Université d’Oran

Faculté de médecine
Département de pharmacie
Laboratoire de pharmacologie

Biodisponibilité
et
Bioéquivalence

1
Introduction élimination

absorption Conc. plasma

Concentrations
site Effets
circulantes d’action
(Sang, Plasma) (biophase)

temps
Pharmacodynamie
distribution
(PD)
Autres tissus Effets

Concentration
 Biodisponibilité

Définition:

 «quantité relative du principe actif absorbé après

administration d’une forme pharmaceutique, qui atteint la
circulation générale et la vitesse à laquelle se produit ce
phénomène »
 Deux paramètres 
Quantité absorbée

 Concentration thérapeutique

 Durée de l’effet
 Vitesse d’absorption Délai d'action

Concentration 1 2 3 Fraction biodisponible

identique

Seuil toxique

FENETRE THERAPEUTIQUE
2

Seuil thérapeutique

Temps
 Raisons justifiants une étude de
biodisponibilité :
 Nouveau PA; Nouvelle forme pharmaceutique

Modification de la quantité de PA ; Formule;

posologie

Changement voie d’administration

Étude :
 variabilité des lots de fabrication
 influence des facteurs physiologiques et
pathologiques
 influence des rythmes circadiens
 interaction entre 2 ou plusieurs PA
 Évaluation de la bioéquivalence
 Modalités de détermination de la biodisponibilité :

Concentration

Cmax

Intensité

SSC
Début de
l’effet
Durée

Temps
Tmax
Paramètres reflétant l’aspect quantitatif

 Aire sous la courbe ASC ou AUC

 Concentration maximale « C max »

Paramètres reflétant l’aspect cinétique 

 Constante de vitesse d’absorption Ka +++
 C max 
 T max
Classification : comparaison

Par rapport à une solution Par rapport à une forme

pour injection IV pharmaceutique de référence

Biodisponibilité Biodisponibilité
absolue relative
 Biodisponibilité
absolue

Définition 
Rendement absolue de l'absorption
Fraction F ou % du PA absorbé
voie extravasculaire / intra vasculaire
(biodisponibilité totale et immédiate
F = 1)

Détermination

F= (AUC PI ORALE / AUC PI IV) X (DOSE

IV / DOSE ORALE)
 Intérêt de la Biodisponibilité absolue

Etude d’un nouveau médicament

Intérêt d'une voix Sélectionner la meilleure

d'administration / IV forme pharmaceutique

IV
Orale

Rectale
Définition de la Biodisponibilité relative
 
 Voie comparativement à une autre. (défaut
d’admin.voie IV.)
 Comparer les performances de

formes galéniques identiques ou différentes

soit par la même voie, soit par des voies
différentes.
 Bioéquivalence

Détermination 
 
  AUC PI forme 1

F= x 100
AUC PI forme référence
 Indication de la Biodisponibilité relative

Changement
Formulation, excipient,
mode de fabrication
mode de conservation…

Substitution
forme galénique / autre

Commercialisation
« Générique »
 Évaluation BD RELATIVE

Égalité
 AUC
Ka
C max
T max
Temps de latence

Cplasm

Temps

Temps de latence
Bioéquivalence
 Introduction
* Médicament de référence/princeps
Découverte/synthèse
 
PA
↓
Essais précliniques
↓
Essais cliniques
↓
Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Essai clinique post -AMM: pharmacovigilance
 
→ Molécule innovante: Brevet
 
_ Expiration du brevet: molécule tombée dans le domaine public
* Médicament générique
 
 Définition du générique
copies de princeps tombés dans domaine public,
même qté de PA
même forme pharmaceutique.
équivalents thérapeutiques au princeps
interchangeable
avantage économique 

17
 Définition de la Bioéquivalence

même dose du même PA

 même biodisponibilité (vitesse et quantité
d’absorption)
courbes C = f ( temps) : superposables
posologie identique sécurité / efficacité
comparable

But de la Bioéquivalence:
C’est d’assurer l’efficacité et la sécurité du Médicament générique
Selon l’OMS :
Critères d’obligation 

 medts (formes orales) à action systémique et à

libération immédiate :
 état grave
 index thérapeutique faible
 Pharmacocinétique compliquée
 Propriétés physicochimiques (faible solubilité, instabilité,
 Proportion élevée d’excipients par rapport au PA

Formes à libération immédiate non orales

 libération continue ou modifiée à effet systémique

Associations en proportions fixées ayant une action
systémique.
Médicaments à action locale(suspicion de passage du PA
dans la circulation générale.
Détermination de la bioéquivalence

Biodisponibilité relative
l’égalité des surfaces sous la courbe AUC,
mais également des Cmax, Tmax,
constante de vitesse d’absorption Ka, temps
de latence après une étude statistique.
 Conception d’une étude de Bioéquivalence:

 Préalables:
- Conduite de l’essai en conformité avec à la
réglementation en vigueur, les bonnes pratiques
cliniques.
- Autorisation des autorités compétentes.
-Approbation du comité d’éthique.

