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MICROANGIOPATHIE DIABETIQUE

De la physiopathologie au traitement

cours PCEM2, Dr Pierre-Yves Benhamou


DEFINITION

Ensemble des conséquences de l’altération
fonctionnelle et structurale de la microcirculation

La microangiopathie est spécifique du diabète

Si l’altération des microvaisseaux est diffuse au cours
du diabète, son expression clinique touche
préférentiellement la rétine et le glomérule
(autres atteintes : peau - myocarde)

On y rattache la neuropathie diabétique :
- ≠ microangiopathie
- mais mécanismes pathogéniques voisins
SIGNIFICATION

La rétinopathie diabétique est la
principale cause de cécité dans les
pays occidentaux


La néphropathie diabétique est la
principale cause de dialyse dans les
pays occidentaux
Pathogénie :
Niveau épidémiologique

Microangiopathie


Rôle de

Rôle de l’hypertension
l’hyperglycémie artérielle


Rôle de facteurs
individuels génétiques
Pathogénie :
Niveau physiologique

Perte de l’autorégulation
du flux sanguin artériolaire


Hyperpression 
Effets shunts
intracapillaire


Oedème 
Ischémie
Pathogénie :
Niveau physiologique
Rétine
Perte des péricytes

Perte de l’autorégulation
du flux sanguin artériolaire


Hyperpression 
Effets shunts
intracapillaire


Oedème 
Ischémie
Œdème rétinien Prolifération de néovaisseaux
Pathogénie :
Niveau physiologique
Glomérules
Anomalies des cellules mésangiales

Perte de l’autorégulation
du flux sanguin artériolaire


Hyperpression 
Effets shunts
intracapillaire


Oedème 
Ischémie
Hyperfiltration glomérulaire
Sclérose glomérulaire
Normal capillary surface exchange
Mesangial expansion
Decrease of capillary surfaces
hyp
er filt
rat
ion

Effects on podocytes
arrangement
and nephrin protection

Thickening of GBM
Nephrin
US Feets ’ podocytes

GBM

Capillary
E
Pathogénie :
Niveau biochimique

Hyperglycémie


Voie de la

Voie des polyols
protéine kinase C


Glycation 
Voie oxydative
des protéines


Voie des facteurs
de croissance
Hypothèse Glucose


Le risque de survenue de la microangiopathie est corrélé avec
la durée et l’importance de l’hyperglycémie reflétée par l’HbA1c


Une prise en charge précoce et intensive de l’hyperglycémie
permet de réduire le risque d’apparition et de progression de la
microangiopathie :
- diabète de type 1 : étude DCCT
- diabète de type 2: étude UKPDS
Principaux résultats du DCCT

Patients initialement Patients présentant


indemnes de une rétinopathie
rétinopathie débutante lors de
l’inclusion
Rétinopathie 76 % (p < 0,001) 54 % (p < 0,001)
Rétinopathie sévère - 47 % (p = 0,011)
Microalbuminurie 34 % (p = 0,04) 43 % (p = 0,001)
Protéinurie - 56 % (p = 0,01)
Néphropathie 69 % (p = 0,006) 57 % (p < 0,001)

Sur une durée moyenne de 6 ans, le traitement intensif


du diabète de type 1 réduit le risque chez les patients
initialement indemnes de rétinopathie ou présentant une
rétinopathie débutante lors de l’inclusion
Principaux résultats de l’UKPDS
concernant la microangiopathie

Tous les événements graves liés au diabète 12 % (p = 0,029)


(décès, infarctus non mortel, AVC, amputation,
rétinopathie sévère, cataracte chirurgicale)
Toutes complications microangiopathiques 25 % (p = 0,0099)
Photocoagulation rétinienne 29 % (p = 0,0031)

Intervention pour cataracte 26 % (p = 0,046)


Cécité monoculaire 16 % (NS)
Microalbuminurie 33 % (p < 0,0001)
Doublement de la créatinine plasmatique 74 % (p =0,0028)
Sur une durée moyenne de 10 ans, le traitement intensif du
diabète de type 2 par insuline, chlorpropamide,
glibenclamide, glipizide ou metformine réduit le risque des
complications ci-dessus.
Mécanismes biochimiques de
l’effet délétère de l’hyperglycémie


L’effet délétère de l’hyperglycémie chronique
semble résulter de l’exagération de 5 voies
métaboliques ou de signalisation :

 La voie des polyols


 La voie de la glycation des protéines
 La voie de la protéine kinase C
 La voie oxydative
 La voie des facteurs de croissance
La voie des polyols et ses liens avec la dysfonction
vasculaire et la mircroangiopathie
Hyperglycémie

