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TOXICOLOGIE DE L’ALCOOL

METHYLIQUE

Pr. DOUKI Wahiba

19/05/20 1
PLAN
• Intoduction
• Étiologies de l’intoxication
• Toxicocinétique du méthanol
• Symptomatologie
• Toxicologie analytique
• Traitement

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Objectifs
• Identifier les étiologies de l’intoxication au méthanol
• Détailler les étapes toxicocinétiques après absorption
du méthanol
• Décrire le tableau clinique et les troubles biologiques
• Enumérer les matrices et les méthodes utilisées pour
la recherche et le dosage du méthanol et interpréter
les résultats obtenus
• Décrire les modalités de traitement et expliquer le
principe du traitement antidotique
• Identifier les points communs et les différences entre
les intoxications par l’éthanol et par le méthanol

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INTRODUCTION
• Alcool méthylique, méthanol, carbinol,
alcool de bois, esprit de bois
• Dangereux : toxicité méconnue
• Intoxications chroniques professionnelles
• Intoxications aiguës graves (décès et
séquelles)
• Traitement possible par des antidotes
• Délai de prise en charge important pour
l’évolution
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ETIOLOGIES (1)
• Exposition professionnelle : milieu industriel
- intoxication par inhalation de
vapeurs, plus rarement au contact des téguments
- usages : agent de synthèse de dérivés méthylés
(formaldéhyde, acide acétique, esters méthyliques),
solvant, agent d’extraction, diluant de peintures,
vernis, teintures, encres et colorants, composant des
parfums,….
• Ingestion : généralement accidentelle de produits
contenant du méthanol /alcool à brûler, dissolvants,
alcool frelaté source d’intoxications collectives.

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TOXICOCINÉTIQUE (1)
 Absorption essentiellement digestive : pic à 30 - 60 min,
pulmonaire et cutanée
 Distribution : diffusion rapide dans l’eau totale de
l’organisme, VD = 0,6 à 0,7 L/kg de poids corporel,
½ vie plasmatique : environ 24 h
 Biotransformations : métabolisme oxydatif toxifiant,
principalement au niveau du foie, en 3 étapes
 Elimination sous forme inchangée :
urines (3 - 10%), air expiré (méthanol + CO2 : 10 – 30%)
• Formiates : accumulation dans l’organisme, en partie
excrétés dans les urines
• CO2 éliminé par voie pulmonaire
• Elimination du méthanol plus lente que celle de l’éthanol.
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TOXICOCINÉTIQUE (2)
 Biotransformations :
1- Oxydation du méthanol en formaldéhyde sous l’action
de l’ADH à NAD (saturable, non spécifique), le système
MEOS et le système catalase/peroxydase
2- Oxydation rapide du HCHO en acide formique sous
l’action de la formaldéhyde déshydrogénase
cytoplasmique utilisant le glutathion, et de l’ALDH
mitochondriale à NAD (saturable, non spécifique), et
accessoirement le système catalase/peroxydase
3- Oxydation de HCOOH en CO2 sous l’action de la 10-
formyltétrahydrofolate synthétase (fixation du radical
formyl sur l’acide tétrahydrofolique), puis action de la
10-formyltétrahydrofolate déshydrogénase, système
catalase/peroxydase.

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TOXICOCINÉTIQUE (3)

Oxydation : ADH (NAD, Zn), MEOS (NADPH,O2),


Catalase-peroxydase
Méthanol
Oxydation/ADH
Aldéhyde formique
ALDH
Acide formique
THF, catalase/peroxydase
CO2 + H2O
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TOXICITE DU METHANOL
• Méthanol : effet anesthésique membranaire
• Formaldéhyde : inhibiteur enzymatique
• Acide formique : inhibiteur des enzymes ferrugineuses
dont la cytochrome oxydase. L’accumulation des
formiates est responsable de l’atteinte oculaire car ils
peuvent traverser les vaisseaux choroïdes et
s’accumuler dans la tête du nerf optique.
• Les 2 métabolites  blocage énergétique des processus
métaboliques avec formation de radicaux acides dans
l’organisme expliquant en partie l’acidose métabolique,
 thérapeutique
• Lenteur d’élimination du méthanol : toxique cumulatif
 intoxications à  long terme
• Dose mortelle par ingestion : 7 – 250 ml (sensibilité
individuelle).
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SYMPTOMATOLOGIE (1)
Intoxication aiguë :
1/ Phase de latence de durée variable selon la voie
d’absorption : 9 - 24 h, + courte (45’) ou + longue
(48 - 72h) en cas d’ingestion, quelques heures si
inhalation, 7 h (1 – 13h) par voie cutanée
2/ Phase de début :
- Surtout troubles neuro-digestifs avec ivresse classique :
ébriété et modifications de l’humeur / euphorie,
irritabilité)
- Céphalées, vertiges, étourdissements, asthénie,
somnolence, malaise général, nausées, vomissements, et
surtout après ingestion, douleurs abdominales intenses

