ANSIOLÍTICOS

HIPNÓTICOS
Sergio Halsband
Generaciones de ansiolíticos.
•Alcohol
•Opiáceos
•Bromuros
•Paraldehido
•Cloral

•Barbitúricos
•Meprobamato

•Benzodiazepinas
•Etcétera

•Nuevos Ansiolíticos
•?
 A partir de1960 las benzodiazepinas fueron
reemplazando a drogas como los bromuros,
barbitúricos,hidrato de cloral para tratatamiento
del insomnio y la ansiedad por ser más seguros

 Poseen menor riesgo de producir tolerancia y

dependencia, menos interacciones y menos
peligro en sobredosis
 La primera en sintetizarse fue el clordiazepóxido
 BENZODIAZEPINAS
 Compuestas por un anillo benzeno
unido a un anillo diazepínico
 Casi todas las BZD tienen perfiles
farmacológicos similares
 Serán ansiolíticos, sedantes o
hipnóticos,según se aumenta la dosis
 Pueden ser relajantes musculares y
anticonvulsivantes
 Mecanismo de acción de las BZD
 Potencian la acción del GABA (NT inhibitorio)
 El recep.GABAA posee un canal de Cloro que
se abre cuando el GABA se une a su sitio de
acción
 La entrada del Cloro hiperpolariza la neurona y
la inhibe
 Las BZD actúan en su sitio de acción
aumentando la afinidad al NT (modulación
alostérica)
Modulación Alostérica
Cl- Cl-
GABA
α
β β
GABA
α Cl-
Cl-
BZ
Rubén Barenbaum
Ionotrópi
cos
 Modulación alostérica
 Las BZD aumenta la frecuencia con la que
se abre el canal de Cloro
 El etanol modula alostéricamente al recep.
GABA modificando el entorno de la mba y
aumenta la afinidad de BZD y barbitúricos
 Etanol y barbitúricos pueden abrir el
ionóforo en forma directa en dosis altas,
BZD solo potencian la acción del GABA,
por lo que no son letales en sobredosis
 Mec. de acción: recep. GABA
 Dada la abundancia de recep. GABAA no se
conoce con exactitud en qué áreas ejercen su
acción las BZD
 Se piensa que existen receptores BZ1
involucrados en la inducción del sueño y BZ2
que afectarían las funciones cognitivas y
motoras
 Los recep.GABAA tiene una estructura
pentamérica y combinan diferentes tipos de
subunidades, las más comunes son: alfa,beta y
gama
 Farmacocinética
 Las principales diferencias entre las BZD
están en la potencia y la farmacocinética

 Variables como la edad, funcionamiento

hepático, uso concomitante de otras
drogas, tabaquismo, pueden provocar
cambios en el volumen de distribución y
T1/2 de eliminación
 Farmacocinética
 BZD son muy liposolubles y atraviesan
fácil las membranas biológicas
 Absorción VO muy buena con estómago
vacío (Ej: el pico plasmático del diazepam
es en 1 hora)
 Vía sublingual (lorazepam, clonazepam,
alprazolam), se acelera sólo un poco el
pico plasmático pero es útil por el efecto
placebo en situaciones de ansiedad
 Farmacocinética
 Vía intramuscular(IM): no tienen mejor
biodisponibilidad por esta vía excepto
lorazepam y midazolam. Se prefiere
lorazepam para la emergencia por T1/2
 Vía intravenosa(IV): se usa en la sedación
prequirúrgica, tto de las convulsiones y en
urgencias psiquiátricas como distonía
laríngea sin respuesta a anticolinérgicos.
La IV debe ser lenta(depresión respiratoria)
 Farmacocinética
Distribución
 BZD tienen alta unión a prot. plasmáticas
 Atraviesan rápido BHE
 Se acumulan en tejido adiposo
 Pasan a leche materna y placenta
 Farmacocinética
Metabolismo
 Oxidación isoenzimas
 Reducción CYP450 (3A4 y 2C19)
 Conjugación (glucuronización y acetilación)
 Las BZD que se conjugan con glucurónico no
necesitan ajustar dosis en ancianos o enferm.
hepática (lorazepam, oxacepam, temazepam,
lormetazepam)
 Farmacocinética de las BZD
Droga Vía ppal Mtos T1/2
Diazepam Oxidación Activos Larga
Clordiazepóxido > 30 hs
Clonazepam Reducción Inactivos Intermedia
Flunitrazepam Activos 15-30hs
Lorazepam Conjugación Inactivos Corta
Alprazolam Oxidación Activos 8-15hs
Midazolam Oxidación Activos Ultracorta

