Validação de Limpeza - ANVISA

INTRODUÇÃO
OBJETIVO
POLÍTICA DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
ELEMENTOS DA VALIDAÇÃO
1
INTRODUÇÃO
A validação de limpeza é necessária

para assegurar a qualidade
e segurança dos medicamentos
 EVITA A CONTAMINAÇÃO CRUZADA OU QUALQUER TIPO

DE CONTAMINAÇÃO FÍSICA, QUÍMICA OU MICROBIOLÓGICA
 CUMPRE COM AS NORMAS DE BOAS PRATICAS DE

FABRICAÇÃO (GMP)
INTRODUÇÃO
RDC 249 (item 12.6.1) e ICH Q7A (item 12.7)
 Processos de limpeza devem ser validados.
 A validação de limpeza deve ser direcionada para

situações ou etapas do processo onde a
contaminação ou a exposição de materiais coloca em
risco a qualidade do produto intermediário ou insumo
farmacêutico.
OBJETIVO
 Para que um processo de limpeza seja satisfatório:
Deve
 Eliminar a sujidade presente no equipamento abaixo do
limite de aceitação, de forma a que não afete a qualidade
da produção seguinte
Não deve
 Alterar a superfície do equipamento, como tal é necessário
conhecer os materiais de construção do equipamento
 Transferir contaminação que possa causar contaminação
cruzada
 É aconselhável a elaboração de um documento oficial

contendo as políticas e diretrizes específicas para a
validação de limpeza
 As responsabilidades específicas de cada

departamento devem ser descritas neste documento
 Deve ser aprovado pela alta gerência

P

VM
 Este documento serve para fornecer uma orientação

geral para a empresa, autoridades regulatórias e
clientes sobre a forma como a empresa trata a
validação de limpeza
 A política deve incluir:
 Definição dos termos empregados durante a validação

 A política da empresa quanto a validação dos procedimentos de limpeza
relacionados com os equipamentos (incluindo auxiliares) e processos.
 A política da empresa quanto ao uso (ou não) de equipamentos
dedicados ou multi-produto
 Política para validação analítica
 Racional para escolha da metodologia adotada e critérios de aceitação
 Política de revalidação
Requisitos mínimos a serem verificados em uma Validação de
Limpeza:
1. Critérios de aceitação estabelecidos
2. Procedimento de limpeza
3. Identificação do equipamento
4. Caracterização dos produtos

 Anterior: atividade, toxicidade, solubilidade,
 subseqüente: dosagem, tamanho do lote
5. Determinação e Caracterização dos agentes de limpeza

6. Método Analítico e sua Validação
7. Definição e validação do procedimento de amostragem
8. Protocolo de Validação
9. Relatório de Validação
Desejável: Plano de Validação de Limpeza (Política

de Validação de Limpeza)
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA (SOPs)
10
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA
Os SOPs de limpeza devem ser claros, bem definidos e

incluir todas as etapas, desde a preparação do agente de
limpeza até a emissão da etiqueta de identificação do
equipamento limpo.
11
Um SOP de limpeza deve conter:
 Objetivo
 Alcance
 Responsabilidades
 Descrição do equipamento. Instruções de montagem e
desmontagem
 Descrição de agentes de limpeza, utensílios de limpeza,
medidas de segurança
 Descrição do método de limpeza
 Descrição do sistema de registro da limpeza
12
Objetivo:
 Descrever o procedimento para limpar o equipamento de forma
segura e eficaz até o nível de limpeza desejado.
Alcance:
 Um procedimento de limpeza único para todos os produtos

fabricados em um equipamento.
 Vários procedimentos de limpeza para diferentes produtos. Neste

caso anexar uma lista de produtos para cada procedimento
 Tipo de método de limpeza: radical (total), ordinária (parcial), de

repasse
13
SOP/Produto: Incluir todos SOP/Equipamento

os equipamentos em que
passam o produto
Simplificado
Grande complexidade
14
Responsabilidades:
 Descrever as responsabilidades diretas:
- operário que executa a limpeza
- supervisor que verifica a limpeza
 Descrever as responsabilidades indiretas:
- chefe de produção
- controle de qualidade
- garantia da qualidade
15
Descrição do equipamento / instruções de

montagem e desmontagem:
 Descrever brevemente o equipamento, uso, partes

principais, acessórios de controle e segurança.
 Se existir partes do equipamento que requeira

desmontagem e montagem ao realizar a limpeza, é
imprescindível que estas instruções estejam detalhadas no
procedimento de limpeza.
16
Agentes de limpeza, utensílios de limpeza,

segurança:
 Indicar agentes de limpeza a utilizar (diferentes classes de

água, vapor, detergentes, vácuo, ar comprimido,
sanitizantes, etc)
 Descrição do procedimento de preparação do agente de
limpeza.
 Descrição de elementos limpadores (escovas, panos, etc)
 Incluir medidas de segurança para o operário (óculos, luvas,
máscaras, etc) e as correspondentes ao funcionamento do
equipamento
17
 Descrição do método de limpeza:
 Descrição passo a passo do procedimento de limpeza em cada

uma de suas variantes:
 Limpeza radical (total)
 Limpeza ordinária (parcial)
 Limpeza de repasse
Um SOP de limpeza deve conter prazos de tempo:
 Tempo máximo entre uso e limpeza.
 Tempo de validade da limpeza.

18
Sistema de registro de dados
 A limpeza deve ser rastreável:
 Registro da limpeza efetuada em logbook do

equipamento
 Formulário tipo “check list” (se recomenda que o

operário preencha um formulário tipo check list durante a
execução da limpeza garantindo que todas as etapas
foram realizadas)
19
Capacitação
 Um aspecto importante é a capacitação do pessoal nos

procedimentos de limpeza e os registros por escrito do
mesmo.
 É especialmente crítico nas limpezas manuais, onde as

variações na aplicação do SOP entre operários podem
dar resultados diferentes.
20
 Os procedimentos devem ser elaborados para serem robustos e

reprodutíveis durante a validação e a rotina
 Devem conter a definição detalhada dos níveis de limpeza a

serem realizados
 Devem conter a descrição pormenorizada dos métodos limpeza

 O procedimento deve contemplar a necessidade de inspecionar

a limpeza dos equipamentos antes da produção do próximo lote
 descrever no POP e registrar no registro de produção do lote
(OF, OP)
 O POP deve detalhar os parâmetros do ciclo (se automatizado) e

definir check lists (para procedimentos manuais complexos)
 Sempre que houver possibilidade de contaminação microbiana

descrever os cuidados que devem ser tomados na
limpeza/sanitização
 O procedimento pode também incluir outros itens não

especificados acima como por exemplo, os passos necessários
para proteger os equipamentos de contaminação após a limpeza
METODOS DE LIMPEZA
FREQUENCIA DE LIMPEZA
24
MÉTODOS DE LIMPEZA
 Os diferentes métodos de limpeza:
 Manuais Pessoal
 Semi-automáticos
 Automáticos Instalações
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:
 Utilizam-se materiais simples; panos, baldes, etc., mas

ao mesmo tempo têm que ser especiais para evitar que
deixem contaminação física e química sobre a
superfície do equipamento
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:
 Pessoal
 Não têm que ser considerados menos efetivos, tudo

depende da forma como é executada pelo operador
 É muito importante a formação dos operadores com o
objetivo de conseguir que todos eles a realizem com a
mesma técnica
Para realizar a validação da

limpeza do equipamento, bastam três
limpezas consecutivas sem considerar
os operadores que as realizam
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:
 Normalmente é preciso transferir o equipamento para as

