Vous êtes sur la page 1sur 62

Faculté de Médecine d’Oran

Ministère de l’enseignement
supérieur

Gammapathies monoclonales
CAT devant une Gammapathie monoclonale de
signification indéterminée (MGUS)

M.S.Hamdaoui
Médecine interne .EHU
09.12.2019
• Objectifs
1- interprétation électrophorèse des protéines
2- CAT devant une gammapathie monoclonale
3- Myélome et MGUS

• Plan
1- Immunoglobulines et ELP: rappels
2- Ig monoclonale
– définition
– CAT
– étiologie
– complications
3- Myélome multiple ( maladie de Kahler) et MGUS
4- Amylose
I- Immunoglobulines
rappels
I- Immunoglobulines
a-définition

• Glycoprotéines dont fonction principale= reconnaissance


de l’antigène.( Immunité humorale)

• Synthèse tout au long de la lymphopoïèse B.


(intracyoplasmique, Ig de surface, Ig sécrétées.)

• Sécrétées par les plasmocytes (stade de différenciation


ultime d’un lymphocytes B)

• 5 classes: IgA, IgG, IgM, IgE, IgD


I- Immunoglobulines
b-structure (1)
• 2 chaînes lourdes
– reliées par ponts disulfures:
– type de chaîne lourde varie selon la
classe:
  IgG S
S
   IgA
   IgM S

   IgE S

   IgD

• 2 chaînes légères
– de type  ou 
– 2 chaînes légères de type identique
pour une même Ig
I- Immunoglobulines
b-structure (2)
Site
reconnaissance
• Fab: site anticorps Ag
régions hypervariables: VL VL

 reconnaissance Ag (épitope) VH CL VH

Fab
CH1

CH2
• Fc:
Fc
- site fixation complément C1q
CH3
- site fixation au récepteur Fc
I- Immunoglobulines
c-caractéristiques des différentes classes
IgG IgM IgA IgD IgE
PM 150 000 900 000 160-400 000 170 000 190 000

Ch lourde     

Ch légère  ou   ou   ou   ou   ou 

Ss classes 1-2-3-4  1-2  1-2 - -

Taux sérique 8-12 0,5-2 1,5-4 0,03-0,4 0,0001


(g/l)

½ vie (jours) 21 5 7 3 2

Valence 2 10 2-4 2 2

Fixation
+ + - - -
complément
Propres à
Support Support des Ig des
Caractères la surface Réactions
principal immunisations liquides de
particuliers des Ac initiales sécrétion
des allergiques
cellules B
II- électrophorèse des
protéines
II- électrophorèse des protéines
(définition)

• Étude des différentes protéines du sang par


migration en fonction de leur poids moléculaire

• tracé électrophorétique
II- électrophorèse des protéines
Tracé normal

albumine
1-globulines

2-globulines

-globulines
-globulines
III- Immunoglobuline
monoclonale
III- Immunoglobuline monoclonale
définition

• Présence à l’électrophorèse d’un pic étroit témoignant de la


présence d’une protéine homogène (cf albumine)

• En général, migration dans la zone des gamma globulines


 « gammapathie monoclonale »
III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic

1- ELP: 2- immunofixation
Pic en  ou en globulines (analyse qualitative)+++:
 suspicion Ig monoclonale
type d’Ig et type de chaîne
légère  ou 
III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic (2)

• 3- Bilan urinaire:
– protéinurie des 24 heures
– électrophorèse protéines urinaires
– recherche chaînes libres urinaires: protéinurie de Bence-Jones
III- Immunoglobuline monoclonale
Diagnostic (Faux +) (3)
Pièges: Pseudo gammapathies monoclonales

1 : pré albumine

2 : hyper α2 globulinémie


(syndrome inflammatoire )

3 : hyperlipidémie

4 : complexe Hb-haptoglobine


ou hypertranferrinémie

5 : fibrinogène
(erreur technique : prélèvement sur
anticoagulant au lieu d’un tube sec)
III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic (4)
Quand demander une EPP ?

A- circonstances cliniques: B- anomalies biologiques :


- AEG
- élévation de la VS
- lombalgies inexpliquées
- hypercalcémie
- lésions ostéolytiques, fracture
pathologique - anémie
- ostéoporose
- insuffisance rénale
- infections récidivante
- protéinurie de Bence
- syndrome tumoral
Jones
- syndrome d’hyperviscosité
(asthénie, céphalées, vertiges,
troubles de la conscience,…)
III- Immunoglobuline monoclonale
diagnostic (3)
Quand demander une EPP ?