Triazolam 4-8hs
 Potencia y dosis equivalente de
BZD
 Potencia: dosis necesaria para lograr un efecto
determinado
> Potencia < Dosis

Dosis equivalentes
Alprazolam 0,5 mg
Clonazepam 0,25 mg
Lorazepam 1 mg
Diazepam 5 mg
 Efectos adversos de BZD
 Sedación excesiva (más frecuente en 1er sem.)
 Alteración de memoria (triazolam y midazolam)
 Reacción paradojal (niños, ancianos, trastornos
de personalidad)
 Relajación muscular (riesgo de caídas)
 Depresión respiratoria (riesgo por vía parenteral)
 Depresión
 Otros inespecíficos
 Tolerancia, dependencia física y
síntomas de discontinuación
 Tolerancia: necesidad de dosis cada vez >
para lograr el mismo efecto (tras 1-2 sem)
 Dependencia física: se evidencia por los
síntomas de abstinencia
 Dependencia psíquica: en personas con
tendencia adictiva
 Síntomas de discontinuación: recurrencia,
rebote y abstinencia
 Síntomas de discontinuación
 Recurrencia: reaparición de los síntomas,
para revertirlo se debe reiniciar el tto o dar
otro tto alternativo sin BZD
 Rebote: reaparición de los síntomas pero
con más intensidad, tras la suspención
brusca de BZD de T1/2 corta o ultracorta
1) Insomnio de rebote con BZD deT1/2 ultracorta
2) Rebote interdosis con BZD de T1/2corta y alta
potencia, ej: alprazolam, se puede pasar a XR o
rotar, ej: clonazepam
 Sindrome de Abstinencia a BZD
 INSOMNIO-ANSIEDAD-IRRITABILIDAD-
NÁUSEAS-CEFALEA
 HIPERSENSIBILIDAD A LA LUZ, TACTO,
OLORES
 SÍNTOMAS CENESTÉSICOS, ÓPTICOS,
ACÚSTICOS,OLFATORIOS
 SINDROME CONFUSIONAL
 DESPERSONALIZACIÓN, PSICOSIS
 CONVULSIONES
Sindrome de Abstinencia a BZD
 La apareción está en relación a la T ½,
1-2 días para T1/2 corta y 10 días T1/2 larga
 Tratamiento: se debe reinstituir el tto con
BZD y efectuar el retiro muy lentamente, se
pueden usar drogas no BZD (CBZ, etc)
 Factores de riesgo: potencia, dosis,T1/2 de
BZD,velocidad de discontinuación, rasgos
de personalidad, tr. de pánico
 Retiro de BZD
 Disminuir la dosis 25% por semana
(en otros se requiere 8 semanas o más)
 Se debe ser prudentes con el alprazolam, bajar
no más de 0,5mg/ semana
 Puede sustituirse por clonazepam, a dosis
equivalente (clonazepam es la mitad de dosis)
en 2 tomas/día, se puede mantener en la 1ra
semana el alprazolam mientras se acumula el
clonazepam. Se puede también con diazepam
 Otras estrategias: CBZ, etc
 Interacciones
FARMACODINÁMICAS
 Potencia la depresión de SNC: barbitúricos,
etanol, bloq H1, clozapina, olanzapina
IM
 Disminución del efecto: cafeína
 Potenciación alt. cognitivas: anticolinérgicos
 Potenciación de ef. adv. sexuales: litio con
clonazepam
 Interacciones
FARMACOCINÉTICAS
 Disminuyen los niveles plasmáticos BZD
1. Disminución de la absorción: alimentos,
antiácidos
2. Aumento del metabolismo: CBZ, tabaquismo,
rifampicina, fenobarbital
 Aumentan los niveles plasmáticos BZD:
inhib metabólicos: cimetidina, disulfiram,
ac.valproico, fluoxetina, sertralina.