áreas de lavagem. Antes da transferência realizam-se as
seguintes operações:
Aspirar o equipamento na sala de produção e cobri-lo com uma
película protetora
Comprovar que a área de lavagem está vazia. Se estiver
ocupada, devolver o equipamento à sala de produção

MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:
 Não se pode limpar o equipamento enquanto a área de
lavagem estiver com outro equipamento recém-lavado
 Acabada a limpeza do equipamento, verificar se este ficou

limpo. Se o equipamento for considerado limpo, transfere-se
para a zona de secagem (item 12.6.9 RDC 249)
 Após secagem transfere-se para o local de armazenamento

de equipamentos limpos
É importante assegurar que o equipamento fique totalmente

seco para evitar o crescimento bacteriano
MÉTODOS DE LIMPEZA
 RDC 249 item 12.6.9
 12.6.9. Não deve ser permitida a formação de água

estagnada dentro do equipamento, após terem sido
realizadas as operações de limpeza / sanitização
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos manuais:
 Tanto a zona de secagem como a de armazenamento, devem

estar completamente limpas e será proibida a entrada das
pessoas que não cumpram as regras de vestuário e higiene
 Os equipamentos lavados e secos na área de produção, se

possível, devem ser cobertos com uma capa protetora de
plástico até uma nova utilização
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos semi-automáticos:
 Pessoal
 É necessária também a intervenção do operador
 Instalações
 O equipamento de limpeza é independente do equipamento a
lavar
 A limpeza é descontinua e existem comandos para automatizar
e controlar o processo de limpeza
 A maioria destes métodos encontram-se na área de lavagem
 Alguns exemplos são, lavadoras, banhos de ultra sons,
aspiradores por vácuo, etc…
MÉTODOS DE LIMPEZA
Métodos automáticos: (CIP ou CIP-SIP)
 Pessoal
 A intervenção do operador é mínima: Iniciar o processo de limpeza,
controlar o correto funcionamento do processo e uma vez finalizado
o ciclo de limpeza, verificar o resultado e se necessário repeti-lo
 Instalações
 O equipamento a ser limpo tem incorporado na sua estrutura o
equipamento de limpeza
 Mais seguros que os manuais; programa-se o tempo de duração da
pré-lavagem, lavagem e enxágüe, a dose de detergente, a
temperatura, a pressão e o tipo de água
 Requerem ser qualificados (DQ, IQ, OQ e PQ)
MÉTODOS DE LIMPEZA
 Métodos automáticos:
película spray ball.avi

MÉTODOS DE LIMPEZA
Limpeza radical (total):
 Como?
 É uma limpeza exaustiva em que os equipamentos tornam-se
ausentes de produtos.
 Trata-se do esvaziamento, pré-lavagem, lavagem, um enxágüe
com água purificada e finalmente uma secagem do equipamento.
 Se o equipamento é desmontável, será necessário desmontá-lo
antes de iniciar a limpeza ou depois da pré-lavagem, segundo
seja detalhado no procedimento de limpeza.
 Quando?
 Se realiza ao trocar de produto ou bem quando se supera o tempo
de atividade sem trocar de produto.
 Ao finalizar uma serie de lotes nos processos assépticos se
realiza sempre uma limpeza radical acompanhada de uma
esterilização.
35
MÉTODOS DE LIMPEZA
Limpeza Parcial:
 Como?
Menos exaustiva que a radical.
Consiste em realizar o esvaziamento/ enxágüe do
equipamento.
No procedimento de limpeza deve ser descrito quando e
como se realiza esta limpeza.
 Quando?
Geralmente se realiza entre lotes de mesmo produto.
Poderia ser realizada também num equipamento fixo,
localizado em uma área onde foi fabricado com outros
equipamentos. Este pode ser coberto por um plástico
durante a fabricação para evitar que se suje, mas para
assegurar sua limpeza ao finalizar a serie de lotes é
realizado uma limpeza parcial.
36
MÉTODOS DE LIMPEZA
Limpeza de repasse
 Como?
Normalmente basta realizar um enxágüe com água
purificada e finalmente uma secagem.
 No procedimento de limpeza deve estar detalhado a
metodologia que será seguida.
 Quando?
O estado de “equipamento limpo” não é permanente
Deverá ser averiguado qual é o tempo de inatividade ou

período de validade da limpeza dos equipamentos.
Depois deste tempo de inatividade, se considera que o
equipamento deve ser limpo novamente.
37
FREQUENCIA DE LIMPEZA
Entre Lotes de diferentes produtos
X Y Z
Entre Lotes de mesmo produto
X X X
38
AGENTES DE LIMPEZA
39
AGENTES DE LIMPEZA
ÁGUA E VAPOR
 Sempre que possível limpar com água (água com pressão,

água quente, vapor, água com soluções alcalinas ou água
com soluções ácidas)
 No processo de pré-lavagem pode utilizar-se água de

qualidade inferior à utilizada na fabricação, mas durante a
lavagem e os enxágües finais utilizar água da mesma
qualidade que a usada no processo.
AGENTES DE LIMPEZA
 DETERGENTES
 Quando a água ou água mais vapor não produzam resultados satisfatórios
devem utilizar-se detergentes comerciais. Reduzem a quantidade de água
necessária para conseguir o nível de limpeza desejado
 Umedece os resíduos de
1 sujidade
Tensioativos Emulsifica as partículas

2
de sujidade
 Dispersão do resíduo na
3 água
AGENTES DE LIMPEZA
 DETERGENTES
 As preparações comerciais de detergentes contem um ou mais
tenso ativos e podem conter:
 Álcalis ou ácidos inorgânicos.
 Sequestrantes: EDTA, ácido cítrico, polifosfatos, etc.
 Dispersantes para evitar a aglomeração das sujidades:

hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, etc.
 Outros aditivos: enzimas, anti-espumantes, protetores de corrosão,
etc.
 Recomenda-se utilizar produtos industriais fabricados ou

distribuídos por empresas especializadas que proporcionem
mais informação sobre o produto (ficha técnica).
42
AGENTES DE LIMPEZA
DESINFETANTES
 Não são propriamente agentes de limpeza, mas de sanitização

