la sévérité
 - Etude des antiépileptiques:

Si on classe les antiépileptiques par génération selon l’ordre

d’apparition, on peut distinguer 4 catégories :
 Médicaments de première génération, disponibles
depuis plus de 50 ans : phénobarbital(1912),
phénytoïne (1930)
 Médicaments de seconde génération, apparus dans
les années 1950 et 1960 : benzodiazépines,
éthosuximide, carbamazépine, valproate
 Médicaments nouveaux : vigabatrin,(1991)
gabapentine(1995), lamotrigine et felbamate
(1996), tiagabine(1997), oxcarbazépine(2001),
lévétiracétam(2001),stiripentol(2003),prégabaline(
2004)
 Médicaments originaux
lacosamide(2008),Rétigabine ,rufinamide,
ganaxolone,losigamone,carisbamate
Phénobarbital (DCI)=Gardénal
Structure

6
5 1

4 2
3

acide 5-phenyle-5 éthyle barbiturique

 Préparation

CH2Cl H2C CN
H3C

H3C Cl Cl 2 KCN
AlCl 3 Réa de Subst Nu
Hµ
+
H2O/H

O OH
-
CH O C2H5 H2C C O C2H5 H2C C
O O
- +
C2H5 Na estérification
C2H5OH
 Préparation

OC 2H5 O O
O O
- OC 2H 5
CH O C2H5 O OC 2 H 5
chauffage HC
O HC
OC 2H 5 H2SO 4 OC 2 H 5
OC 2H5 O
O

Oxalate d'ethyle

- +
C2H5 Na
O
O
O C 2H 5
H 5C 2 OC2H5
NH2 H5C2 Cl -
O C 2H 5 C
OC2H5
O + O O
NH2

O
H
H3C
N
O
N
H
O

Phenobarbital
Identification:
- La détermination du point de fusion
- Infra rouge: la comparaison du spectre IR
avec celui de la substance de référence
- La mise en œuvre de la réaction des
barbituriques non substitués à l’azote. Un
complexe bleu violacé apparaît par action de
nitrate de cobalt et de chlorure de calcium en
milieu ammoniacal (Réaction de Parri)

-- CO- NH- CO-

 Relation structure activité:

-l’activité anti convulsivante maximum est

obtenue lorsqu’une substitution en position
5 est un groupement phényle

-Le derivé 5,5 diphényl barbiturique a une

activité antiépileptique moindre que le
phénobarbital


Phénytöne (DCI)
Structure

hydantoine

5,5Diphényl hydantoïne
 Préparation

H O
OH N C H O
N
H
C + NH NH
COOH O
H

urée Phenytoine
Ac Benzylique
 Propriétés physico chimiques

 Solubilité: - Pratiquement insoluble: eau

- Assez soluble dans l’alcool
- Soluble: hydroxydes alcalins dilués
 Aspect: poudre cristalline blanche
 F°c: 295- 298
 UV(λmax,nm):258(milieu neutre)
235(milieu alcalin)
 Identification
La comparaison du spectre I R avec celui de la substance
de référence(après acidificaton pour la phénytoine
sodique)
et une CCM.

 La mise en œuvre de réactions colorées: la phénytoine et la

phénytoine sodique donnent d’une part la réaction des
barbituriques non substitués à l’azote, par formation d’un complexe
avec le cobalt.
D’autre part, l’apparition d’un précipité cristallin rose par action de
sulfate de cuivre en solution dans l’ammoniaque
NH3 est lié à la formation
d’un complexe comparable/ avecOle cuivre
/
-
Cu
N
N
/
/
NH3 O
 Relation structure activité:
-une substitution en 5 par un phényl ou un autre
substituant de nature aromatique semble essentiel
pour conférer à la molécule une activité
antiépileptique.

-des substitants alkyls en 5 contribuent à un effet

sédatif qui est absent chez la phénytoïne.
 Ethosuximide(DCI)
Isostère
 Structure 3

(R,S)-3-éthyl-3-méthylpyrrolidine-2,5dione

Propriétés physico chimiques: se présente sous forme d’une poudre

ou masse cireuse blanche, tés soluble dans l’éthanol, l’ether et
dicholorométhane et faiblement soluble dans l’eau.
UV, λ max(nm): 248 dans l’alcool et 218( pH=12).L’éthosuximide présente le
phénomène de polymorphisme.