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SYMPTOMATOLOGIE (2)
Intoxication aiguë
3- Phase d’état :
- troubles neurologiques : agitation et fureur
comateuse, contractions musculaires intenses,
parfois des convulsions puis coma
- défaillance respiratoire
- hypotension artérielle avec tachycardie,
hypothermie et sueurs abondantes
- troubles oculaires : flou visuel, baisse de l’acuité
visuelle , correspondant à la constitution d’une
névrite optique dont la complication majeure
est la cécité définitive
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SYMPTOMATOLOGIE (3)
Intoxication aiguë
- Signes biologiques : acidose métabolique constante
et sévère dont l’importance et la durée sont
déterminantes pour les pronostics oculaire et vital,
augmentation des trous anionique (> 20 mmol/l) et
osmolaire (> 15 mosm/kg H2O), protéïnurie,
glucosurie, hématurie microscopique, hyperglycémie,
hypokaliémie, hyperlactacidémie.
Evolution : mort par défaillance cardio-respiratoire,
séquelles oculaires notamment la cécité totale ou
partielle et souvent irréversible, guérison sans
séquelles pour les intoxications bénignes et celles
traitées précocement.
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SYMPTOMATOLOGIE (4)

Intoxication chronique
• Voie pulmonaire :
- Taux atmosphériques de méthanol
de l’ordre de 200 ppm : apparition de céphalées
tenaces et récidivantes
1200 à 1800 ppm : troubles visuels
• Contact cutané répété : dermite, érythème,
desquamation.

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TOXICOLOGIE ANALYTIQUE (1)
A/ Atmosphère :
- Intérêt professionnel
- Captage de l’air à analyserpar barbotage dans
l’eau distillée
- Dosage par colorimétrie ou CPG
B/ Milieux biologiques :
- Recherche et dosage du méthanol : sang, urine,
liquide ou contenu gastrique et liquide suspect
- Recherche et dosage de l’acide formique : sang,
urine
- Analyses biologiques
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TOXICOLOGIE ANALYTIQUE (2)
1) Dosage du méthanol
- Méthodes chimiques en 3 temps :
 Isolement par distillation en présence d’acide
picrique à chaud, oxydation spécifique du
méthanol en formaldéhyde par le
permanganate de K en milieu sulfurique et
dosage du formaldéhyde par une méthode
colorimétrique
 Méthode de Cordebard + dosage enzymatique
de l’éthanol
 CPG qui détecte simultanément le méthanol et
l’éthanol
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TOXICOLOGIE ANALYTIQUE (3)
2) Dosage de l’acide formique
 Méthode enzymatique : déshydrogénase +
réaction fluorescente.
 CPG après oxydation et transformation en
méthane, détection FID.
L’augmentation de la formiatémie est retardée
par rapport à la méthanolémie, observée aussi
en cas d’intoxication par le formaldéhyde
3) Analyses biologiques
Bilans acido-basique et hydro-électrolytique,
glycémie, lactacidémie et analyse des urines.
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TOXICOLOGIE ANALYTIQUE (4)
4) Interprétation
 Méthanolémie élevée : intoxication sévère
récente ou intoxication moins importante
couplée à la prise d’éthanol (blocage du
MTB par l’éthanol)
 Méthanolémie relativement basse : prise
toxique minime récente ou intoxication
grave mais ancienne.