(limpeza microbiológica)
 Aplicam-se sobre superfícies que tenham sido previamente limpas
 Recomenda-se a sua rotação para evitar o desenvolvimento de

resistências
METODOS DE AMOSTRAGEM
 Amostragem de superfícies
 Amostragem por enxágüe
 Amostragem por solventes
44
M ÉTODOS DE AMOSTRAGEM
 RDC 249 (item 12.6.6) e ICH Q7A (item 12.7)
 Deve ser definido o método de amostragem para

detectar resíduos insolúveis e solúveis. O método de
amostragem deve ser adequado para a obtenção de
amostra representativa de resíduos encontrados nas
superfícies do equipamento após a limpeza.
MÉTODOS DE AMOSTRAGEM
 Existem distintos métodos para amostragem após a

limpeza:
 Amostragem de superfícies, por enxágüe, por solvente e

de placebo. Embora existam diversas técnicas as mais
empregadas na indústria farmoquímica são:
 Swab
 Solvente de enxágüe
AMOSTRAGEM POR SWAB
 A amostragem por swab não cobre toda a superfície de contato do equipamento – escolher os
pontos de amostragem com cuidado
 É importante que os pontos de amostragem representem os piores casos e que o resultado

seja extrapolado para ter o produto na sua totalidade em contato com a superfície do
equipamento
 Esse cálculo faz com que seja possível fazer uma estimativa do residual que seria transferido para o
próximo produto
AMOSTRAGEM POR SWAB
 Devido a natureza deste método são empregadas forças
físicas, bem como produtos químicos – é necessário
avaliar a técnica de amostragem
 É necessário fazer o estudo de recuperação do swab
 É necessário avaliar se o material de construção do swab

não interfere no método de amostragem
 Esta técnica é bastante útil para amostrar substâncias

insolúveis devido a ação física a ela associada
 Amostragem de superfícies:
 Identificar superfícies em contacto com o produto não

só do equipamento principal mas também dos
equipamentos auxiliares como: Filtros, utensílios etc…
 Identificar os pontos críticos nos equipamentos: juntas,

gretas..
 Atenção aos pontos de drenagem
 Ter em consideração os materiais das superfícies em

contacto: Silicone, Borracha, Aço Inoxidável, Teflon,
Vidro etc…
 Pontos críticos
CUERPO MALLA CUBA
Malha
Junta
Junta
PULVERIZADOR
CUBA LAF
 Pontos críticos
Seja qual for a técnica de amostragem, existirá um

protocolo de amostragem no qual se descrevem
perfeitamente aspectos como:
Número de vezes do esfregaço

Direção do esfregaço
Uso de uma área definida de amostragem
(geralmente 5x5 para superfícies lisas)
Etc…
 Na hora de eleger o solvente a utilizar no swab, os

critérios são os seguintes:
Solubilidade do contaminante a determinar

Natureza do contaminante a determinar
Tipo de superfície a amostrar
Material de amostragem utilizado
Etc…
 A superfície de amostragem permitirá obter uma

percentagem de recuperação dos contaminantes
suficientemente elevada que permita aos métodos
analíticos a determinação dos ditos resíduos.
 O método analítico implica sempre em um pré-tratamento

das amostras, tais como preparação de uma dissolução,
filtração, extração, etc…
AMOSTRAGEM POR ENXÁGUE

 A amostragem por solvente de enxágüe ocorre após o
procedimento de limpeza ter sido completado
 Não é um método direto porém entra em contato com toda

a superfície do equipamento
 É importante utilizar o solvente adequado para conseguir

recuperar os resíduos que serão quantificados
 É um método mais fácil de aplicar que o swab
 Gera um número menor de amostras

AMOSTRAGEM POR ENXÁGUE
 Existem três variantes deste método:
 Encher de água o equipamento e agitar a água durante um

tempo suficiente para poder recolher a maior parte possível de
contaminantes existentes no equipamento, com a posterior
drenagem desta água
 Molhar algumas partes do equipamento ou materiais num

recipiente adequado durante um tempo definido
 Enxágüe do material em condições determinadas

AMOSTRAGEM POR SOLVENTE
Esta técnica de amostragem é comumente utilizada no
processo de limpeza para:
 Maximizar a recuperação de resíduos previstos
A seleção do solvente está baseada na Solubilidade do

contaminante a determinar.
A coleta de amostras por solventes envolve a aplicação de um

volume conhecido na superfície em questão, sendo recolhida
uma alíquota para a análise.
É uma técnica amplamente utilizada junto com57swab

AMOSTRAGEM POR SOLVENTE
VANTAGENS:
Comumente utilizado em instalações químicas
Aplicável à ativos, agentes de limpeza e excipientes
Oferece mais especificidade analítica, devido a menor perda
com a recuperação de swab
Amostragem de superfície é maior
 LIMITAÇÕES:
Pode exigir medidas de proteção e segurança do
operador/ambiental
Redução de amostras
Não existe um controle total da área de amostragem
58
METODOS ANALITICOS
59
MÉTODOS ANALÍTICOS
 Os métodos analíticos validados a serem usados devem ter

a sensibilidade para detectar resíduos ou contaminantes.
 O limite de quantificação para cada método analítico deve

ser suficientemente sensível para detectar o nível aceitável
estabelecido do resíduo ou do contaminante.
 O nível atingido da recuperação dos métodos deve ser estabelecido.
 Os limites de resíduos devem ser práticos, aceitáveis, verificáveis, e

baseado no resíduo mais deletério.
 Os limites podem ser estabelecidos baseados na atividade

farmacológica, toxicológica, ou fisiológica conhecida do insumo
farmacêutico ou de seu componente mais deletério.
Devem ser documentados e validados
 Os requisitos básicos são:
- Habilidade de detectar a substância alvo em

níveis consistentes com o critério de aceitação
- Habilidade de detectar a substância alvo na

presença de outros materiais que poderão estar presentes
na amostra (seletivo)
 O método analítico deve incluir o cálculo para

converter a média do residual detectado em resultado
com 100% de recuperação (correção)
 Indicar recuperações fora do limite aceitável
 Verificar a estabilidade das amostras durante o

intervalo entre a amostragem e a análise
 Check list para todos os métodos:
Precisão, linearidade, a seletividade

Limite de detecção (LD)
Limite de quantificação (LQ)
Recuperação
Coerência da recuperação
64
ENFOQUE DA VALIDAÇÃO
 Pre-requisitos de Validação
 Análises de risco
 Estudo do pior caso
65
PRE REQUISITOS DA VALIDAÇÃO
 Existe um SOP de limpeza escrito e aprovado
 Os métodos de análises que serão utilizados estão validados
 Os instrumentos e equipamentos de controle estão qualificados

e calibrados
 Os serviços de água potável, água purificada ou para injetáveis,

vapor, vácuo, ar comprimido, etc) estão validados
 Os agentes de limpeza, no caso que se utilize, estão aprovados
66
ANÁLISE DE RISCO
 De acordo com a proposta apresentada no documento GMP do Século
21 – uma abordagem baseada em risco, é recomendável a utilização
de ferramentas para análises de risco.
 O guia ICH Q9 oferece muitos exemplos de ferramentas.
 Existem diversas ferramentas de análises de risco recomendadas:

 FTA (Análises de árvore de falhas)
 FMEA (Análises de efeito e modo de falha)
 HACCP (Análises de risco e pontos críticos de controle)
67
ANÁLISE DE RISCO
68
RESÍDUOS POTENCIAIS
NIVEL DE LIMPEZA
DEFINIÇÃO DOS PIORES CASOS
69
RESÍDUOS POTENCIAIS
 Um número grande de contaminantes

podem estar presentes no próximo lote fabricado no equipamento
tais como:
 Precursores do API
 Subprodutos e / ou produtos de degradação do API
 Produto anterior
 Solventes e outros materiais utilizados durante o processo
 Microorganismos
 Agentes de limpeza e lubrificantes
NÍVEL DE LIMPEZA
 O grau ou nível de limpeza e validação necessários para

processos na indústria farmoquímica depende em grande
medida:
 Uso do equipamento (dedicado ou não)
 Etapa (fase) do processo (inicial, intermediário ou etapa final)
 Natureza dos potenciais contaminantes