C- Symptomes évocateurs D- Pathologies associées à


d’amylose AL une pathie monoclonale

– Neuropathie périphérique
- Gougerot-Sjogren, Maladie
– Syndrome du canal carpien
de Gaucher,…
– Insuffisance cardiaque
- Purpura vasculaire,…
réfractaire
- Sd lymphoprolifératifs
– Syndrome néphrotique
- maladies rares,…
– Hypotension orthostatique
– Syndrome de malabsorption
III- Immunoglobuline monoclonale
Diagnostic étiologique

• orienté par la clinique et l’isotype du composant monoclonal

IgG, IgA, ch légères, IgD,… IgM

Myélome ? MGUS ? Waldenström ? MGUS ?

- interrogatoire et examen cl. -interrogatoire et examen clinique


- myélogramme - examen organes lymphoïdes:
- radiographies squelette corps clinique, écho, TDM
entier - myélogramme, BOM

• Attention, cas de gammapathie monoclonale associée à d’autres pathologies…


III- Immunoglobuline monoclonale
évaluation du retentissement

• Syndrome sédimentaire:
– Hyperprotidémie, VS très augmentée
– Phénomène de rouleaux (agglutination GR en pile
d’assiette, visible au microscope)
– Hyperviscosité plasmatique
• Néphrotoxicité:
– tox directe des chaînes légères polymérisées sur les
cellules tubulaires distales,
– glomérulopathie par dépôt amyloïde
• Activité cryoglobuline de l’Ig monoclonale
• Activité Ac propre de l’Ig monoclonale (rare, ex
Ac circulant)
Myélome
Myélome
MGUS asymptomatique
symptomatique
(SMM)
Taux du composant
<30 g/l >30 g/l Pas de valeur seuil
monoclonal

Plasmocytose médullaire <10% >10% Pas de valeur seuil

Atteinte organique* - - +

*Atteinte organique
- Lésions osseuses
- Hypercalcémie - Syndrome d’hyperviscosité
- Insuffisance rénale
- Amylose
- Anémie
- Infections bactériennes à répétition
Formes clinico-biologiques du MM
• Selon mode évolutif

Myélome Myélome Leucémie à


MGUS
indolent symptomatique plasmocytes

- secondaire
- de novo
• Selon l’isotype de l’Ig monoclonale
– IgG (60%)
– IgA(15%)
– Chaînes légères (15%)
– IgD (très rare)

• selon F. osseuses
– MM classique ostéolytique (géodes,..)
– Myélomatose décalcifiante diffuse ( déminéralisation)
– MM ostéocondensant, rare (POEMS)
Diagnostic différentiel
Gammapathies monoclonales

- 1 % population générale 19,20%


- < 0,5 % avant 50 ans

6,70%
3,70%
2,60%
0,50%

< 60 ans 60-70 ans 70-80 ans 80- 90 ans > 90 ans
Diagnostic différentiel
 

1- gammapathies monoclonales autres:


- MGUS
- hémopathies malignes
- gammapathie monoclonale associée à une pathologie non
lymphoïde : Infection
Maladie hépatique chronique
Maladie auto-immune
Déficit immunitaire
Néoplasie

2- ostéoporose et métastases de cancers solides


Épidémiologie

Anomalie fréquente
Anomalie qui augmente avec l’âge
Prévalence : 3% > 50 ans
9% ♂> 85 ans, 7% ♀>85 ans

2 x plus fréquentes chez les noirs, rares chez asiatiques

IgG : 55 à 65 %
IgM : 15 à 20 % Isotype k 2/3 des cas
IgA : 10 à 15 % Isotype l 1/3 des cas
2 pics : 5%

Les MGUS sont 100 x plus fréquentes que les myélomes


Définition :
gammapathie monoclonale de signification
indéterminée = MGUS

1.Taux de protéine monoclonale sérique < 30 g/l


Plasmocytose < 10%
2.Pas d’autres causes de prolifération lymphocytaire
3.Absence d’atteinte organique attribuée à la gammapathie
Diagnostic =/=

1. myélome asymptomatique

 Taux de protéine monoclonale sérique ≥ 30 g/l

et/ou plasmocytose ≥ 10%


 Absence d’atteinte organique attribuée à la gammapathie
2. myélome symptomatique

Plasmocytose +
Protéine monoclonale sérique et/ou urinaire
Atteinte organique attribuée à la gammapathie
myélome symptomatique
Atteinte organique attribuée à la gammapathie
– C Hypercalcémie ( > 0,25 mmol/l/N)
– R Insuffisance rénale (> 173 μmol/L)
– A Anémie (<10g/dL)
– B Lésions osseuses
– Hyperviscosité symptomatique
– Amylose
– Infections bactériennes récurrentes ( >2 épisodes/an)
Attention
tout myélome ne s’accompagne
pas d’un pic

