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L’immunologie de la greffe

I. Introduction

 La transplantation d’organes permet le traitement de nombreuses pathologies liées à

des déficiences de fonctions vitales.

 Principal obstacle : Phénomène de rejet.

 Ce rejet dépend essentiellement de la réaction immunologique du receveur contre

l'organe greffé.

 Plusieurs formes de rejets existent: Se caractérisent par :

 Le moment de leur survenue.

 Les mécanismes immunologiques mis en jeux.

 Les types de lésions constituées au niveau du greffon.


III. Définitions

Transplantation:
Prélèvement d’un organe sur un donneur et implantation chez un
receveur avec rétablissement de la continuité vasculaire.
Exemple: Rein, foie, poumon, cœur.

Greffe:
Transposition de tissus ou de cellules chez un receveur sans
anastomose vasculaire.
Exemple: Peau, cornée, MO.
III. Définitions

La transplantation peut être…

Transplantation

Orthotopiq u e Hétérotopiq ue

Orthotopiq u e Hétérotopiq ue

Organ e tra nspla n té da n s sa position a n a tomiq u e n a tu rell e Organ e n ’est pas tra nspla n té da n s sa position ha bituel le

Organ e tra nspla n té da n s sa position a n a tomiq u e n a tu rell e Organ e n ’est pas tra nspla n té da n s sa position ha bituel le
III. Définitions

Selon la relation génétique liant le


donneur et le receveur:

Autogreffe

Isogreffe
D et R =
même individu
Allogreffe

D et R = génétiquement
identiques Xénogreffe

D et R= même espèce mais


génétiquement différents.

D et R = d’espèce
différentes.
III. Définitions

Selon la relation génétique liant le


donneur et le receveur:

Xénogreffe
100%

Probabilité du rejet
Allogreffe

Greffe
Syngénique

100% Identité génétique 0%


La transplantation rénale
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
Allo antigènes

Trois types d’allo Ag sont particulièrement impliqués :

 Les antigènes majeurs d’histocompatibilité.

 Les antigènes mineurs d’histocompatibilité.

 Le système antigénique ABO.


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
Allo antigènes

Les antigènes majeurs d’histocompatibilité.

Gènes

HLA classe II HLA classe I

DP DQ DR B C A

Chromosome 06
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
Allo antigènes

Les antigènes majeurs d’histocompatibilité.

Distribution tissulaire

HLA I HLA II

•Ubiquitaire Restreinte (CPA).


•Cellules nucléés. CD, Macrophage.
•Cellule endothéliale +++ LB.
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
Allo antigènes

Les antigènes majeurs d’histocompatibilité.

Caractéristique

Polymorphisme extrême des gènes HLA:

 Difficulté à apparier deux individus HLA identique en

dehors de la fratrie.

 A l’origine de déclenchement de la réponse allogénique

proliférative et cytotoxique menant au rejet de greffe.


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
Allo antigènes
Les antigènes mineurs d’histocompatibilité.

 Le plus souvent de nature peptidique: glycoprotéines membranaires, protéines


intracellulaires.

 susceptibles d’induire l’activation de lymphocytes T.

 Leur existence rend nécessaire l’immunosuppression même en présence d’une


compatibilité HLA.

American Journal of Transplantation 2008; 8: 95–102


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
Allo antigènes

Les antigènes du système érythrocytaire ABO

 Découvert en 1900 par Karl Landsteiner.

 Oligosaccharides présents à la surface de différents types cellulaires :

 Érythrocytes .
 L’endothélium vasculaire.

 Responsables d’une forte réponse humorale du fait de l’existence d’Ac anti A et


anti B préformés.

La compatibilité ABO doit être impérativement respectée pour


toute transplantation d’organes
Transpl Immunol 14:143-153.
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes

Etapes de la réponse:

1. Initiation de la réponse immunitaire.

2. Activation des lymphocytes.

3. Génération des effecteurs.

4. Agression du parenchyme.
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
A- Initiation de la réponse

Ischémie/
Reperfusion

CD

TLR
DAMPS
« HMGB1, HSP »
GREFFON

Chimiokines
Selectines OLS
Cellule
endothéliale
C. Brick et al. /Néphrologie & Thérapeutique 7 (2011) 18–26
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes

Deux voies
d’allo reconnaissance

Allo reconnaissance Allo reconnaissance


Directe Indirecte
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
B- Voies d’allo reconnaissance

Allo reconnaissance DIRECTE

CD8+ LT allo réactif


CD4+ Receveur
TCR

CMHI

CMHII

CD du DONNEUR

 Ce mode de reconnaissance n’obéit pas à la loi de restriction au CMH


du soi.
American Journal of Transplantation : 10.1111/j.1600-6143.2011.03863.x
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
B- Voies d’allo reconnaissance

Allo reconnaissance DIRECTE

L’allo reconnaissance directe est à l’origine:

 Première vague de stimulation allogénique.

