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Le complexe(système) HLA

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I- Définition du système HLA
 Le CMH (complexe majeur d’histocompatibilité)
désigne un groupe de gènes codant pour les
antigènes marqueurs de surface des cellules.
 Les antigènes du CMH sont appelés HLA
(human antigen leucocyte)
 Les molécules d’HLA sont caractéristiques d’un
individu: carte d’identité
 Les molécules HLA sont à l’origine des rejets de
greffes.
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II- Génétique du système HLA
 Les gènes du CMH chez l’homme forment un groupe
multigénique, multi allélique et d’expression co-
dominante
 Ils sont localisés sur le bras court du chromosome 6
 multigénique : le nombre de gènes connus est environ 30
 Multi allélique: pour chaque gêne connu ,il y a de
nombreux allèles (dizaines à plusieurs dizaines)
 Expression Codominante : deux allèles sont exprimés à
peu prés, en même quantité chez les hétérozygotes

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H L A
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1- C

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Région de classe I
 Gènes HLA-A, HLA-B , HLA-C : codent pour
les chaines lourdes des molécules HLA-A,HLA-
B,HLA-C
 gènes HLA-E ;HLA-G ;HLA-F : codant pour des
molécules semblables mais de fonction
inconnues.

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Région classe II
 Gènes
  HLA-DP;HLA-DQ;HLA-DR codent pour les molécules
semblables
 Chaque molécule HLA class II est faite de 2 chaines
 Les chaines sont codées par : HLA –DPA; HLA-DQA; HLA-
DRA
 Les chaines sont codées par HLA-DPB;HLA-DQB;HLA-DRB
 Gènes DMA et DMB :rôle dans le transfert des peptides
antigéniques vers les molécules de classe II
 Gènes LMP2, LMP7: codent pour la protéasome
 Gènes TAP1 et TAP2: transporteurs du peptide du cytosol vers le
RE
 Transcription des gènes de la classe II est augmentée par INF
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Région de la classe III
  
Gènes qui codent pour :
 Les composants C2, C4, facteur du complément
 TNF
 TNF
 HSP70

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2- Polymorphisme du complexe
HLA
 Les molécules HLA diffèrent d’un individu à
l’autre
 A chaque locus, HLA correspond à plusieurs
allèles
 La majorité des individus sont hétérozygotes
pour HLA

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A-Polymorphisme des gènes HLA
de classe I
 HLA-B 600 alléles
 HLA-C 100
 HLA-A 300

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B- Polymorphisme des gènes
HLA de la classe II
 DPA 8 DRA 1 DQA 15
 DPB 59 DRB 120 DQB 26

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3- Haplotype HLA
 L’haplotype HLA est le complexe HLA hérite de chacun de nos parents,
ainsi que l’ensemble des spécificités antigéniques qu’il détermine.
 les produits des deux allèles présents dans une cellule sont exprimés:
Expression codominante :
 Majorité des individus hétérozygotes pour chacun des 3
gènes HLA I: HLA-A ,HLA-B,HLA-C
 Exprime 6 types de molécules HLA I différentes à la surface de ses
cellules
 Un individu hétérozygote pour chacun des 6 gènes HLA de la classe II
 12 types de molécules HLA de classe II différentes à la surface de ses
cellules
 Expression codominantes : les produits des deux allèles présents
dans une cellule sont exprimés.
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5- Particularité HLA

a) la fréquence des allèles HLA varie selon les


populations.
 Exemple : population européenne: l’allèle le plus
fréquent est HLA-A (28%)
b) Déséquilibre des liaisons :
 La combinaison de deux allèles est plus fréquente que
ne le suggèrent les fréquences absolues des allèles qui
le composent
 Exemple : A1B8 existait chez 6 % des individus de la
race blanche au lieu de 1,8 %
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III-Génétique du système H-2 de la souris
II II- Structure et distribution des antigénes
HLA
 1-
  Structure des molécules HLA I:
A- les molécules HLA classe I
 Chaînes 45 kda
 3 domaines ,
 Domaine transmembranaire
 forment le site de fixation du peptide antigénique :
polymorphisme allélique + important
 interagit avec CD8 de LT
 2-microglobuline (12 kda):est non polymorphisme et produite
par toutes les cellules qui expriment HLA I et ne porte pas de
spécialité.
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2- Structure des molécules HLA II
B- Molécules HLA de classe II
  
Chaine : 34 Kda ( 2)
codée par DPA,DQA,DRA
 Chaine Kda (1, 2)

codée par DPB,DQB,DRB


 du peptide antigénique: (polymorphisme
allélique le + important)
 Interragit avec CD4 et LT4

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3- Distribution des antigènes HLA
 HLA I:
 Toutes les cellules nucléaires, somatique.
 HLA II :
 Macrophages, LB, cellules dendritiques.
 LT activés
 Cellules épithéliales du thymus
 Microglie(apparenté au macrophages)du cerveau
 Hématies:
 Cellules anucléés n’expriment ni: HLA I, HLA II
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III II - Méthode de typage HLA :
micro-lympho-toxicité
 C’est l’identification des molécules HLA d’un
individu pratiqué surtout lors d’une greffe :
moelle osseuse, rein, cœur
Test de micro-lympho-toxicité:
 Sérum de femmes multipares (20% s’immunisent
contre un HLA de leur enfant)
 Sérum de personnes ayant rejeté une greffe

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Test de typage HLA :
 Lyse des lymphocytes portant la spécificité du
sérum : microlymphocytotoxicité
 Il faut qu’il y’ait lyse avec tous les sérums
 La méthode sérologique est complexe
 Actuellement remplacé par technique
biomoléculaire utilisant l’ADN extraits des
leucocytes de la personne à tester

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Fonction des antigènes HLA

1- Rôle dans la réponse immunitaire:


 Présentation des antigènes endogènes par le
système HLA I.
 Présentation des antigènes exogènes par le
système HLA II.
 Pathogène : cytosolique  endogène
 Intracellulaire vésiculaire
 Extracellulaires et toxines

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2- Rôle dans le rejet des greffes
 Incompatibilité HLA entre donneur et receveur.
 Les TH(LT helper) activent les macrophages et
stimulent l’inflammation
 Les CTL Lysent les cellules du greffon
 Traitement préventif du rejet : immunodépression

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3- Réactivation du greffon contre l’hôte
(graft versus host disease GVHD)
 Greffe HLA compatible :greffe de moelle osseuse
pratiqué lors d’un traitement qui détruit les
cellules souches hématopoïétiques.
 Le système immunitaire du receveur qui se
reconstitue à partir de la moelle osseuse du
donneur peut reconnaître et attaquer les cellules
receveurs  GVH

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III III- Intérêt du système HLA
1- Intérêt médico-légal :
 Confirmation ou exclusion de la paternité.

2- Étude d’une population :


 Répertoire HLA est caractéristique de certaines populations.

3- Association HLA- maladie :


 Certains maladie auto immunes sont associées avec certains
antigènes HLA.
 Exemple : association HLA-B 27avec la spondylarthrite ankylosante.
 La fréquence de cette maladie chez les personnes HLA-B27 est 87
fois plus élevée chez les autres.
 Ce rapport des fréquences est appelé les risques relatifs

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