BZD pueden desplazar unión a prot. ác valproico

 Intoxicación aguda
 BZD tienen un índice terapeútico alto
(ej: la dosis letal de diazepam es 3-10 gramos)
 El riesgo aumenta asociados a otros
depresores del SNC (ej: etanol)
 Los síntomas de intoxicación son:
hipotensión, depresión respiratoria, coma
 Tratamiento: lavado gátrico, provocación
de la emesis, flumazenil IV (antagonista
BZD)
Precauciones y contraindicaciones
 Usar con cuidado en: EPOC,antecedentes
de adicciones y enfermedad
hepática, ancianos, niños, pacientes que
realizan tareas que requieren alerta o
coordinación

 Contraindicada en: miastenia gravis,

apnea del sueño e hipersensibilidad
 Formas de uso
 Indicación tras un correcto dg que lo avale
 Recordar las interacciones y precauciones
 Establecer la duración del tratamiento
estimada desde el inicio
 Intentar el uso de BZD de T1/2 larga y
menor potencia
 Advertir al pacientes la posible sedación
inicial y riesgos
 Formas de uso
 Tomarlas con estómago vacío
 Monitorear el abuso
 Intentar retirar lentamente para ver si es
necesario continuar
 Uso como ansiolítico: comenzar dosis
bajas y luego realizar ajustes
 Uso como hipnótico en base al tipo de
insomnio, potencia de BZD yT1/2
 T1/2 LARGA T1/2 CORTA
ventajas desventajas ventajas desventajas

Sind.de > acumulación < acumulación Sind.de

Abstinemia Abstinemia
< severo > severo

> efecto < efecto

residual residual
Embarazo y lactancia con BZD
 Labio leporino y paladar hendido
(0,4-0,7% vs 0,06 % en población gral)
 Conviene no darlas antes de 10a semana
 Se deben disminuir lentamente antes del
parto
 En recién nacidos que la madre tomaron
en forma crónica puede aparecer sínd. de
abstinencia o floppy baby
 Evitar en lactancia (efecto impredecible)
 Ancianos y BZD
 Se prolonga la T1/2 por dismunición del
funcionamiento hepático de las BZD que
se metabolizan por oxidación y reducción
 Son más sensibles a las alt. cognitivas, de
la marcha y equilibrio (60%+riesgo de caída)
 Se prefire BZD de T1/2 corta y que se
glucuronizan (ej: lorazepam, oxazepam)
 Se recomienda 1/2 de dosis con otrasBZD
 Niños y BZD
 Se las usa en el tto de las convulsiones,
ansiedad generalizada, tr. de adaptación,
insomnio, terrores nocturnos, tr de pánico,
ansiedad social y ansiedad de
separación, agorafobia y sonambulismo
 Requieren dosis pequeñas y repetidas ya
que metabolizan más rápido
 30% de reacciones paradojales
 Indicaciones de BZD
 Trastornos de ansiedad : ansiedad
situacional, t. por estrés agudo,ansiedad
generalizada, ansiedad social, ataque y t.
de pánico, t. por estrés postraumático(?),
fobias simples,TOC
 Insomnio: de conciliación, fragmentación,
de despertar temprano, mixto
 Abstinencia alcohólica
 Depresión ansiosa
 Indicaciones de BZD
 Trastorno bipolar
 Excitación psicomotriz
 Psicosis agudas
 Síntomas catatónicos
 Acatisia inducida por neurolépticos
 Otras: convulsiones, miorrelajante, dolor
neurálgico, prequirúrgico, trastorno
disfórico premenstrual
Ansiolíticos
Hipnóticos
II
 Ansiolíticos no BZD
Buspirona