-Souscription d’un contrat d’assurance.

 Conception d’une étude de Bioéquivalence:

2. Etablissement du protocole clinique et pharmacocinétique:

1- Objectif de l’étude.
2- Type de protocole (Selon la molécule).
3- Recrutement et sélection des volontaires:
Examens médicaux de pré inclusion.
Critères d’inclusion et de non inclusion.
Signature des consentements de participation.
4- Standardisation des conditions d’expérimentation
5-Randomisation
6-Essai pilote qui consiste à développer et à valider la méthode
analytique
 Conception d’une étude de Bioéquivalence:

2. Etablissement du protocole clinique et

pharmacocinétique:

Administration des produits:

 Test (Générique) / Référence (Princeps) selon le
protocole:

- A jeun (Influence de l’alimentation).

- Moment d’administration et volume d’eau.
 Conception d’une étude de Bioéquivalence:

Prélèvements:
 Nature:
- Plasma, Sérum, Sang total…
 Nombre et profil:
- 4, 5 et 8.
 Durée:
- 3,5 x t 1/2 : Prélèvements sanguins.
- 7,5 x t 1/2 : Prélèvements urinaires.
 Les échantillons doivent être étiquetés et centrifugés à

18°c, l’étiquette portera :

 le numéro du volontaire ;

 le nom du médicament reçu ;

 le numéro et l’heure du prélèvement.

 Conception d’une étude de Bioéquivalence:

Conservation des échantillons:

Analyse et Dosage bioanalytique:

 Développement et validation de la méthode de
dosage adéquate:
 Conception d’une étude de Bioéquivalence:

synthèse des résultats et Etape pharmacocinétique:

 Tracé des courbes individuelles et moyenne des
Cp = f(tps).

V A IN 01 (I) R
V AV I AN I0N1 0 (1I I () I )T R
V BV DA AI N0 20 1( I () I IR) T
4000 V BV DB AD 0A2 0 (2I I () I )T R
4000
V TV TB YD 0A3 0 (2I ) ( ITI ) T
V TV TT YT 0Y3 0 (3I I () I )R T
V DV I TS T0 4Y 0( I3) R( I I ) R
V DV I DS I0S4 0 (4I I () I )TR
V MV IDH I 0S 50( 4I ) ( TI I ) T
V MV IMH I0H5 0 (5I (I I) ) RT
3000 V BV BMH I 0H 70 5( I )( I RI ) R
3000 V BV BB HB 0H7 0 (7I I () I )T R
V BV DB I B0 8H 0( I7) (RI I ) T
V BV DB I D0 8I 0 (8I I () I )T R
C (n g /m L )

V SV I BM D0 I90 8( I )( RI I ) T
C (n g /m L )

V SV I SM I 0M9 0 (9I I () I )TR

V AV I SA I1M1 0( 9I ) ( TI I ) T
2000 V AV I AA I1A1 1 (1I I () I )R T
2000 V AV I AK I1A2 1 1( I () IRI ) R
V AV I AK I1K2 1 (2I I ) ( IT) R
V SV AA KI K1 41 2( I () I IT) T
V SV AS KA 1K4 1 (4I I () I )R T
V BV KS NA 1K5 1 (4I ) ( ITI ) R
V BV KB NK 1N5 1 (5I I () I )R T
1000 V B K N 1 5 (II) R
1000

0
0
0 3 6 9 12
0 3 T ( h 6) 9 12
T (h)
 Conception d’une étude de Bioéquivalence:

Etape pharmacocinétique:

 Calcul des paramètres pharmacocinétiques:

- Surface sous la courbe: AUC 0  T, AUC 0   
- Concentration maximale: C max (µg/ml)
- Temps maximale: t max (h)
- Temps de demi vie d’élimination: t 1/2 (h)
- Constante de vitesse d’élimination: Ke (h-1)
 Conception d’une étude de Bioéquivalence:
Analyse statistique des données:
 choix du Test statistique adéquat:
Test de Wilcoxon.
Test de Student…..
- Analyse de variance.
_ Calcul des Ratios: Test/Référence.
_ Construction de l’intervalle de confiance à 90%: 80-125%

Paramètre Test Référence IC Ratio

AUC 0 t - - 80 -125 % R

AUC 0 ∞
- - 80 -125 % R

C max - - 80 -125 % R

T max - - 80 -125 % R