 Génération de cellules cytotoxiques spécifiques de l’allogreffe.

 Réaction de type hypersensibilité retardée.

Rejet aigu cellulaire


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
B- Voies d’allo reconnaissance

Allo reconnaissance INDIRECTE

CD8+
CD4+
TCR

Matériel CMHI
Allogénique
CMHII

CD du Receveur

American Journal of Transplantation : 10.1111/j.1600-6143.2011.03863.x


N Engl J Med 2010;363:1451-62
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
B- Voies d’allo reconnaissance

Allo reconnaissance INDIRECTE

L’allo reconnaissance indirecte est à l’origine:

 Réponse qui Durera aussi longtemps que le greffon est en

place.

 Génération d’allo anticorps.

Rejet aigu cellulaire, humoral et du


rejet Chronique.
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
C- Activation des LT CD4+

TH1 IL-2, IFN-γ, TNF- α

LT

TH2 IL-4, IL-5, IL-13


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
D- Génération des effecteurs

LB
IL-2
IL-4
CD IL-5
CD4+

IL-2 IFN-γ
Mo
CD8+ TNF- α

NK
CTL
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
E- Infiltration du greffon

Vx sanguin

L- Selectines VLA-4 Endothélium


LFA-1
CD34
VCAM-1 vasculaire
ICAM
CCl-2

Rooling CCl-5

Adhésion
Ferme Migration
Trans- Greffon
endothéliale

TRENDS in Immunology Vol.24 No.6 June 2003 3


Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:189–220
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
F- Agression du parenchyme

Cytotoxicité des Lymphocytes T

CTL CTL

TCR FAS-L

Perforine
FAS
CMH I Granzyme

Cellule du greffon Cellule du greffon

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:189–220


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
F- Agression du parenchyme

Réaction de type hypersensibilité retardée « DTH »

Vx Sanguin

NO
TNF-α
TNF-α

Mo
Greffon TH1
IFN-γ

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:189–220


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
F- Agression du parenchyme

Action médiée par les LB

LB

Activation Cytotoxicité dépendante


du complément des Ac
« V Classique » « ADCC »
IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
F- Agression du parenchyme

Activation du complément

Ig
Ag
Cible
C1
C3a

C5a
Cellule C4 C2
Du greffon

C4b C2a C3 CAM

C4d
C4c

Activation de la voie classique du complément


IV. Réponse immunitaire aux allo antigènes
F- Agression du parenchyme

ADCC

Perforine
Granzyme

NK
V. Types de rejet d’allogreffes:

03 Types de rejet:

Hyper aigu Chronique

Aigu
V. Types de rejet d’allogreffes:
A- Rejet Hyper aigu

 Minutes ou heurs « ≈1-2Heurs » suivant la reperfusion de l’organe.

 Conséquence de la présence d’allo Ac préformés chez le receveur:

 Naturels : contre les Ag AB.

 Contre les Ag HLA (Transfusions, grossesses, greffes antérieurs.).

 Cellule cible : Cellule Endothéliale.


V. Types de rejet d’allogreffes:
A- Rejet Hyper aigu

CE

Thrombose
Facteur de
C3a, C5a Von Willebrand
! ! !
!! !
!! !
!
Activation des
CE
CE activée

Ac
préformé plaquette

Complément Allo Ag

CAI J, TERASAKI PI. Hum Immunol 2005a, 66 : 334-342


V. Types de rejet d’allogreffes:
A- Rejet Hyper aigu

Biopsie

 Hémorragie Interstitielle.
 Nécrose glomérulaire et tubulaire.

CAI J, TERASAKI PI. Hum Immunol 2005a, 66 : 334-342


V. Types de rejet d’allogreffes:
A- Rejet Hyper aigu

diagnostic

Diagnostic évident….

 Cyanose dès le déclampage artériel.

 Anurie postopératoire immédiate.

 Les techniques d’imagerie « Echo doppler, scintigraphie rénale au technétium-


DTPA et IRM »: Absence de vascularisation rénale.

 L’artériographie: Un aspect en « arbre mort ».

la détransplantation en urgence
V. Types de rejet d’allogreffes:
A- Rejet Hyper aigu

Macroscopie
V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

 Se manifeste dans les:

02 semaines 03 mois

 Fréquence: 10-15%

 Deux types:

 Rejet aigu cellulaire « RAC »: 90%

 Rejet aigu humoral « RAH »: 20-30%

 Biopsie du greffon : Détermination du type de rejet.