D-glucose Sorbitol D-fructose

NADPH NADP+ NAD+ NADH


Élévation de la pression Anomalies des potentiels
osmotique intracellulaire d’oxydoréduction

 -oxydation  Synthèse de
des acides gras diacylglycérol

 Synthèse de facteurs Activation de la protéine-kinase C


croissance
 Synthèse de Inhibition
 NO
prostaglandines Na+/K+ - ATPase

Dysfonction vasculaire
Synthèse des protéines de
Prolifération cellulaire la matrice extracellulaire
VOIE DES POLYOLS (1)


La voie des polyols est une voie métabolique
accessoire en situation normale qui transforme :
Aldose Sorbitol
réductase déshydrogénase
Glucose Sorbitol Fructose


En cas d’hyperglycémie, une part importante du
glucose est détournée vers cette voie ayant des
conséquences néfastes au niveau cellulaire.
VOIE DES POLYOLS (2)

L’accumulation de Sorbitol exerce un effet osmotique
(élévation de la pression osmotique intracellulaire)

Perturbation des potentiels cellulaires d’oxydo-réduction
conduisant à des déséquilibres électrophysiologiques
de la rétine et des nerfs périphériques, ainsi que des
anomalies de la contractilité des muscles striés

L’élévation du rapport NADH/NAD+cause une dysfonction
vasculaire:
- troubles de la perméabilité vasculaire
- troubles du flux sanguin capillaire
VOIE DES POLYOLS (3)

Le déséquilibre des potentiels d’oxydo-réduction entraine: - la
synthèse de diacylglycérol (DAG)
- l’inhibition de la -oxydation, avec accumulation d’acides
gras à longue chaîne


Le DAG active la voie de le protéine kinase C (PKC), d ’où:
- augmentation des prostaglandines
- production de radicaux libres et de monoxyde d’azote
- diminution de l’activité de la pompe Na+/K+ -ATPase.


Les inhibiteurs de l’aldose réductase empêchent la synthèse
du sorbitol. Leur efficacité clinique demeure controversée.
La voie des polyols et ses liens avec la dysfonction
vasculaire et la mircroangiopathie
Hyperglycémie

D-glucose Sorbitol D-fructose

NADPH NADP+ NAD+ NADH


Élévation de la pression Anomalies des potentiels
osmotique intracellulaire d’oxydoréduction

 -oxydation  Synthèse de
des acides gras diacylglycérol

 Synthèse de facteurs Activation de la protéine-kinase C


croissance
 Synthèse de Inhibition
 NO
prostaglandines Na+/K+ - ATPase

Dysfonction vasculaire
Synthèse des protéines de
Prolifération cellulaire la matrice extracellulaire
VOIE DE LA PROTEINE KINASE C


L’hyperglycémie chronique active la PKC
via une synthèse de DAG et une élévation du rapport
NADH/NAD+


Module l’activité de nombreuses enzymes dont le
phospholipase A2 et la Na+/K+ -ATPase


Régule l’expression de gènes codant pour :
 Des protéines de la matrice extracellulaire (collagène, fibronectine)
 Des protéines contractiles (myosine, actine)
 Des protéines de la coagulation (plasminogène)
VOIE DE LA PROTEINE KINASE C

Augmente l’expression de facteurs de croissance
impliqués dans la prolifération cellulaire :
 VEGF (Vascular Epithelial Growth Factor)
 EGF (Epithelial Growth factor)
 TGF- (transforming Growth Factor-)


Intervient dans la sécrétion de myéloperoxydase par
le macrophage, activant ainsi l’oxydation


Les inhibiteurs pharmacologiques de la PKC
pourraient prévenir ou atténuer les manifestations
cliniques de la microangiopathie diabétique
LA GLYCATION DES PROTEINES

La glycation (Glycosylation non enzymatique) est une réaction
covalente entre les groupements NH2 libres des protéines et
des résidus glucose.