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Traitement (1)
1) Traitement évacuateur
• Par ingestion : épuration digestive précoce (lavage
gastrique)
• Voie pulmonaire et/ou cutanée : éloigner le sujet de
l’atmosphère toxique, laver les téguments après
déshabillage
2) Traitement symptomatique
• Intubation, ventilation assistée
• Correction de l’acidose par une solution alcalinisante
(bicarbonate à 14% en perfusion)
• Surveillance de l’équilibre hydro-électrolytique
• Anticonvulsivants
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Traitement (2)
3) Traitement antidotique : intervention sur
le métabolisme du méthanol
- Ethanol : bloque l’oxydation du méthanol
en métabolites toxiques par compétition,
administré le plus précocement possible en
maintenant une alcoolémie à 1 g/l pour
saturer l’ADH
- 4-méthylpyrazole : inhibe directement
l’ADH, pas de risque d’intoxication
éthylique
- THF : stimule le catabolisme des formiates
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Traitement (3)
4) Epuration du toxique et de ses métabolites
- EER : permet de dialyser méthanol,
HCHO, HCOH et
l’éthanol utilisé comme antidote (augmenter
la dose)
- Indications de l’hémodialyse :
méthanolémie > 0,5 g/l,
acidose métabolique, troubles visuels, dose
ingérée > 30 ml
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ETIOLOGIES
* Industrie : fluide hydraulique, fluide
calovecteur, intermédiaire de synthèse
chimique et pour la fabrication d’explosifs, de
condensateurs, composant de peintures, laques,
vernis, cosmétiques et adoucisseurs de linge.
* Principale source d’intoxications surtout
comme antigel :
• - intoxications volontaires surtout chez l’adulte
• - intoxications accidentelles: confusion avec une
boisson sucrée, ingestion de l’eau d’un chauffage
central ou d’un chauffe-eau, ou méconnaissance
du risque (ingestion de l’eau d’un radiateur en
cas de pénurie).
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TOXICOCINETIQUE (1)
1) Absorption : rapide par l’estomac
et tout le tractus digestif
2) Distribution : diffusion rapide
dans l’eau totale de l’organisme,
VD = 0,7 à 0,8 l/kg de poids
corporel, ½ vie plasmatique = 3 à
6 h.

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TOXICOCINETIQUE (2)
3) Biotransformations : métabolisme oxydatif toxifiant,
principalement au niveau du foie et des reins :
- EG  aldéhyde glycolique (ADH à NAD, lente / éthanol)
 acide glycolique (ALDH)
- Aldéhyde glycolique
 glyoxal
- Acide glycolique  acide glyoxylique  glyoxal
- Acide glyoxylique  acide oxalique (ALDH) : peut précipiter sous
forme de sels de Ca dans les cellules tubulaires rénales
notamment.
- Autres voies métaboliques pour l’acide glyoxylique /
décarboxylation oxydante en formiate qui sera oxydé en CO2,
transamination pyridoxine-dépendante conduisant à la glycine.
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TOXICOCINETIQUE (3)
4) Elimination : EG inchangé éliminé dans
les urines pendant quelques heures,
acide glycolique dans les urines sous
forme de sels (34 à 44% de la dose
ingérée).
Pas d’aldéhyde glycolique ni d’acide
glyoxylique dans les urines.
L’acide oxalique : environ 2,3% de la
dose ingérée.

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MECANISME DE TOXICITE (1)
EG toxique par lui-même (excitation puis dépression
du SNC), et surtout par ses métabolites :
  Métabolites à fonction aldéhyde (aldéhyde
glycolique, glyoxal, acide glyoxylique) : inhibent
glycolyse et cycle de Krebs (prodution d’ATP),
synthèse des protéïnes, réplication de l’ADN et ARN
ribosomal, réagissent avec les fonctions thiol,  
ils dépriment les centres respiratoires, le
métabolisme de la sérotonine et altèrent les taux
d’amines cérébrales.
  Les acides glycolique, glyoxylique, formique et
lactique : contribuent à l’acidose métabolique.

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MECANISME DE TOXICITE (2)
 L’acide oxalique : formation de cristaux d’oxalate
de Ca se déposant dans la plupart des tissus surtout
les reins, le cerveau, le myocarde, les yeux, le
pancréas ; la néphropathie organique aiguë possible
avec peu voire même sans dépôts de cristaux.
La formation d’oxalate de Ca est responsable de
l’hypocalcémie observée dans les intoxications
aiguës.
 Thérapeutique : bloquer l’oxydation de l’EG pour
éviter l’accumulation de métabolites toxiques.
• Dose létale moyenne = 1 ml/kg chez l’enfant, 1,4
ml/kg chez l’adulte (100 ml pour un sujet de 70
kg). VLE = 50 ppm.