Néphrologie & Thérapeutique (2008),4 173-180


V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

Facteurs de risque

1. Ischémie/Reperfusion.

2. Nombres de Mismatch HLA.

3. DSA « Donor Specific Antibody ».

4. TRT Immuno suppresseur inadéquat.

5. Retard de reprise de la fonction du greffon.

Néphrologie & Thérapeutique (2008),4 173-180


V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

Rejet aigu cellulaire

 Résultat d’e la Réponse cellulaire déclenchée suite à l’allo reconnaissance des


allo Ag.

 Infiltration massive du greffon par des cellules mononuclées (lymphocytes T


activés et macrophages).

 Rôle des LT cytotoxiques: CD8+, CD4+.

 DTH (hypersensibilité retardée).


V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

Rejet Aigu Cellulaire


Biopsie

Néphrologie & Thérapeutique (2008),4 173-180


Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2008. 3:189–220
V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

Rejet Aigu humoral

 Réponse humorale résultant de l’allo reconnaissance INDIRECTE des Allo


Ag.

 Apparition d’Ac dirigés contre les allo Ag du donneur: Ac Anti HLA, anti
Mic, Anti RATII (angiotensine II)….

 Clinique: Tableau d’IRA .

 Biopsie:
 Nécrose Tubulaire aigüe
 Nécrose vasculaire.
 Fixation péritubulaire du C4d.
V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

Rejet Aigu humoral

Plaquettes
Ac PNN
Complément

Activation des
plaquettes NK

Facteur de
Von Willebrand
C3a, C5a
ADCC
Thrombose
Ag

Activation Cellule
des CE endothéliale
CAM

N Engl J Med 2010;363:1451-62


NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 5 | OCTOBER 2005
V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

Rejet Aigu humoral


Biopsie
V. Types de rejet d’allogreffes:
B- Rejet aigu

Rejet Aigu humoral


Biopsie: Dépôt de C4d

•Produit de dégradation du C4.

•Caractéristique du rejet humoral.


•Spécificité: 100%
•N’est retrouvé que dans30% Des rejets
aigus.

J Am Soc Nephrol 2007;18:1046-56


V. Types de rejet d’allogreffes:
C- Rejet Chronique

 Dysfonction chronique d’allogreffe:

 Déclin progressif le plus souvent irréversible de la fonction rénale se

développant plus de 3 mois après la transplantation.

 Entité hétérogène, liée à des agressions immunologiques et non

immunologiques.
V. Types de rejet d’allogreffes:
C- Rejet Chronique

Facteurs impliquées dans le Dysfonction chronique d’allo greffe

Hypertension Obstructions
artérielle

Age Néphrotoxicité
du donneur (CyA, Tacrolimus)

Récidive de la Désordres métaboliques


néphropathie (Diabète, Dyslipidémie)
V. Types de rejet d’allogreffes:
C- Rejet Chronique

Facteurs de risque immunologique

Deux FDR principaux

Episodes de Ac Anti HLA ou


rejet aigu Ac anti Mic
(molécules
apparentées
aux molécules
HLA)
V. Types de rejet d’allogreffes:
C- Rejet Chronique

 Implication des mécanismes cellulaires et humoraux.

 Conduit à l’obstruction progressive de la lumière des vaisseaux sanguins.

 consécutive à la prolifération des cellules musculaires lisses.

 Mauvaise perfusion de l’organe Ischémie Mort du greffon.


V. Types de rejet d’allogreffes:
C- Rejet Chronique

FGF-R EGF-R

CE activée

FGF EGF

TGFB PDGF

Cellule musculaire
lisse

Am J Transplant 2007, 7 : 1743-1752


V. Types de rejet d’allogreffes:
C- Rejet Chronique

Intima

Media

Adventice

Artère normale RC
VII. Bilan et suivi de la greffe rénale:

Pré-greffe: Post-greffe:

•Compatibilité ABO: groupage •Recherche d’Ac spécifique du


donneur: chaque 3 mois
•Compatibilité HLA: typage HLA
du donneur et du receveur

•Recherche d’anticorps
spécifique du donneur : le cross
match
• La présence d’Ac spécifique du donneur
anti-HLA I préformés est une contre
•Recherche d’Ac anti-HLA
indication absolue de la greffe
(ELISA, Luminex…)
• La présence d’Ac anti-HLA II spécifique
•Suivi: recherche d’Ac après
du donneur préformés est une contre
toute évènement immunisant
indication de la deuxième greffe
chez les patients en attente de
greffe (grossesse,
transfusion ..)
VII. Bilan et suivi de la greffe rénale:

Le cross match:
VIII. Traitement du rejet de greffe rénale:
Action des immunosuppresseurs
VIII. Traitement du rejet de greffe rénale:
Action des immunosuppresseurs
VIII. Traitement du rejet de greffe rénale:

 Déplétion en LB: anticorps anti-CD20

Plasmaphérèse: éliminer les Ac circulants