(toxicidade, solubilidade, etc)
NÍVEL DE LIMPEZA
REQUISITOS DE
VALIDAÇÃO
Troca de produto em equipamentos

utilizados nas etapas finais
Nível 2 Sim, essencial
Intermediário de um lote para a etapa
final de outro
Intermediário ou etapa final de um Progressão entre
produto para o intermediário de outro nível 0 e 2,
produto dependendo
do processo e
Nível 1
natureza do
Primeira etapa para intermediários contaminante
em uma seqüência de produtos baseado em um
racional científico
Mudança lote a lote de uma Validação não é

Nível 0
campanha requerida
NÍVEL DE LIMPEZA
 RDC 249 item 12.6.3 / 12.6.4 e ICH Q7A (item 12.7)
 Os processos de limpeza para a troca de produtos

devem ser validados
 Em caso de produção de lotes de um mesmo produto

em equipamento dedicado ou produção por campanha,
devem ser definidos na validação os critérios para
estabelecer os intervalos e métodos de limpeza
TÍPICO CENÁRIO DE TROCA DE
PRODUTO X NÍVEL DE LIMPEZA
API – PROCESSO A API – PROCESSO B
0 ou 1
Intermediário A - 3 Intermediário B - 3
0 0 ou 1 0
0 1 ou 2 0 0
1
1 ou 2 0 0
Crude API A 2 2 Crude API B
0 0
2 API B (purificação)
API A (purificação)
0 2 0
Operações físicas 2 Operações físicas
TÍPICO CENÁRIO DE TROCA DE
PRODUTO X NÍVEL DE LIMPEZA
 Essa avaliação deve abordar os seguintes

tópicos:
 Potencial toxicológico / atividade farmacológica do produto

anterior e produtos de degradação
 Dose máxima terapêutica do próximo produto
 Possibilidade de crescimento microbiológico
 Tamanho do lote do próximo produto
 Solubilidade, experiência e dificuldade de remoção
 RDC 249 item 12.6.2.
A seleção do insumo farmacêutico ou produto

intermediário, definido como pior caso, deve ser
baseada na solubilidade, na dificuldade da limpeza e
no cálculo dos limites do resíduo baseado na
potência, na toxicidade e na estabilidade.
 A avaliação do pior caso suportará a idéia de que o

procedimento de limpeza é eficaz para todas as
drogas dentro de um grupo (bracket), incluindo
aquelas não testadas individualmente.
 A metodologia de Bracketing consiste em agrupar os

produtos em grupos de acordo com, por exemplo:
Procedimento de Limpeza, Dose Terapêutica,
Tamanho de Lote, solubilidade, etc.
Abordagem por trem de equipamentos
Abordagem por procedimento de limpeza
 Um segundo critério possível para formação dos

grupos é por procedimento de limpeza – substâncias
com o mesmo procedimento ficam no mesmo grupo
 Mesmo procedimento de limpeza significa:

 MesmoAs substâncias poderão ser agrupadas do seguinte modo:
POP
 Mesmos solventes,
Classe I –solubilidade
substânciasou propriedades
solúveis em águasimilares
Classe II – substâncias solúveis em acetona
Classe III – substâncias tipo B
Classe IV – substâncias especiais
 Abordagem por matriz de cruzamento envolvendo:
 Dificuldade de remoção – experiência dos operadores
 Solubilidade no solvente utilizado
 Toxicidade
 Dose terapêutica
 Menor limite (cálculo residual)
 Outros racionais científicos

 Dificuldade de Remoção:
 Se baseia na experiência dos operadores e supervisores
 A produção classifica as substâncias da seguinte forma:
 1 = fácil de limpar
 2 = facilidade mediana para limpar
 3 = difícil de limpar
 Solubilidade – no solvente de limpeza:

QUANTIDADE
APROXIMANDA DE
SOLVENTE EM PONTUAÇÃO
GRUPO CLASSIFICAÇÃO CONSIDERADO
VOLUME PARA UMA SUGERIDA
PARTE DE SOLUTO EM
MASSA
Muito solúvel Menos de 1 parte

1 Solúvel 0
Livremente solúvel De 1 a 10 partes
Solúvel
De 10 a 30 partes
2 Moderadamente Pouco Solúvel 3
De 30 a 100 partes
solúvel
Ligeiramente solúvel De 100 a 1000 partes
Muito pouco solúvel
De 1000 a 10.000 partes
3 Praticamente Insolúvel 5
insolúvel Mais de 10.000 partes
Insolúvel -
Toxicidade:
PROVÁVEL DOSE LETAL
PONTUAÇÃO
GRUPO CLASSIFICAÇÃO (oral) EM HUMANOS
SUGERIDA
(mg/Kg)
Praticamente não tóxico >15 000

1 01
Ligeiramente tóxico 5 000 - 15 000
2 Moderadamente tóxico 500 - 5 000 02
3 Muito tóxico 50 - 500
Extremamente tóxico
4 5 - 50 03
5 Super tóxico <5

 Dose terapêutica:
PONTUAÇÃO
GRUPO CLASSIFICAÇÃO
SUGERIDA
1 >1000 mg
2 100-1000 mg
00
3 10-99 mg
4 1-9 mg
5 <1 mg 01
NIVEL DE
PONTUAÇÃO
RISCO
BAIXO 0 – 2 pontos
MEDIO 3 – 7 pontos
ALTO 8 – 11 pontos
Nível de Risco
Princípio Tamanho do Classificação

Ativo Lote em L risco
Toxicidade Solubilidade Potência Total
A 40 03 00 00 03 Médio
B 40 03 00 00 03 Médio
C 40 03 05 00 08 Alto
D 3 02 00 00 02 Baixo
 Limites:
GRUPO CLASSIFICAÇÃO RACIONAL
Muito provavelmente detectado por

1 Limite alto
inspeção visual
2
Limite Provavelmente detectado por inspeção
Moderadamente alto visual
3
Limite Possivelmente detectado por inspeção
Moderadamente baixo visual
Possivelmente não detectado por
4 Limite Baixo
inspeção visual
Impossível ser detectado por inspeção
5 Limite Muito baixo
visual
CRITÉRIOS PARA ESCOLHA DOS
PIORES CASOS
 Se todas as substancias de um grupo forem testadas,

limites individuais de residual deverão ser utilizados
 No caso de se testar apenas o pior caso do grupo em geral

todos os limites são calculados e o menor limite é aplicado
para todo o grupo
 Se este limite for demasiadamente baixo e não for possível detectá-
lo poderá ser avaliado o segundo menor e assim por diante.
PIORES CASOS
 Qualquer substância que não for abrangida na matriz

de bracketing deve ser validada individualmente
 A substância de pior solubilidade deverá ser testada.

