Faculté de médecine Département de pharmacie Laboratoire de pharmacologie
Biodisponibilité et Bioéquivalence
1 Introduction élimination
absorption Conc. plasma
Concentrations site Effets circulantes d’action (Sang, Plasma) (biophase)
temps Pharmacodynamie distribution (PD) Autres tissus Effets
Concentration Biodisponibilité
Définition:
«quantité relative du principe actif absorbé après
administration d’une forme pharmaceutique, qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle se produit ce phénomène » Deux paramètres Quantité absorbée
Concentration thérapeutique
Durée de l’effet Vitesse d’absorption Délai d'action
Concentration 1 2 3 Fraction biodisponible
identique
Seuil toxique
FENETRE THERAPEUTIQUE 2
Seuil thérapeutique
Temps Raisons justifiants une étude de biodisponibilité : Nouveau PA; Nouvelle forme pharmaceutique
Modification de la quantité de PA ; Formule;
posologie
Changement voie d’administration
Étude : variabilité des lots de fabrication influence des facteurs physiologiques et pathologiques influence des rythmes circadiens interaction entre 2 ou plusieurs PA Évaluation de la bioéquivalence Modalités de détermination de la biodisponibilité :
Concentration
Cmax
Intensité
SSC Début de l’effet Durée
Temps Tmax Paramètres reflétant l’aspect quantitatif
Aire sous la courbe ASC ou AUC
Concentration maximale « C max »
Paramètres reflétant l’aspect cinétique
Constante de vitesse d’absorption Ka +++ C max T max Classification : comparaison
Par rapport à une solution Par rapport à une forme
Définition Rendement absolue de l'absorption Fraction F ou % du PA absorbé voie extravasculaire / intra vasculaire (biodisponibilité totale et immédiate F = 1)
Détermination
F= (AUC PI ORALE / AUC PI IV) X (DOSE
IV / DOSE ORALE) Intérêt de la Biodisponibilité absolue
Etude d’un nouveau médicament
Intérêt d'une voix Sélectionner la meilleure
d'administration / IV forme pharmaceutique
IV Orale
Rectale Définition de la Biodisponibilité relative
Voie comparativement à une autre. (défaut d’admin.voie IV.) Comparer les performances de
formes galéniques identiques ou différentes
soit par la même voie, soit par des voies différentes. Bioéquivalence
Détermination
AUC PI forme 1
F= x 100 AUC PI forme référence Indication de la Biodisponibilité relative
Changement Formulation, excipient, mode de fabrication mode de conservation…
Temps de latence Bioéquivalence Introduction * Médicament de référence/princeps Découverte/synthèse
PA ↓ Essais précliniques ↓ Essais cliniques ↓ Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) Essai clinique post -AMM: pharmacovigilance
→ Molécule innovante: Brevet
_ Expiration du brevet: molécule tombée dans le domaine public * Médicament générique
Définition du générique copies de princeps tombés dans domaine public, même qté de PA même forme pharmaceutique. équivalents thérapeutiques au princeps interchangeable avantage économique
17 Définition de la Bioéquivalence
même dose du même PA
même biodisponibilité (vitesse et quantité d’absorption) courbes C = f ( temps) : superposables posologie identique sécurité / efficacité comparable
But de la Bioéquivalence: C’est d’assurer l’efficacité et la sécurité du Médicament générique Selon l’OMS : Critères d’obligation
medts (formes orales) à action systémique et à
libération immédiate : état grave index thérapeutique faible Pharmacocinétique compliquée Propriétés physicochimiques (faible solubilité, instabilité, Proportion élevée d’excipients par rapport au PA
Formes à libération immédiate non orales
libération continue ou modifiée à effet systémique
Associations en proportions fixées ayant une action systémique. Médicaments à action locale(suspicion de passage du PA dans la circulation générale. Détermination de la bioéquivalence
Biodisponibilité relative l’égalité des surfaces sous la courbe AUC, mais également des Cmax, Tmax, constante de vitesse d’absorption Ka, temps de latence après une étude statistique. Conception d’une étude de Bioéquivalence:
Préalables: - Conduite de l’essai en conformité avec à la réglementation en vigueur, les bonnes pratiques cliniques. - Autorisation des autorités compétentes. -Approbation du comité d’éthique.