Relation structure activité de la famille des succinimides:

l’activité est portée par les substituants alkyls.
 Identification:

 Réactions colorées:
 Le traitement de éthosuximide en solution
méthanolique par un mélange de chlorure de cobalt
et de chlorure de calcium en présence d’hydroxyde
de sodium forme un complexe de coloration pourpre
avec le cobalt.
 En présence d’acide sulfurique et de résorcinol,
l’ethosuximide développe une coloration brune après
traitement avec une solution ammoniacale
concentrée. Aprés dilution dans l’eau, il apparaît une
fluorescence verte liée à la formation d’un composé
tricyclique dérivé du xanthène.
 HO OH
H3C CH3
HO OH
H2 O
O résorcinol
H2SO4 O
H3C N H3C NH 4OH
O O O
H
H3C O

O
H3C
fluorescence verte
 Carbamazépine(DCI)

 Structure

Dibenzo azépinecarboxamide

Préparation
 Préparation
CH4

Acethylation pour protéger le groupe amino

10
1
acetylation
5 O
N H3C N
H O
H3C CH3
O O

Bromation en position 10 ( N Bromosuccinimide)

Br H
Deshydrohalogenation

Collidine chauffage N
N
CH3 O CH3
O

Déprotection de l'azote par KOH et C 2 H 5OH

COCl 2
NH3 N
N H

O NH2

Carbamazépine Cl Cl
O

NH3
Propriétés physico-chimiques

Solubilité: -Propylène glycol:soluble

-Ethanol, acétone: assez soluble
- di choloro méthane: faiblement
soluble
- Eau: très peu soluble
 Aspect: poudre cristalline blanche
 F°c 189- 193
 UV λ max, nm 215- 285(éthanol)
L’acide valproïque(DCI):acide2-
H3C
propylpentanoique
4 3
5
2 1
COOH

Préparation
 H3C

H3C
O CH3 O CH3
O CH3 O
C3H5Br C3H5Br O
O H3C
O
O
C2H5ONa O O CH3
O CH3
O CH3 H3C

H3O
H3C +
H3C O
O T°= OH
H2O + CO2 OH

- CO2 O
OH

H3C
H3C
 Propriétés physico- chimiques
 Solubilité: - très soluble/alcool et
dichlométhane
- Soluble/hydroxydes alcalins dilués
 Aspect: liquide limpide incolore, légèrement
visqueux, odeur caractéristique
 F°c: 219,5
 UV λmax,nm:213(0,1%méthanol
 Identification

Réaction colorée: En présence

de nitrate de cobalt et en milieu
alcalin, l’acide valproïque donne
un précipité violet, soluble dans
le dichlorométhane
 Benzodiazépines:

CH3 O
H3C H3C
O N
N O
N
N N
Cl O 2N
O 2N N
Cl O

Diazépam
Clonazépam
Clobazam
 Les nouvelles molécules:
Vigabatrine (DCI)

Structure

Ac (RS)-4aminohex-5ènoïque COOH
H2C

H2N

Par sa structure proche de celle du GABA,la vigabatrine fut le premier composé

synthétisé dans l’objectif d’obtenir une activité antiépileptique.la vigabatrine est
utilisé sous forme racémique

H3C
COOH
NH2

GABA(Acide gammaaminobutanoique)
 Les nouvelles molécules:
Gabapentin(DCI)

 La gabapentine est un analogue alkylé du GABA qui a

été conçu comme un GABA mimétique; la lipophilie a été
augmentée afin de faciliter l’accès au SNC.

1 2 4 1 2 4
HOOC CH2 CH2 NH2 HOOC CH2 CH3
3 3
H2N

Gabapentine GABA

Acide2-[1-(aminométhyl)cyclohex-1-yl]acétique
 Tiagabine(DCI):
 Structure


Cette molécule provient de travaux sur des

inhibiteurs de recapture du GABA tels que la
guvacine et l’acide ( R)-nipécotique

COOH
CH3 HN
HN

guvacine ac(R)nipécotique
Lamotrigine(DCI)
3,5diamino-6(2,3dichlorophényl)-1,2,4triazine
Hétérocycle triazine

Relation structure activité:

- Il s’agit d’un antiépileptique récent.
-c’est la présence d’hétérocycle qui semble être
responsable de
l’activité anti convulsivante .
Indications :
dans le traitement des crises partielles de l’adulte,
en association avec d’autres antiépileptiques.
 Felbamate(DCI):dicarbamate de 2-phényl-
propan-1,3-diyle