Se mais do que uma substância satisfaz este critério
deve ser escolhida, com base na experiência a mais
difícil de limpar
PIORES CASOS
 No caso da substância escolhida não ser produzida

regularmente:
 O segundo pior caso será testado para mostrar a efetividade

do procedimento de limpeza
 Assim que for produzida o pior caso será testado
PIORES CASOS
Reavaliação da Matriz de Bracketing
 Quando ocorrem mudanças nos critérios utilizados na

matriz ela deverá ser formalmente revisada.
 As mudanças listadas abaixo requerem revisão:

 Mudança no procedimento de limpeza
 Mudança no processo
 Mudança ou adição de substâncias
 Mudança nos equipamentos
 Recomenda-se que esta revisão faça parte do programa

de controle de mudanças
CRITERIOS DE ACEITAÇÃO
92
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
Resíduos Químicos:
 Durante a produção de um API pode haver a presença de

reagentes e subprodutos indesejados que podem não ter sido
identificados quimicamente
 Centrar-se nos subprodutos e principais reagentes
 As empresas devem se basear em um sólido racional científico

para decidir sobre qual resíduo quantificar
 Geralmente a preocupação maior se dá com residuais do próprio

API ou intermediários do que com impurezas ou produtos
secundários de reação
Resíduos Químicos:
 Os limites de aceitação são calculados aplicando mais de um
critério e seleciona-se o limite mais estrito obtido (valor mais
baixo)
 Há uma série de opções disponíveis para determinar os

critérios de aceitação:
 Baseado em dados farmacológicos ( TDD)
 Baseado em dados toxicológicos
 Baseado em um Limite Geral
 Baseado em Limite de Swab
 Baseado em Limite de Enxague
Resíduos Químicos – Dados Farmacológicos:
 Está baseada na quantidade de contaminante de produto

que acaba de ser fabricado (Produto anterior) em um
equipamento e esta quantidade deve ser inferior a uma
fração de 1/1000 (0,1%) da dose terapêutica diária do
produto que pode estar presente na dose máxima do
produto que será produzido posteriormente no mesmo
equipamento (Produto posterior).

Fator de
Segurança
Tópico:
10-100
Oral:
 MACO = limite máximo permitido carregado no próximo produto
100-1000
 MBS = menor tamanho de lote do próximo produto
Parenteral:
1000-10000  TDD next = dose terapêutica padrão diária do próximo produto
 TDD previous = dose terapêutica padrão do produto investigado

PRODUTO A
 Indicações de Tiabendazol
 Anti-helmíntico.
 Como Usar (Posologia)
 A dose usual recomendada é de 25 mg/kg de peso corporal, 2
vezes ao dia, durante 2-3 dias consecutivos. A dose máxima é
de 3 g (6 comprimidos).
 Composição
 Cada comprimido contém: tiabendazol 500 mg.
PRODUTO B
 Indicações de Aciclovir
 Episódio inicial de herpes simples (HSV).
 Como Usar (Posologia)
 HSV em adultos e em crianças imunodeprimidas com mais de 2 anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas) durante 10 dias, se episódio inicial, e
durante 5 dias, se recorrência. Em crianças menores de 2 anos, fazer metade da dose. Ou aplicação tópica 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 5 a 10
dias.thSV inicial severa em crianças e adultos acima de 12 anos: 5mg/kg IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias; ou 400mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 5
a 10 dias.thSV em crianças entre 3 meses e 12 anos: 250mg/m 2 IV, de 8/8h, por 5 a 10 dias. Em imunodeprimidas ou com meningoencefalite, a dose deve ser
duplicada.
Encefalite por HSV: 10mg/kg IV, de 8/8h, por 10 dias.
Profilaxia de HSV em adultos e em crianças imunodeprimidas com mais de 2 anos: 200mg VO, 5 vezes ao dia. Em crianças menores de 2 anos, fazer metade da
dose. A duração do tratamento vai depender do período de risco. Em adultos imunodeprimidos, 400mg VO, 4 vezes ao dia.
Supressão da recorrência de HSV em adultos: 200mg VO, 2 a 4 vezes ao dia, ou 400mg VO, 2 vezes ao dia, durante 6 a 12 meses.
Varicela zoster: começar tratamento dentro de 24h do aparecimento do rash cutâneo.
Adultos: 600mg a 800mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4

horas), por 7 a 10 dias, ou 1.000mg VO, de 6/6 horas, por 5 dias.
Crianças: 10mg a 20mg/kg (dose máxima 800mg), 4 vezes ao

dia, durante 5 dias.
Injetável Crianças e adultos: 10mg/kg IV, 8/8h, por 7 dias.therpes zoster: adultos: 800mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), ou 10mg/kg (idosos: 7,5mg/kg)
IV, de 8/8h, durante 7 a 10 dias. Em pacientes imunodeprimidos, tratar até que todas as lesões estejam completamente secas.
Crianças: 250 a 600mg/m 2 VO, 4 a 5 vezes ao dia, durante 7 a 10 dias, ou 10mg/kg IV, de 8/8h, durante 7 a 10 dias. Em imunodeprimidas, tratar até que todas as
lesões estejam completamente secas.
Profilaxia de herpes zoster e varicela zoster em adultos imunodeprimidos: 400mg VO, 5 vezes ao dia (intervalos de 4 horas), durante 7 a 10 dias.
 Exemplo prático:
O produto A foi produzido no Reator XY sendo que este

foi limpo para que o Produto B pudesse ser produzido.
Calcule o MACO para A em B
Tamanho do Lote A: 100 kg

Tamanho do Lote B: 50 kg
MACO: 3 g x 50.000 g
1000 x 4 g
MACO: 37,5 g

Resultado: 37,5 g
Na produção de API é possível encontrar valores muito

altos para MACO tornando-se inaceitável, o que através
da inspeção visual seria possível verificar que o
equipamento ainda está sujo.
Assim, outro limite deve ser avaliado, por exemplo,
Limite Geral.
Resíduos Químicos – Dados Toxicológicos:
 Baseia-se em dados toxicológicos
 Geralmente aplicado a intermediários e agentes de limpeza

quando não se conhece dados farmacológicos
 Este limite é convertido para o limite máximo permitido para

ser transferido para o API.
Resíduos Químicos – Dados Toxicológicos:
Fator de
Segurança
Tópico:
10-100
Oral:  NOEL = nível onde não se observa efeito

100-1000  MACO = limite máximo permitido carregado no próximo produto
Parenteral:
 MBS = menor tamanho de lote do próximo produto
1000-10000
 TDD next = maior dose diária do próximo produto
Resíduos Químicos – Limite Geral
 Os resultados obtidos no cálculo de MACO podem ser

muito altos – inaceitáveis quanto a GMP
 Nestes casos como alternativa podem ser utilizados os

cálculos de Limites Gerais.
 Na indústria Farmoquimica limites gerais de

contaminantes aceitáveis no lote subseqüente se
situam entre 5-100 ppm – dependendo da natureza do
produto
 O uso do limite 10 ppm em APIs é muito freqüente
 Em limites gerais de 100 ppm: MACO = 0.01% do

menor tamanho de lote subseqüente
 Em limites gerais de 10 ppm: MACO = 0.001% do

menor tamanho de lote subseqüente
 CONC: Concentração (kg/kg ou ppm) da substância prévia no próximo lote
 MACO : limite máximo permitido carregado no próximo produto (baseado na