Hypogammaglobulinémie

Myélome à chaines légères


3.Maladie de Waldenström

Prolifération lymphoplasmocytaire
Sécrétion d’IgM

MGUS
MW asymptomatique
MW symptomatique
-Signes généraux : sueurs, fièvre, asthénie
-Activités délétères de l’IgM : syndrome d’hyperviscosité, cryo,
neuropathie périphérique sévère, amylose AL
-Anémie < 10 g/dl et / ou plaquettes <100000
-Masse tumorale importante, ADP, SMG, HMG
-Syndromes hémorragiques cutanés, muqueux voire rétiniens
Explorations à effectuer devant un pic

 Examen clinique

• Syndrome tumoral hépato-spléno-ganglionnaire (lymphome, amylose)

• Douleurs osseuses, signes d’hypercalcémie

• Examen neurologique (compression médullaire, neuropathie amyloide,


anti-MAG)
• Infections à répétitions, altération état général, fièvre, sueurs
Autres explorations effectuer devant un pic

Explorations iconographiques
Si IgM : échographie abdominale et Rx P (+/- TDM TAP)
Si IgA ou IgG >10g/L
- crâne (F et P)
Radiographies
- rachis (F et P)
- gril costal
- bassin
- fémurs (F et P), humérus (F et P)

+/- IRM rachis (avis spécialiste)


Évolution des MGUS

Taux de progression vers un myélome symptomatique ou


autre désordre
1% par an

Nombreux critères pronostiques


→ Scores pronostiques

Sur un suivi de 25 ans, ¼ des patients évoluent en MM


MGUS :(dite à haut risque)
Critères pronostiques
• 1°: Le type de protéine monoclonale (nonG)
– IgM et IgA

• 2°: La concentration sérique de la protéine monoclonale


– À 10 ans, 6% de risque de progression si ≤ 5g/l
– À 10 ans, 34% si 30 g/ l
– À 20 ans, 64 % si 30 g/l
• un taux d’immunoglobuline supérieur ou égal à 15 g/l
ont un risque de progression vers un myélome de 58 % à 20 ans

• 3°: Ratio des chaînes légères κ/λ anormal


Transformation des MGUS
• IgM
– LMNH
– Waldenström
– LLC
– Amylose

• IgG et IgA
– Myélome multiple
Circonstances de découverte d’un pic

Bilan réalisé devant un signe clinique ou biologique


en faveur d’une gammapathie symptomatique

CRAB
Altération état général, sueurs
ADP, SMG, HMG
Syndrome d’hyperviscosité Avis spécialiste
Syndrome hémorragique
Neuropathie
Avis spécialiste en urgence
Hypercalcémie > 3 mmol/L
Insuffisance rénale aiguë
Compression médullaire
Fracture pathologique
Circonstances de découverte d’un pic

Bilan d’ostéoporose densitométrique ou de fracture


ostéoporotique

Avis spécialiste
Circonstances de découverte d’un pic

Fortuite

Bilan biologique complet


Je découvre un pic
Je fais le bilan biologique
Pas de signe symptomatique
pic < 10 g/L
IgG

Je contrôle à 3 ou 6 mois
EPS, calcémie, créatinine,
hémogramme
Je découvre un pic
Je fais le bilan biologique
Pas de signe symptomatique
pic > 10 g/L ou IgA ou IgM

Avis spécialiste pour myélogramme


Je découvre un pic
Je fais le bilan biologique
Signe clinique symptomatique
quel que soit le pic

Avis spécialiste pour myélogramme


Suivi en cas de MGUS ou MMA ou MWA

Suivi biologique
EPS, NFS, Calcémie, créatininémie

Suivi clinique
Rechercher HSMG et ADP

A quel rythme ?

MGUS : tous les 6 mois pendant 2 ans puis 1/an

MMA ou MWA surveillance tous les 3 mois


Ne pas évoquer les hémopathies
malignes ou les cancers lors de la
découverte d’un pic monoclonal
devant le patient

car le plus souvent,


c’est une simple MGUS!
Dans la pratique clinique, le médecin est
inquiet et souhaite à raison des
explorations de sécurité, toujours utiles

Mise en place d’une filière d’explorations


des patients en rhumatologie
Bilan lors d’une HDJ (une matinée)
Avec exploration du pic monoclonal
Et recherche d’une ostéoporose
présente une fois sur 3
Explorations biologiques à effectuer devant un pic

Caractérisation de la gammapathie
IEP sang et urines

Retentissement de la gammapathie
Calcémie
Créatinine
NFS plaquettes
Protéinurie des 24 h (Protéinurie de BJ)

Critères pronostiques
V- MGUS
(Résumé)
Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée
(MGUS)

• Définition:
- existence d’une Ig monoclonale en l’absence d’arguments
cliniques ou biologiques pour :
- myélome
- maladie de Waldenström
- amylose
-autre hémopathie
- fréquente chez sujet âgé, augmente avec l’âge
MGUS
diagnostic

• Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l


• Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h

• Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux

• Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %

• Absence de lésions osseuses


MGUS
risque évolutif

- risque de transformation maligne des MGUS : estimé à


1% par an et persiste avec le temps.