-Souscription d’un contrat d’assurance.
Conception d’une étude de Bioéquivalence:
2. Etablissement du protocole clinique et pharmacocinétique:
1- Objectif de l’étude. 2- Type de protocole (Selon la molécule). 3- Recrutement et sélection des volontaires: Examens médicaux de pré inclusion. Critères d’inclusion et de non inclusion. Signature des consentements de participation. 4- Standardisation des conditions d’expérimentation 5-Randomisation 6-Essai pilote qui consiste à développer et à valider la méthode analytique Conception d’une étude de Bioéquivalence:
2. Etablissement du protocole clinique et
pharmacocinétique:
Administration des produits:
Test (Générique) / Référence (Princeps) selon le protocole:
- A jeun (Influence de l’alimentation).
- Moment d’administration et volume d’eau. Conception d’une étude de Bioéquivalence:
Prélèvements: Nature: - Plasma, Sérum, Sang total… Nombre et profil: - 4, 5 et 8. Durée: - 3,5 x t 1/2 : Prélèvements sanguins. - 7,5 x t 1/2 : Prélèvements urinaires. Les échantillons doivent être étiquetés et centrifugés à
18°c, l’étiquette portera :
le numéro du volontaire ;
le nom du médicament reçu ;
le numéro et l’heure du prélèvement.
Conception d’une étude de Bioéquivalence:
Conservation des échantillons:
Analyse et Dosage bioanalytique:
Développement et validation de la méthode de dosage adéquate: Conception d’une étude de Bioéquivalence:
synthèse des résultats et Etape pharmacocinétique:
Tracé des courbes individuelles et moyenne des Cp = f(tps).
V A IN 01 (I) R V AV I AN I0N1 0 (1I I () I )T R V BV DA AI N0 20 1( I () I IR) T 4000 V BV DB AD 0A2 0 (2I I () I )T R 4000 V TV TB YD 0A3 0 (2I ) ( ITI ) T V TV TT YT 0Y3 0 (3I I () I )R T V DV I TS T0 4Y 0( I3) R( I I ) R V DV I DS I0S4 0 (4I I () I )TR V MV IDH I 0S 50( 4I ) ( TI I ) T V MV IMH I0H5 0 (5I (I I) ) RT 3000 V BV BMH I 0H 70 5( I )( I RI ) R 3000 V BV BB HB 0H7 0 (7I I () I )T R V BV DB I B0 8H 0( I7) (RI I ) T V BV DB I D0 8I 0 (8I I () I )T R C (n g /m L )
V SV I BM D0 I90 8( I )( RI I ) T C (n g /m L )
V SV I SM I 0M9 0 (9I I () I )TR
V AV I SA I1M1 0( 9I ) ( TI I ) T 2000 V AV I AA I1A1 1 (1I I () I )R T 2000 V AV I AK I1A2 1 1( I () IRI ) R V AV I AK I1K2 1 (2I I ) ( IT) R V SV AA KI K1 41 2( I () I IT) T V SV AS KA 1K4 1 (4I I () I )R T V BV KS NA 1K5 1 (4I ) ( ITI ) R V BV KB NK 1N5 1 (5I I () I )R T 1000 V B K N 1 5 (II) R 1000
0 0 0 3 6 9 12 0 3 T ( h 6) 9 12 T (h) Conception d’une étude de Bioéquivalence:
Etape pharmacocinétique:
Calcul des paramètres pharmacocinétiques:
- Surface sous la courbe: AUC 0 T, AUC 0 - Concentration maximale: C max (µg/ml) - Temps maximale: t max (h) - Temps de demi vie d’élimination: t 1/2 (h) - Constante de vitesse d’élimination: Ke (h-1) Conception d’une étude de Bioéquivalence: Analyse statistique des données: choix du Test statistique adéquat: Test de Wilcoxon. Test de Student….. - Analyse de variance. _ Calcul des Ratios: Test/Référence. _ Construction de l’intervalle de confiance à 90%: 80-125%