TDD ou dados toxicológicos)
 MBS : menor tamanho de lote do próximo produto
 MAXCONC = limite geral obtido através da máxima concentração do produto

anterior que pode ser carregada para o próximo produto (Geralmente dentro da
faixa 5 – 100 ppm)
 ppm (mg/kg ou µg/g ou mg/L ou µg/ml)
O produto A foi produzido no Reator XY sendo que este

foi limpo para que o Produto B pudesse ser produzido.
Calcule o Limite Geral
Tamanho do Lote A: 100 kg

Tamanho do Lote B: 50 kg
MACO: 10 ppm x 50.000 g

MACO: 0,00001 mg/mg x 50.000.000 mg
MACO: 500 mg
MACOppm:500mg
Este resultado é mais sensato que o calculado pela TDD

Resíduos Químicos – Limite máximo no próximo produto:
 Limita o nível de produto contaminante que pode

aparecer no produto subseqüente
 Base no documento ICH para impureza (Q3) que indica até 0,1%
de impureza individual desconhecida ou 0,5% de impurezas totais
desconhecidas podem estar presentes no produto a ser testado
 OBS - FDA limita em 0,1% de impurezas

Resíduos Químicos :
 É necessário avaliar também a capacidade do procedimento de
limpeza em remover os resíduos dos agentes de limpeza
utilizados
 O critério de aceitação estabelecido para estes agentes de

limpeza deve refletir a ausência destes materiais em ranges
que as técnicas analíticas disponíveis e métodos de
amostragem possam detectar
 As empresas devem decidir critérios de aceitação justificáveis

para cada situação em particular
Resíduos Químicos – Limite Swab
 Caso haja uma distribuição homogênea nas superfícies,

pode ser definido um limite por swab.
 Estabeleça o limite para todo o trem utilizando a

equação abaixo:
 Calcular o Limite para Swab, utilizando o MACO do

exemplo anterior.
 Considerar uma superfície de 2400 cm2
Valor alvo (µg/cm2): 500 mg

2400 cm2
Valor alvo (µg/cm2): 208,33
 Resultado: 208,33µg/cm2
 Para cada item testado, normalmente dois critérios de

aceitação são utilizados:
 AC1: Nenhum residual visível
 AC2: O resultado mais restrito obtido no cálculo de limites para
swab (dose terapêutica x dose tóxica x limites gerais)
 AC3: O MACO não deve ser excedido no total de residual
encontrado no trem.
Resíduos Químicos – Limite Solvente de enxágüe
 O residual permitido no equipamento pode ser

considerado como a quantidade de resíduo no último
enxágüe ou porção de solvente de amostragem
 O MACO é usualmente calculado para cada cenário de
mudança de possível produto
 O critério de aceitação individual é estabelecido usando
a equação abaixo:
 A quantidade de residual na amostra é determinada através de um

método analítico adequado e o resultado de todo o residual calculado
conforme a equação:
M = V * (C - CB)
 M – média do resíduo no equipamento limpo em mg
 V – volume do último enxágüe ou porção de solvente em L
 C – concentração de impurezas na amostra em mg/L
 CB – branco do solvente utilizado em mg/L
 Critério de Aceitação: M < valor alvo calculado

 Calcular o Limite de enxágüe, utilizando o MACO do exemplo

anterior.
 Considerar uma amostra: 90 L
Valor alvo (mg/l): 500mg = 5,5 mg/L

90L
 Resultado: 5,55 mg/L

Resíduos Químicos – EXERCÍCIO
 Produtos produzidos no mesmo trem de equipamentos;
 A Substância C será considerado pior caso
 Qualquer uma das outras 4 substâncias podem ser produzidas depois da
substância C
 A substância C pode ser administrada tanto na forma oral quanto parenteral
TDD (mg) Fator Seg NOEL (mg)

MBS
Área: 1500 dm2
(kg) Oral Par Oral Par Oral Par
Substância A 200 10 1000 1000

Substância B 50 1000 1000 2500
Substância C 200 40 120 1000 1000
Substância D 120 40 1000 1000
Substância E 200 400 1000 1000 8000
Calcule os limites de acordo com a TDD, NOEL, limite geral e
limite por swab:
Valor Alvo
MACO (mg) CONC (ppm)
Área: 1500 dm2 (µg/dm2)
Oral Par Oral Par Oral Par
Substância A
Substância B
Substância D
Substância E
Se a empresa definir como limite máximo a ser verificado no

próximo lote de 10 ppm, calcular o MACOppm e seu limite por
swab.
C x E (Oral)
MACO: 40mg x 200.000.000mg
1000 x 8000 mg
MACO: 1000mg
Valor alvo: 1000mg = 0,66 mg/dm2

1500dm2
C x B (Parenteral)
MACO: 120mg x 50.000.000mg
1000 x 2500 mg
MACO: 2400mg
Valor alvo: 2400mg = 1,6 mg/dm2

1500dm2
Resíduos Químicos – EXEMPLO Limite Swab
Valor Alvo
MACO (mg) CONC (ppm)
Área: 1500 dm2 (µg/dm2)
Oral Par Oral Par Oral Par
Substância A 800 000 4000 530 000
Substância B 2 400 48 1 600

Substância D 120 000 1000 80 000
Substância E 1000 60 000 5 300 670 40 000
MACOppm: 500mg
Valor Alvo: 333 µg/dm2

Realizando a comparação dos limites encontrados:
Limite baseado
Valor de Limite 10 ppm
TDD/NOEL
Pior Caso
MACO 500 mg 1000 mg 500 mg
Valor Alvo Swab 330 µg/dm2 670 µg/dm2 330 µg/dm2
Se a empresa utilizar o Limite de 10 ppm ela estará

sendo mais restrita e coerente na Validação de
Limpeza.
Como interpretar Resultados:
Resultado Resultado
Área Resulta
Pontos de não corrigido 95%
Swab do
Amostragem corrigido recuperação (dm2) (mg)
(mg/dm2) (mg/dm2)
Válvula de
1 0,30 0,32 20 6,4
entrada
Válvula de
2 0,40 0,42 20 8,4
saida
Tampa do
3 0,20 0,21 249 52,29
tanque
Fundo do
4 0,20 0,21 250 52,5
tanque
Centro 240,25
5 0,24 0,25*
direito
*
961 Calculado
Centro
6 0,20 0,21 para o
esquerdo pior caso
Área total (cm2) 1500 359,84
Interpretação dos Resultados
 Se o critério de aceitação estabelecido for o Limite por

Swab de 0,33 mg/dm2: os resultados são aceitáveis?
 Os resultados não são aceitáveis. O swab da válvula

de saída está reprovado. Este desvio deverá ser
investigado e uma ação corretiva implementada.
Interpretação dos Resultados
 Se o critério de aceitação estabelecido for MACO de

0,50 g: os resultados serão aceitáveis?
 Os resultados serão aceitáveis desde que a somatória

do residual encontrado no trem seja inferior ao limite
estabelecido para MACO
Avaliação microbiológica :
 A avaliação microbiológica deverá ser executada

quando a possibilidade de contaminação microbiológica
do produto subseqüente apresenta riscos para a
qualidade do produto
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MICROBIOLÓGICA
129
LIMPEZA MICROBIOLÓGICA
RDC 249 – item 12.6.8. e ICH Q7A – item 12.7
 A validação do processo de limpeza e sanitização do

equipamento deve abranger a redução da contaminação
microbiológica ou endotoxinas de acordo com os limites
estabelecidos, nos processos onde tal contaminação pode
afetar a especificação do produto intermediário ou insumo
farmacêutico ativo. A existência de condições favoráveis à
reprodução de microorganismos e o tempo de
armazenamento devem ser considerados
 A contaminação microbiana pode ser prevenida por:
 Seleção de um equipamento adequado
 Limpeza do equipamento imediatamente depois do

seu uso
 Armazenamento do equipamento seco

 Métodos de Monitoramento Microbiológico:
 Método “Swab”
 Método da Lavagem da Superfície
 Método da Placa RODAC
 Método do Lisado do Amebócito Limulus (LAL)
 Método da ATP Bioluminiscência