-  état de « prémalignité » ?

- facteurs prédictifs de la transformation maligne:


- Isotype : Ig G plus faible risque
- Taux du composant monoclonal
- Rapport kappa/lambda
- Plasmocytose médullaire
MGUS
surveillance

- Abstention thérapeutique
- Surveillance clinique et biologique régulière

Biologique
Clinique
Hémogramme
État général
Calcémie
Douleurs osseuses
Créatininémie
Syndrome tumoral
EPP

Tous les ans


MGUS
Traitement
• Si Ostéoporose ou ostéopénie (risque fracture)
1. Alendronate° dose=70mg en une prise hebdomadaire +du
calcium+ vitamineD.
2. Acide zolédronique° dose=4mg réalisées tous les six mois
pendant un an.

Surveillance :DMO ,PALO

• Aucune donnée n’est disponible actuellement pour étayer l’idée


selon laquelle la prescription de bisphosphonates au cours des
MGUS réduirait le risque de transformation maligne ultérieure!!
Cas clinique : M. D., 71 ans
• patient est hospitalisé le 23 novembre 2011 pour douleurs
abdominales et altération de l’état général dans un contexte
de MGUS connue.

• Sa créatininémie est à 66 μmol/l (val. ref. : 50 -100),il a une


anémie normochrome normocytaire et une protéinurie à 835
mg/j (val. ref. < 150 mg/j).

• Un fécalome est mis en évidence, pour lequel il est traité.

• Son amélioration clinique est telle qu’il sort 2 jours plus tard.
• Au laboratoire sont analysées ses urines :

l’ELP urinaire met en évidence une très petite


quantité d’albumine (14 mg/j) et la prédominance
de chaînes légères libres (CLL) avec un aspect
monoclonal (625 mg /j) confirmé par l’IF qui
retrouve une PBJ de type lambda, également
mise en évidence dans le sang.
Commentaire

• Il s’agit typiquement d’un tableau de surcharge lié


aux CLL .

• il n’y a pas d’atteinte tubulaire (pas d’autres


protéines tubulaires retrouvées en dehors des
chaînes légères) ;

• ces CLL sécrétées en grande quantité dans le sang


circulant filtrent au niveau du glomérule et sont
normalement réabsorbées au niveau des tubules
proximaux, mais ici, les capacités de réabsorption
sont dépassées.
• Le 18 décembre 2011 (3 semaines plus tard), le
patient est réhospitalisé ; il a des douleurs
abdominales, des vomissements et est en
insuffisance rénale aiguë (IRA).

• Sa créatininémie est à 680 μmol/l (x10), sa


protéinurie à 1 865 mg/j (x 2) et les CLL sont
retrouvées en grande quantité.
• Nous sommes ici devant une IRA par
tubulopathie myélomateuse : les chaînes
légères ont précipité à l’intérieur des
tubules avec la protéine de Tamm-Horsfall
qui est, elle, sécrétée au niveau de l’anse de
Henlé, provoquant des micro-obstructions
et l’IRA.
Commentaire
• Il s’agit d’une néphropathie par cylindres myélomateux.

• À l’ELP urinaire, apparaissent quelques protéines tubulaires


témoignant de la sévérité de l’atteinte et d’un début d’évolution
défavorable.

• En dépit d’un traitement symptomatique (inefficace), la créatininémie


de ce patient est, le 4 janvier 2012, égale à 750 μmol/l.

• À ce stade, ce patient a 1 chance sur 2 de récupérer sa fonction


rénale.
Commentaires
• Les facteurs favorisant la précipitation des CLL sont
l’hypercalcémie, la déshydratation extracellulaire
(vomissements, diarrhées, fièvre, traitement
diurétique), la survenue d’infections,

• la prise de médicaments néphrotoxiques (exple:


aminosides), de médicaments modifiant l’hémodynamique
rénale (AINS, anti-hypertenseurs tels que IEC, ARA II
chez un patient déshydraté) ou de produits de
contraste iodés et une quantité importante de CLL.
• Le traitement d’une tubulopathie myélomateuse est
double :

le traitement symptomatique doit être instauré le plus


rapidement possible pour limiter la précipitation des
CLL : rétablir une volémie normale,

+ supprimer tous les facteurs favorisants, assurer le


maintien d’une diurèse abondante (≥ 3 litres/j) et
alcaline (pH urinaire > 7) permettant d’augmenter la
solubilité de la protéine de Tamm-Horsfall
• une chimiothérapie, dès que possible, pour réduire
rapidement la production des CLL.

• Chez notre patient, un traitement symptomatique


mis en place dès la première hospitalisation aurait
peut-être pu éviter l’évolution 3 semaines plus tard
en insuffisance rénale aigue.