C’est une modification post-traductionnelle des protéines
lors d’une exposition à des sucres réducteurs (Glucose, Ribose,
Fructose)

Les premières étapes de la glycation sont réversibles et
dépendantes de la glycémie. Les étapes ultérieures sont quasi-
irréversibles

Les inhibiteurs pharmacologiques de la glycation pourraient
prévenir la progression de la microangiopathie
LA GLYCATION DES PROTÉINES
Glucose + Amine Heures
K1
N-Glucosamine (base de Schiff)

K2 Jours
Cétoamine (produit d’Amadori)
1-amino-1-désoxykétose (ex : HbA1c)
Semaines
Kn
Produits carbonyl
(produits intermédiaires de la glycation) (3 désoxyglucosone)
Kz Mois
Produit terminaux de la glycation (pentosidine, pyrraline…)

Effet chimiotactique Liaison aux RAGEs Liaison entre protéines


de la matrice
Synthèse de cytokines

Prolifération cellulaire
LA GLYCATION DES PROTÉINES
Les produits terminaux de la glycation (1) :


Modifient la structure et la fonction des protéines de la
matrice extracellulaire (collagène et laminine)

Participent à l’épaississement des membranes basales et
aux anomalies vasculaires (perte élasticité,
hyperperméabilité)

Modulent les communications intercellulaires en agissant
sur les interactions entre cellules et matrice extracellulaire

Exercent un effet chimiotactique sur les monocytes et les
macrophages, à l’origine de leur accumulation dans la
paroi vasculaire, et inactivent l’oxyde nitrique
LA GLYCATION DES PROTÉINES
Les produits terminaux de la glycation (2) :

Induisent la sécrétion de cytokines (IL-1 et TNF-)
et de facteurs de croissance (Platelet Derived Growth
Factor, et Insulin like Growth Factor-1) en se liant à
des récepteurs cellulaires spécifiques (RAGE :
Receptor of Advanced Glycosylation Endproducts).
Ceci a pour résultante :
 Une prolifération cellulaire
 une synthèse accrue de composants de la matrice extracellulaire
par les cellules mésangiales
 une activité procoagulante ( thrombomoduline et  Endothéline)
VOIE OXYDATIVE

Le stress oxydatif résulte de la production de radicaux libres
oxygénés (O2-, H2O2, OH-), substances hautement réactives et
instables capables d’interagir avec les protéines et l’ADN.

L’hyperglycémie chronique et les différentes voies
précédentes agiraient in fine par un stress oxydatif

Certains antioxydants (probucol, vit E et C, glutathion,
caroténoïdes, acide -lipoïque, pourraient jouer un rôle dans
la prévention dans la microangiopathie diabétique, mais cela
est controversé
LES FACTEURS DE CROISSANCE


Les facteurs de croissance (IGF-1, VEGF, PDGF, TGF-)
paraissent jouer un rôle important dans le
développement de la microangiopathie diabétique.

Ils favoriseraient la prolifération cellulaire :
- néovaisseaux de la rétinopathie proliférative, en
réponse à l ’ischémie rétinienne
- hypertrophie mésangiale de la néphropathie

L ’utilisation d’antagonistes des facteurs de croissance
est une piste thérapeutique
GENETIQUE

L’hyperglycémie chronique est une condition
nécessaire mais non suffisante pour le
développement de la microangiopathie :
l’hyperglycémie n ’explique pas tout


Plusieurs pistes pour expliquer la susceptibilité
individuelle :
- polymorphismes de l ’aldose réductase
- polymorphismes des récepteurs RAGE
- susceptibilité devant le stress oxydant
- génétique de l’hypertension artérielle
- ...
Génétique et
Néphropathie
Protéine Polymorphisme

Angiotensinogen M235T, T174M


Renin
Angiotensin I
Odds ratio de l’effet
ACE I/D rénal attribué à l ’allèle D :
Angiotensin II 1.89 (IC 1.21-2.95)

AT1R A 1166C
Ce qu’il faut retenir (1/4)

La microangiopathie diabétique est une
complication spécifique du diabète dont le
retentissement a des conséquences graves,
dominées par :
- la rétinopathie diabétique
- la néphropathie diabétique ou glomérulosclérose
Ce qu’il faut retenir (2/4)

Les données physiopathologiques,
épidémiologiques et les études d ’intervention
thérapeutique permettent de souligner :
- le rôle initiateur de l’hyperglycémie chronique,
fonction de son intensité et de sa durée
- le rôle aggravant de l’hyperpression capillaire et
donc de l’hypertension artérielle
Ce qu’il faut retenir (3/4)

Les 5 mécanismes biochimiques expliquant l’effet
délétère de l’hyperglycémie ouvrent des
perspectives thérapeutiques propres :
- la voie des polyols
- la voie de la protéine kinase C
- la glycation des protéines
- la voie oxydative
- les facteurs de croissance
Ce qu’il faut retenir (4/4)


La recherche de facteurs génétiques de
susceptibilité individuelle pourrait aboutir à
identifier les sujets à haut risque de
microangiopathie diabétique