 Método “Swab”
 Vantagens: método mais comum, usado como meio
seletivo para isolar diretamente as diferentes populações
microbianas.
 Desvantagens: dificuldades na recuperação
 Método da Lavagem da Superfície

 Vantagens: obtenção de maior carga que no Método Swab
 Desvantagens: não é aplicável a todas as partes do

equipamento
 Método da Placa RODAC

 Vantagens: bom crescimento direto no meio da placa;
podem incluir-se neutralizantes no meio; podem usar-
se diferentes meios
 Desvantagens: Apenas aplicável a superfícies que
sejam lisas e com baixa carga
 Método do Lisado do Amebócito Limulus

 Vantagens: rápido, sensível, medida quantificável do
nível de endotoxinas bacterianas
 Desvantagens: medida indireta
 Método bioluminiscente
Vantagens: rápido, muito preciso, método seguro,
confiável.
Desvantagens: útil para cargas microbianas nos
intervalos de 104 – 108 organismos, mas insuficiente
sensibilidade para cargas microbianas menores.
O material de amostragem será o mais inerte possível para se

determinar:
Percentagem de recuperação da superfície do

equipamento
Possível contaminação de substâncias que

interferem com o contaminante a determinar
Natureza do meio de cultivo e a presença ou não

do agente neutralizante em caso de utilizar agar
Etc...
 Requerimentos microbiológicos para medicamentos

não estéreis:
 Controle do bioburden total
 Eliminação dos microrganismos patogênicos do Indicador
USP
 Limites microbiológicos para formas de dosagem sólidas

orais (comprimidos, cápsulas,...):
 Carga de Aeróbios totais<1000 ufc/g

 Carga total de Fungos e Leveduras <100 ufc/g
 Ausência dos organismos do Indicador USP: E.coli,
S.aureus, Salmonella spp, ...
 Caso histórico:
 Qual deveria ser o critério de aceitação para um

misturador usado para o fabrico de um API para uso oral?
 Procedimento:
 Os limites microbiológicos em termos de ufc/25cm2 podem
ser determinados desde:
 O conhecimento da área da superfície interna do
misturador
A quantidade fabricada
O limite microbiológico para o produto
Exercício prático
 Superfície interna de 46.128 cm2 C

 Capacidade de 220 kg de produto
 É admissível um bioburden de 5 ufc/25cm2 (Classe
10.000) ou 25 ufc/25cm2 (Classe 100.000)
 A carga bacteriana máxima admissível é calculada em função da

superfície do equipamento e do tamanho de lote
1000 ufc/g * 220.000 g 4770 ufc/cm2

46.128 cm2
 Se estabelecermos como norma um bioburden de superfície de 5

ufc/25cm2 há potencial para transferir <1ufc/g ao granulado.
5 ufc/25 cm2* 46128 cm2

<1ufc/g
220.000 g
 Critério de Aceitação que pode ser retirado da
USP 32 (1116 – tabela 4):
 < 3 ufc/25cm2 (Classe 100)
 < 5 ufc/25cm2 (Classe 10.000)
 < 10 ufc/25cm2 (Classe 100.000)
 Ausência de organismos do Indicador USP
* A área de amostragem se situa na faixa 24 – 30 cm2

 Limites de aceitação microbiológica:
Caso não haja dados experimentais prévios, pode-se utilizar de forma orientativa os
seguintes limites:
MÉTODO DE Classificação da área

AMOSTRAGEM Grau A / ISO 5 Grau B / ISO 5 Grau C / ISO 7 Grau D / ISO 8
Superficie em contato com 2 2 2

Estéril 1 UFC/25 cm 5 UFC/25 cm 25 UFC/25 cm
produto
Estéril 20 UFC/100 ml
Limite Limite
Endotoxinas Endotoxinas
Agua de enxague microbiológico microbiológico
< 0,250 UE/ml < 0,250 UE/ml
da agua da agua
(apenas (apenas
parenterais) parenterais)
144
DOCUMENTAÇAO DA VALIDAÇÃO
 Plano Mestre de Validação
 Plano de Validação de Limpeza

 Protocolo de Validação de Limpeza
 Relatório de Validação de Limpeza
P
VM
145
PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO
Todas as atividades de validação devem ser

planejadas. Os elementos chaves do programa de
validação devem estar claramente definidos e
documentados em um Plano Mestre de Validação ou
documento similar.
[UE: Normas de Correta Fabricação, 2001 - Anexo 15]
P
VM
146
O PMV é um documento de síntese que define os
elementos chaves do programa de validação, explicando o
método, os meios e a programação a ser seguida para
validar a unidade.
Atua como resumo da validação e por isso contém

referencias a outros documentos.
Deve ser breve, conciso e claro.
Deve identificar o responsável da validação, os diferentes

equipamentos de validação e suas respectivas
responsabilidades.
147
O PMV deve incluir:
 Introdução
 Estrutura organizacional
 Descrição de instalações, sistemas, equipamentos,
processos a validar
 Estratégia geral de validação
 Critérios de aceitação
 Documentação de validação
 Planejamento de atividades de validação
 Referências
 Abreviaturas
 Anexos
148
PLANO DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
O Plano de Validação de Limpeza deve conter os seguintes
tópicos:
 Política de validação
- Objetivos
- Alcance do projeto
- Definições
- Documentação de referência
 Organização
- Descrição do pessoal de validação, funções e
responsabilidades
- Circuitos de revisão e aprovação de documentos de
149
validação
PLANO DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
O Plano de Validação de Limpeza deve conter os seguintes
tópicos:
Procedimentos de limpeza
- Lista de SOPs
 Critérios de aceitação
 Tipos de amostragem
 Métodos analíticos a utilizar
 Fator de recuperação
 Estudo do pior caso
 Capacitação/qualificação do pessoal
 Controle de mudanças / revalidação
150
PROTOCOLO
 Deve ser preparado antes do início do estudo e incluir

referências à documentação necessária para prover as
informações utilizadas no estudo
 O protocolo deverá ser aprovado antes do início do estudo
 O protocolo de validação de limpeza deve incluir a

descrição ou referência do procedimento de limpeza
PROTOCOLO
 Deve conter:
 os equipamentos a serem limpos;
 procedimentos, materiais e agentes utilizados para limpeza;
 critérios de escolha e limite residual aceitável dos agentes de
limpeza, quando aplicável;
 critérios de aceitação;
 parâmetros monitorados e controlados;
 métodos analíticos, incluindo os limites de detecção e quantificação;
PROTOCOLO
 Deve conter:
 procedimentos de amostragem, incluindo os tipos de amostras a serem obtidas
e como devem ser coletadas e identificadas;
 dados de estudos de recuperação, quando aplicável;
 número mínimo de três ciclos de limpeza a serem realizadas consecutivamente;
 critérios microbiológicos quando aplicável;
 definição do intervalo entre o final da produção e o início do procedimento de
limpeza ;
 definição da validade da limpeza.
RELATÓRIO
 Apresenta os resultados e conclusões do estudo
 Nos casos em que a validação demorará muito para ser