 Químicamente similar a las butirofenonas

 No actúa sobre el receptor GABAA
 No tiene acción sedante,hipnótica,
anticonvulsivante, miorrelajante
 Sin potencial de abuso
 Buspirona
Mecanismo de acción
 A través de los receptores 5HT1A
 En tto crónico regula cuesta abajo los
5HT2
 Bloquea los recep.D2 y parece prevenir el
aumento de los recep. inducido por los
neurolépticos (disquinesias tardías)
 Buspirona
Efectos adversos
 Inquietud
 Sedación
 Cefaleas
 Mareos
 Fatiga y debilidad
 Manía (ancianos) y empeoramiento de psicosis
 Hiperprolactinemia
 No afecta la respiración (segura EPOC,apnea)
 Buspirona
Formas de uso
 Se debe advertir del período de latencia
(3-6 semanas) y el de ansiedad entre
la 2da-4ta semana
 Se indica 3 tomas diarias
 Se comienza con 5 mg 3 veces/día y se
aumenta 5mg cada 2-4 d.hasta 20-30mg
Pregabalina
Mecanismo de acción
 Se une a la subunidad alfa2-delta de los
canales de calcio voltaje dependientes

 Reduce el ingreso de calcio a las

neuronas presinápticas excitadas

 Reduce la liberación de glutamato

 Farmacocinética

 Alta biodisponibilidad
 Niveles estables en 1-2 días
 Sin interacciones farmacológicas
 Sin metabolismo hepático (<2 %)
 Excreción renal (98%)
Efectos adversos

 Somnolencia
 Mareos
 Cefalea
 Constipación
 Aumento de peso
Eficacia en el tratamiento

 Ansiedad generalizada
 Dolor crónico
 Fibromialgia
 Formas de uso

 Inicio dosis bajas (presentaciones de 25

mg)
 Aumento gradual cada 2 días
 Dosificación 2-3 veces / día
 Rango 150-600 mg
 Gabapentin
Efectos adversos
 Sedación, somnolencia, ataxia, temblor,
cefalea, aumento de peso
Formas de uso
 Dosis inicial 300mg
 Titulación gradual hasta 600-900mg
 Rango de dosis 900-3600mg
 Etifoxina
 Actúa sobre el GABA en sitios alostéricos
distintos de las BZD
 Cápsulas 50 mg
 3 o 4 dosis repartidas en 2 o 3 tomas/día
 Indicación en TAG y situaciones de estrés
 Somnolencia y reacciones cutáneas
 Interacción con alcohol y depresores SNC
HIPNÓTICOS
EN EL INSOMNIO [1956] Macedonio Fernández.
El hombre se acuesta temprano. No puede conciliar
el sueño. Da vueltas, como es lógico, en la cama.
Se enreda entre las sábanas. Enciende un cigarrillo.
Lee un poco. Vuelve a apagar la luz. Pero no puede
dormir. A las tres de la madrugada se levanta.
Despierta al amigo de al lado y le confía que no
puede dormir. Le pide consejo. El amigo le aconseja
que haga un pequeño paseo a fin de cansarse un
poco. Que en seguida tome una taza de tilo y que
apague la luz. Hace todo esto pero no logra dormir.
Se vuelve a levantar. Esta vez acude al médico.
Como siempre sucede, el médico habla mucho pero
el hombre no se duerme. A la seis de la mañana
carga un revólver y se levanta la tapa de los sesos.
El hombre está muerto pero no ha podido quedarse
dormido. El insomnio es una cosa muy persistente.
 Insomnio
  Tiempo total de sueño.
  Calidad del sueño.
 Sensación de descanso
insuficiente.
 Alteraciones en el
funcionamiento diurno.
 Clasificación del insomnio I
 De conciliación ( latencia del sueño)
 De transcurso (sueño fragmentado)
 Matinal (despertares tempranos)
 Mixtos
 Clasificación del insomnio IIa
 Asociados a trastornos psiquiátricos
 Trastornos afectivos
 Trastornos de ansiedad
 Trastornos por abuso de sustancias
 Otros
 Asociados a trastornos médicos
 Dolor crónico
 Enfermedades cardiovasculares
 Enfermedades respiratorias
 Enfermedades gastrointestinales
 Enfermedades urinarias
 Clasificación del insomnio IIb
 Insomnio de causa ambiental
 Estrés
 Cambio de lugar o situación
 Alteración de ritmos circadianos