O
CH3
NH2

H3C O

H2N

Meprobamate Felbamate taloxa*

connu depuis 1959 c’est un carbamate

(structure proche du Meprobamate qui
est un anxiolytique ).
 Oxcarbazépine (DCI)

H2N
O

Carbamazépine Tegretol* Oxcarbazépine Trileptal*

c’est un dérivé de la carbamazépine son principal

intérêt par rapport à la carbamazépine c’est qu’il
entraîne moins d’interaction médicamenteuses car
elle est rapidement métabolisée en dérivé mono
hydroxylé actif.
 Mécanisme d’action

Au niveau cellulaire 03 mécanismes de

base sont reconnus
 La modulation des canaux ioniques
potentiel-dépendants Na+, Ca2+ , K+
 L’augmentation de l’inhibition de la
neurotransmission médiée par l’acide
gamma amino butyrique(GABA)
 La diminution de la
neurotransmission
excitatrice(glutamate)
1° Modulation des canaux ioniques:
Canaux sodiques et calciques
Terminaison
Potentiel excitatrice
D’action pré synaptique
Canaux
Ca2+
Ca2+ Canaux sodiques

Na+ Phénytoïne
Éthosuximide
Carbamazépine
Valproate
Dépolarisation Lamotrigine
Gabapentine
Oxcarbazépine
Lamotrigine Libération Felbamate
prégabaline vésiculaire
valproate

glutamate

Neurone post-synaptique
 Canaux sodiques
- Dans le SNC, les canaux sodiques potentiel-
dépendant sont responsables de la
dépolarisation induite par le potentiel d’action
neuronal.
- Les canaux sodiques neuronaux représentent
une des plus importants cibles des
antiépileptiques. Ainsi, la phénytoine, la
carbamazépine et la lamotrigine se lient
préférentiellement aux canaux à l’état inactivé.
Elles peuvent ainsi empêcher les décharges
électriques .La stabilisation de la membrane
pré synaptique limite également la libération
de neurotransmetteur excitateur, notamment
le glutamate
 Canaux calciques:
-Les canaux calciques potentiel partagent des
caractéristiques structurales et une homologie de
séquence avec les canaux sodiques.
-Plusieurs antiépileptiques sont décrits pour bloquer les
canaux calciques potentiel dépendant contribuant ainsi
à leur effet antiépileptique.
- Ces canaux peuvent être inhibés par l’éthosuximide et
le valproate de sodium expliquent leur efficacité dans
le traitement des absences.
- - La prégabaline et la gabapentine se lient à une sous
unité des canaux calciques induit par la dépolarisation
au niveau des terminaisons nerveuses, réduisent la
libération des neurostransmetteurs excitateurs tel que
le glutamate
2° Inhibition médiée par l’acide gamma
amino butyrique (GABA)

glutamate

Ac glutamique décarboxylase

GABA

Libération de GABA
GABA
Cl-
BZB PB
Inhibition de
l’activité
neurale
hyperpolarisation Potentiel d’action
3° Excitation médiée par le glutamate

Neurone Pré
synaptique

glutamate Felbamate

NMDA
récepteur
AMPA
Neurone post
Na+, Ca2+ synaptique
 Le glutamate principal neurotransmetteur excitateur
est synthétisé à partir de la glutamine
 Après sa libération dans la synapse,le glutamate
exerce ses activités pharmacologiques sur différents
récepteurs (NMDA,Nméthyl-D-aspartate)et
AMPA(acide amino(3-hydroxy-5méthylisoxazol-4-
yl)propionique
 Le blocage de ces récepteurs est reconnu pour
contribuer à l’activité antiépileptique(felbamate)
 Le courant calcique induit, peut être atténué par le
felbamate qui stabilise l’état inactivé du récepteur et
réduit l’excitotoxicité du glutamate
4- Molécules à modes d’action
multiples:
Cibles moléculaires des antiépileptique
compos Diminution
activation
Diminution
activation
Augmentation
Récepteur
Diminution
Récepteur
é canaux canaux GABA glutamate
Na+ Ca++
carbamazépine +++

Clobazam
+++
Clonazépam +++

Diazépam +++

ethosuximide +++

Felbamate +++ ++ ++ ++
Gabapentine +++ +
compos Diminution
activation
Diminution
activation
Augmentation
Récepteur
Diminution
Récepteur
é canaux canaux GABA glutamate
Na+ Ca++
Lamotrigine +++ ++
oxcarbazépine +++ +
phénobarbital + +++
phénytoïne +++
Tiagabine +++
Ac valproique +++
Vigabatrine +++
Effets indésirables
 Les multiples cibles des antiépileptiques
expliquent les nombreux effets
secondaires.