concluída, é aconselhável gerar relatórios parciais lote a
lote até a conclusão do estudo.
RELATÓRIO
 DeveráREQUISITOS
incluir: GERAIS
 Resumo ou referência aos procedimentos utilizados para limpar,
CONTROLE DE MUDANÇAS
amostrar e testar (inspeção visual e testes analíticos)
 FREQUENCIA
Conclusões quanto a DE REVALIDAÇÃO
aceitabilidade dos resultados e status dos
procedimentos que estão sendo validados
 Recomendações baseadas nos estudos ou em informações relevantes
obtidas no estudo – inclusive revalidação
 Aprovação das conclusões
 Revisão da ocorrência de qualquer desvio no protocolo
REQUISITOS GERAIS
 Geralmente os estudos envolvem a aplicação de 3 corridas

consecutivas
 Para equipamentos de dimensão, concepção e construção

semelhante, limpos pelo mesmo procedimento:
 Não é necessário fazer 3 corridas para cada equipamento

 O estudo envolve a execução de 3 corridas no grupo de equipamentos
(intercambiável)
REQUISITOS GERAIS
 RDC 249 item 12.6.10 e ICH Q7A
 12.6.10. Os processos de limpeza devem ser

monitorados em intervalos apropriados depois da
validação para assegurar sua efetividade. A limpeza do
equipamento deve ser monitorada por testes analíticos.
CONTROLE DE MUDANÇAS
 Os procedimentos validados deverão entrar na

sistemática de controle de mudanças
 As mudanças listadas podem requerer revalidação:
 Mudança no procedimento de limpeza

 Mudança no processo
 Mudança ou adição de substâncias
 Mudança nos equipamentos
FREQUENCIA DE REVALIDAÇÃO
Revalidação
Revalidação dos processos de limpeza é realizada
quando qualquer alteração importante em um processo
de limpeza possa afetar o seu estado validado. A
avaliação da mudança no processo determina o grau de
validação necessária.
O PMV deve definir e justificar a política de revalidação

de limpeza.
Pode-se realizar 1 ciclo de limpeza com uma freqüência
anual, por exemplo.
BIBLIOGRAFIA
160
BIBLIOGRAFIA
- Pharmaceutical cGMPS for the 21ST century — A risk based approach, final report, September
2004
- Guidance for Industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical
Ingredients, FDA, August 2001 ICH.
- FDA, Guide to inspections of validating of cleaning processes. Rockville, MD, USA.
- Cleaning and Cleaning Validation: A Biotechnology Perspective, Brunkow et al, PDA, 1996.
- Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing, Destin LeBlanc, Interpharm
Press, 2000.
- Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº. 249 – ANVISA – Setembro, 2005
- Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients – ICH – August,
2001
- Draft Guidance for Industry, Manufacture, Processing or Holding of Active Pharmaceutical

Ingredients – FDA – August, 1996
- Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants – APIC -

December, 2000
- Cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants – APIC161

- September, 1999
BIBLIOGRAFIA
- Validación de Métodos de Limpieza. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria
(AEFI). Noviembre 2002.
- Disposición 2819/2004. INAME
- Code of Federal Regulations, Part 21CFR Part 210 – 211
- FDA Guidance Document: “Guidelines of General Principles of Process Validation”, Mayo 1987.
- PICs – Pharmaceutical Inspection Convention (www.picscheme.org)
- WHO – World Health Organization (www.who.int/es)
- Validación Industrial - Salazar/Macián, 1999
- Pharmaceutical Process Validation - Berry and Nash, 1984
- Validación Métodos de Limpieza. Martí Pujol & Mayte Boya
- Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants – APIC -
December, 2000
162
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INTRODUÇÃO

POLÍTICA DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA

A validação de limpeza é necessária

 EVITA A CONTAMINAÇÃO CRUZADA OU QUALQUER TIPO

 CUMPRE COM AS NORMAS DE BOAS PRATICAS DE

RDC 249 (item 12.6.1) e ICH Q7A (item 12.7)

 Processos de limpeza devem ser validados.

 A validação de limpeza deve ser direcionada para

 É aconselhável a elaboração de um documento oficial

 As responsabilidades específicas de cada

 Deve ser aprovado pela alta gerência

 Este documento serve para fornecer uma orientação

 Definição dos termos empregados durante a validação

1. Critérios de aceitação estabelecidos

4. Caracterização dos produtos

5. Determinação e Caracterização dos agentes de limpeza

6. Método Analítico e sua Validação

7. Definição e validação do procedimento de amostragem

Desejável: Plano de Validação de Limpeza (Política

Os SOPs de limpeza devem ser claros, bem definidos e

 Um procedimento de limpeza único para todos os produtos

 Vários procedimentos de limpeza para diferentes produtos. Neste

 Tipo de método de limpeza: radical (total), ordinária (parcial), de

SOP/Produto: Incluir todos SOP/Equipamento

 Descrever as responsabilidades diretas:

- operário que executa a limpeza

- supervisor que verifica a limpeza

 Descrever as responsabilidades indiretas:

Descrição do equipamento / instruções de

 Descrever brevemente o equipamento, uso, partes

 Se existir partes do equipamento que requeira

Agentes de limpeza, utensílios de limpeza,

 Indicar agentes de limpeza a utilizar (diferentes classes de

 Descrição passo a passo do procedimento de limpeza em cada

 Limpeza radical (total)

 Limpeza ordinária (parcial)

Um SOP de limpeza deve conter prazos de tempo:

 Tempo máximo entre uso e limpeza.

 Tempo de validade da limpeza.

 A limpeza deve ser rastreável:

 Registro da limpeza efetuada em logbook do

 Formulário tipo “check list” (se recomenda que o

 Um aspecto importante é a capacitação do pessoal nos

 É especialmente crítico nas limpezas manuais, onde as

 Os procedimentos devem ser elaborados para serem robustos e

 Devem conter a definição detalhada dos níveis de limpeza a

 Devem conter a descrição pormenorizada dos métodos limpeza

 O procedimento deve contemplar a necessidade de inspecionar

 O POP deve detalhar os parâmetros do ciclo (se automatizado) e

 Sempre que houver possibilidade de contaminação microbiana

 O procedimento pode também incluir outros itens não

 Os diferentes métodos de limpeza:

 Utilizam-se materiais simples; panos, baldes, etc., mas

 Não têm que ser considerados menos efetivos, tudo

Para realizar a validação da

 Normalmente é preciso transferir o equipamento para as

Comprovar que a área de lavagem está vazia. Se estiver

ocupada, devolver o equipamento à sala de produção

 Acabada a limpeza do equipamento, verificar se este ficou

 Após secagem transfere-se para o local de armazenamento

É importante assegurar que o equipamento fique totalmente

 RDC 249 item 12.6.9

 12.6.9. Não deve ser permitida a formação de água