 Trastornos primarios del sueño (AOS, SPI)

 Insomnio primario “esencial”

 Clasificación del insomnio III
 Agudo o transitorio
 Menos de 30 días.
 Trastornos cognitivos diurnos.
 Somnolencia diurna.
 Crónico
 Más de 30 días.
 Trastornos cognitivos diurnos.
 Hiperalerta diurna ( eje HHA cortisol).
 5 veces > Riesgo de desarrollar depresión.
 Tratamiento del
Insomnio.
Etiológico.
Tratamiento de la comorbilidad.
Psicoterapia.
Higiene del sueño.
Farmacológico.
 Farmacoterapia del insomnio
 Benzodiazepinas  Otros
(BZD)  Antidepresivos
 Vida media larga  Antipsicóticos
 Vida media corta  Barbitúricos
 Hormonales
 Agonistas  Herbales
benzodiazepínicos
de nueva
generación
 Agonistas BZD de nueva
generación
 Zopiclona y Eszopiclona
 Agonista GABA no selectivo.

 Zolpidem IR y Zolpidem CR

Agonista 1 selectivo.

 Zaleplon

Agonista parcial 1
 Agonistas BZD de nueva
generación.
Ventajas
 Menor potencial de abuso (dependencia y
tolerancia).

 Menos insomnio de rebote.

 Menos trastornos cognitivos.

 Mayor respeto de la arquitectura del sueño.