 Les molécules les plus récentes semblent

être mieux tolérées que les anciennes.
Interactions médicamenteuses
 Peuvent apparaître à toutes les étapes
pharmacocinétiques: absorption ,distribution,
liaison aux protéines plasmatiques,
métabolisme ou élimination
 les interactions les plus significatives sur le
plan clinique touchent le métabolisme
hépatique avec pour conséquence la
modification de la clairance du ou des
médicaments associés
 les interactions médicamenteuses des
antiépileptiques inhibiteurs ou inducteurs
enzymatiques sont très nombreuses
 Stratégies thérapeutiques
Le traitement de l’épilepsie repose sur quatre grands principes:
 La monothérapie minimise les effets indésirables et réduit le
cout du traitement, la bithérapie( voire la trithérapie dans des
cas très particulier) peut s’avérer nécessaire .Elle devra tenir
compte des mécanismes d’action des principes actifs mis en
jeu et de leurs propriétés pharmacocinétiques
 Le choix du traitement est fonction du type de crise. Certains
antiépileptiques ont des indications privilégiées, d’autres sont
contre indiqués dans certaines formes d’épilepsie qu’ils
peuvent aggraver
 La mesure des taux plasmatiques se justifie en cas d’effets
indésirables ou d’inefficacité, mais en aucun cas lorsque
l’épilepsie est équilibrée et qu’il ne persiste pas d’effets
secondaires
 Le traitement doit être périodiquement remis en cause
 Perspectives

 Les nouvelles molécules en cours de

développement se répartissent en deux
groupes:
- Les composés découlant de modifications
réalisés sur des antiépileptiques déjà connus;
l’objectif est d’améliorer l’efficacité et diminuer
les effets indésirables
- Les composés totalement nouveaux, souvent
découverts fortuitement et dont le mécanisme
d’action est parfois inédit
Analogues structuraux
d’antiépileptiques connus
 Licarbazépine, fluorofelbamate et
valrocémide

OCONH 2

F
HO OCONH 2

N
fluorofelbamate

O NH2 H3C

licarbazépine CONHCH 2CONH 2

H3C
valrocémide
 Fluorofelbamate
Cet analogue fluoré a été conçu dans l’objectif de
réduire la toxicité sanguine(anémie) et hépatique. Le
fluor en position 2 de la chaine propanediol empeche
la formation de 2-phenylpropenal, principal
métabolite toxique du felbamate.le fluorofelbamate
est un modulateur allostérique des récepteurs
GABAA, son mécanisme d’action met en jeu
également un blocage sélectifs des récepteurs NMDA
et une réduction des courants potentiels dépendants.
Valrocémide
Son développement a été motivé par des critères
pharmacocinétiques, notamment la recherche d’une
meilleure pénétration cérébrale. D’autre part son
métabolisme permet d’éviter l’hépato toxicité et
autres effets indésirables de l’ac valproique
 Antiépileptiques
nouveaux
NH O CH3
OCH 3 O
O NH NH2
H3C NH
NH
F
O rétigabine
Lacosamide

F H
N
N NH

NH2
F O
Rufinamide
 Lacosamide:
Est l’énantiomère R du 2-acétamido-N-benzyl-
3méthoxypropionamide,il est en
développement dans le traitement de
l’épilepsie et des douleurs neuropathiques.
Son mécanisme d’action semble comporter un
blocage des récepteurs NMDA.
Ce composé n’induit pas d’interactions
médicamenteuses significatives
 Rétigabine: N-(2-amino-4-
fluorobenzylamino)phényl) carbamate d’éthyle
 Son mécanisme d’action semble original. Cette
molécule provoque l’ouverture des canaux
potassiques neuroneux, induisant une
stabilisation de la membrane.
 Possède des propriétés antiépileptiques et
possède une efficacité vis-à-vis des douleurs
neuropathiques.
 Rufinamide: 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-
1,2,3-triazole-4-carboxamide.
 Son activité anti convulsivante est liée, au
moins au blocage des canaux sodiques
potentiel dépendants.
Merci de votre attention