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SYMPTOMATOLOGIE (1)
Intoxication aiguë 
• - 1ère phase : débute 30’ à 4 h après ingestion,
dure  12ème h, troubles digestifs (nausées,
vomissements, douleurs abdominales), et
surtout des signes neurologiques : syndrome
ébrieux avec agitation, troubles du
comportement, dysarthrie, puis somnolence et
coma hypotonique, souvent des convulsions.
• Hyperglycémie, hyperleucocytose,
hypocalcémie modérée, hyperosmolarité et
acidose métabolique constante et sévère
(élément fondamental du diagnostic), trou
anionique important.

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SYMPTOMATOLOGIE (2)
•   Intoxication aiguë 
• - 2ème phase : s’étend jusqu’à la 24ème h, marquée par
des signes cardio-vasculaires généralement bénins
(tachycardie, hypotension modérée), mais dans les
formes graves : insuffisance circulatoire aiguë,
défaillance cardiaque compliquée d’un œdème
pulmonaire peut  mort entre 24 et 72ème h.
• - 3ème phase : dominée par l’atteinte rénale (24-72ème
h) = tubulopathie aiguë généralement anurique avec
de vives lombalgies, oligurie, protéïnurie, glucosurie,
hématurie microscopique, pyurie, cylindrurie,
abondants cristaux d’oxalate de Ca, d’acide
hippurique, hyperazotémie (urée, créatinine).
• Amaurose rare, due à l’acide formique formé.
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SYMPTOMATOLOGIE (3)
• - Evolution : dépend de la profondeur du
coma, de l’importance et la durée de
l’acidose, de l’intensité de l’oxalurie, du
moment de l’intervention thérapeutique.
• Mort en cas de diagnostic tardif ou de retard
du traitement (état de mal convulsif,
décompensation cardio-pulmonaire avec
acidose sévère, fausses routes, détresse
respiratoire aiguë, insuffisance rénale aiguë)
• Séquelles neurologiques (instabilité, vertiges,
régression intellectuelle importante).

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SYMPTOMATOLOGIE (4)
Intoxication chronique
- Irritation des muqueuses
oculaires et respiratoires
- Nystagmus
- Somnolence
- Hyperleucocytose
- Foetotoxicité et tératogénèse.
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DIAGNOSTIC TOXICOLOGIQUE
  Recherche et dosage de l’EG dans le produit supposé
ingéré, le lavage gastrique, le sang, les urines.
* Méthodes d’orientation : méthode enzymatique à
l’ADH en tampon TRIS, méthode colorimétrique après
oxydation périodique de l’EG en formaldéhyde (kits) 
* Méthodes diagnostiques : CPG, HPLC, SM.
  Analyses biologiques : exploration de l’équilibre
acido-basique, bilan hydro-électrolytique (trous
anionique et osmolaire), culot urinaire (cristaux
d’oxalate de Ca en « enveloppe »).

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TRAITEMENT
 Ingestion : épuration digestive
(vomissements provoqués sur place, lavage
gastrique ; projection oculaire : lavage à l’eau
ou au sérum physiologique, consulter en
ophtalmologie.
 Correction de l’acidose : bicarbonate de Na
qui facilite la formation d’oxalate de Na
(s’élimine mieux que l’oxalate de Ca), corriger
l’hypocalcémie.
 Blocage de l’oxydation de l’EG en
métabolites toxiques : par l’éthanol qui sature
l’ADH pour des taux de 1 g/l, le 4-MP qui inhibe
l’ADH.

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TRAITEMENT
 Epuration du toxique et de ses
métabolites : hémodialyse dans les
intoxications massives et sévères,
indiquée pour : EG > 0,5 g/l,
acidose métabolique sévère ; et
impérative au stade oligo-anurique.
 Traitement symptomatique :
intubation, ventilation assistée,
médicaments vasopresseurs
(dopamine), benzodiazépines.

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PROPHYLAXIE
  Conditionnement correct des antigels
ou autres formulations contenant l'EG.
  Epandage : éviter la contamination des
eaux de boisson (surface et nappe
phréatique), lunettes, gants, chaussures
et vêtements évitant le contact avec la
peau et les yeux, masques.

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