 Ciclopirrolonas
Zopiclona y eszopiclona
Mecanismo de acción
 Se plantea una acción mediada por
algunos sitios del complejo receptor
Gaba / BZD
 Provoca un cambio alostérico en la
afinidad por el ligando al sitio de acción
 Zopiclona
Acción sobre el sueño
 Acorta la latencia REM
 Acorta la etapa I del sueño no REM
 Efecto nulo o prolonga la etapa II
 Aumento de la etapa III y IV
 No altera el sueño REM
 Aumento del tiempo total del sueño
 Zopiclona
Farmacocinética
 Se absorbe casi completamente en la 1rah
 Pico plasmático entre 30-90 min.
 Baja unión a proteínas
 Metaboliza por CYP450
 T1/2 corta 3,5-6,5 hs para la droga y mto
 Zopiclona
Efectos adversos
 Sequedad bucal y sabor amargo
 Somnolencia matinal, embotamiento,
deterioro psicomotor en las 1ras hs de la
mañana, cefalea, incoordinación (menos
frecuente que con BZD deT1/2 larga)
 Trastornos de la memoria y ef. paradojal
ocasionales
 Zopiclona
Precauciones y contraindicaciones
 En sobredosis puede dar sedación severa
confusión mental e incordinación
 Advertir sobre el uso de maquinarias
 Contraindicada en EPOC con insuficiencia
respiratoria, miastenia gravis, insuficiencia
hepática
 Zopiclona
Forma de uso
 La acción hipnótica aparece a los 30 min.,
por lo que se indica al irse a acostar
 Indicada para insomnio de conciliación por
su T1/2 corta
 Si bien el ef. de tolerancia y dependencia
física no es tan claro como con BZD es
conveniente no indicarla por tiempo
prolongado o indeterminado
 Imidazobenzopiridinas
Zolpidem
Mecanismo de acción
 Se une selectivamente a los recep. BZ1
 Tiene propiedades hipnóticas sin acción
ansiolítica, relajante muscular, anticonvul.
Acción sobre el sueño
 Disminución de la latencia
 Aumento del tiempo total de sueño
 En 10-20mg prolonga la etapa II,III,IV
 Zolpidem
Farmacocinética
 Rápida absorción
 Pico plasmático a los 90 min.
 La comida retrasa la acción
 Metaboliza por CYP3A4
 T1/2 es ultracorta (1,5-4,5hs)
 Zolpidem
Efectos adversos
Son dosis dependientes, cuando supera
los 20 mg son más frecuentes
 Somnolencia
 Cefaleas
 Astenia
 Caídas, mareos, confusión
 Amnesia anterógrada
 Gastrointestinales
 Zolpidem
Forma de uso
 Se uso sólo como hipnótico en de 5-20 mg
 El efecto aparece a los 30 min, por lo que
se indica justo antes de acostarse
 Dada su T1/2 corta se indica en insomnio
de conciliación o despertares en 1ras hs
de la noche
 Si bien tiene escasa tolerancia se prefiere
no indicarlo a largo plazo
 Pirazolopirimidinas
Zaleplón
Mecanismo de acción
 Similar al zolpidem, en recep.BZ1
 Con acción hipnótica sin ef. ansiolítico,
relajante muscular, anticonvulsivante
Acción sobre el sueño
 Acorta la latencia
 Disminuye el sueño de ondas rápidas
 Zaleplón
Farmacocinética
 Pico plasmático a los a la hora
 La comida atrasa la absorción
 Se metaboliza por CYP3A4, mto inactivo
 La T1/2 es de 1 hora
 Sin sedación matinal en dosis < 20mg
 Zaleplón
Efectos adversos
 Sequedad bucal
 Dolor abdominal
 Astenia
 Gastrointestinales
 Somnolencia
 Amnesia anterógrada
 Parestesias, temblor, mialgias
 Zaleplón
Forma de uso
 Dosis de 10 mg
 Indicado justo antes de acostarse
 Indicado en insomnio de conciliación por
su T1/2 corta
 En pacientes de bajo peso pude indicarse
5mg
 Barbitúricos
 Fenobarbital comenzó a usarse en 1912
 Genera sedación, tolerancia y abuso
 Actualmente con excepción del uso
específico de algunos como antiepiléptico
y en anestesia, los barbitúricos han sido
ampliamente superados por drogas más
seguras como las BZD
 Antialérgicos
Difenhidramina (bloqueante H1que pasa BHE)
 Alcanza pico plasmático a las 2 hs
 Efectos adversos:sedación, mareos, cansancio,
incordinación, diplopía, gastrointestinales
 Recordar su acción anticolinérgica sobre todo
en ancianos
Prometazina (fenotiazina alifática desprovista
de efecto antipsicótico)
 Menos eficaces que BZD pero se pueden usar
en ancianos o si se quiere evitar dependencia
 Melatonina
 Se sintetiza en la glándula pineal a partir de
triptofano y tiene un rol importante en la regulación
del ritmo circadiano
 La melatonina exógena tiene T1/2 muy corta
 Es eficaz en el alivio del insomnio por cambio
rápido de huso horario (jet-lag), adaptación de
cambio horarios laborales
 Indicada 2 días antes de atravesar 5 husos
horarios al este disminuiría el jet-lag
 Dosis 0,5-5 mg
 Presentación acción prolongada 2mg
Sergio Halsband
sergiohalsband@gmail.com