Les anxiolytiques

Tranquilisants mineurs
 Les psychotropes

Psycholeptiques Psychoanaleptiques Psychodysleptiques Psychoisoleptiques

Toxicologie des psychotropes

Overdose/
Les intoxications Le suivi Usage
medicamenteuses*
suicide ,
therapeutique toxicomanogene
soumission
L’anxiete:

état émotionnel désagréable se manifestant par plusieurs symptômes

psychologiques (ex: nervosité, indécision, peur diffuse, sentiment de
problèmes imminents) et physiques (ex: tremblements, nausée, palpitations
cardiaques, essoufflements, tension musculaire).

Les anxiolytiques ou tranquilisants mineurs:

médicaments psychotropes psycholeptiques qui réduisent l'anxiété pathologique
dans ses manifestations psychiques et somatiques (ils diminuent l’activité mentale).

Les benzodiazépines
BZD like
Les carbamtes

Les antihistaminiques
 LES BENZODIAZÉPINES
Historique  

Leo Sternbach ( 1908 – 2005 ) Hoffmann-La Roche

1950 dérivés de la quinoline en vue de production de colorants

Avril mise en évidence des propriétés sédatives, myorelaxantes,

1957 anticonvulsivantes de l’efficacité et la bonne tolérance in vivo

Mai Un brevet fut déposé pour le Librium® (chlordiazépoxyde).

1958

> le diazépam (Valium®), le clorazépate (Tranxène®),

l'oxazépam (Seresta) le bromazépam (Lexomil®).
1963
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Structure chimique  

-Un cycle benzène (benzo)

-Deux atomes d’azote (diaza)
-Et un cycle azoté à 7 atomes

la 1,4 benzodiazépine constituée d’un

noyau benzénique et d’un hétérocycle
azoté.

L’azote de l’hétérocycle heptagonal peut

avoir 3 positions différentes:1,4-1,5 ou
3,4.
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Structure chimique  

Numérotation des benzodiazépines

 LES BENZODIAZÉPINES
Relation structure-Activité
 

• Cycle A : peut être aromatique ou hétéroatomique.

Les substituants portés par ce noyau sont toujours électro-
attracteurs (Cl, NO2) en position 7.
Certains composés portent un noyau thiophène comme le clotiazepam

Cycle B heptagonal:
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Relation structure-Activité
 
 LES BENZODIAZÉPINES
Relation structure-Activité
 

• Influence de la substitution sur l’activité :

 l’activité ↑ avec l’électronégativité: R7 = N2O=CF3>Br>Cl>CH3>F>H.

Les nitrosés sont hypnotiques (nitrazépam, flunitrazépam) ou antiépileptiques

(clonazépam).

Les halogénés sont anxiol ytiques

 R1 = méthyle l’activité ↑.

 R3 = groupement carboxylique = prodrogue nécessite une activation pour donner

un métabolite actif.
Le cycle C est un groupement actif, Sa suppression induit une perte d’activité
(Flumazénil), Sa substitution par un halogéne induit une augmentation de l’activité
(F>Cl>H).
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Relation structure-Activité

• Influence sur les Propriétés physicochimiques

-Bases faibles
-La double liaison 4-5 et le doublet de l’atome d’azote en 1 sont responsables
d’une conjugaison
-clorazépate (TRANXENE®) donne des sels hydrosolubles.
-Les composés hypnotiques sont assez fortement lipophiles. Ils comportent
donc souvent un groupe NO2, un azote 1 substitué ou un troisième cycle
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Propriétés pharmacocinétiques

coefficient de partage lipide/eau (logP) est élevé

Absorption
VO: compléte ds le tractus intestinal (de 30 mn à 6 h)
pic plasmatique : en 1H (Tranxène, Valium) à 4H (Lysanxia) après ingestion

I.M résorption irrégulière moins complète et + lente que la V.O

V.R :satisfaisante : convulsion de l’enfant lorsque la V. IV ne peut être utilisée

Distribution
lipophilie => distribution tissulaire +++ au niveau du cerveau et autres organes hautement perfusés.
volume de distribution >1 l/kg.
Liaison aux protéines plasmatiques en fonction de leur lipophilie (70% à 99%)
Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés)

Traversent la barrière placentaire et la BHE

Métabolisme : fonction de la substitution.
Deux voies majoritaires de phase I participent à celui-ci :
-la N-déméthylation oxydative
-l’hydroxylation aliphatique.
Métabolisme de phase II : glucuronoconjuguées et excrétées par les urines
• Une faible fraction est éliminée par voie biliaire et le
lait maternel.
• 1% du produit est éliminé sous forme inchangée

Selon la demi-vie, nous distinguons 3 groupes de BZD

 BZD à demi-vie courte (<5h) : Triazolam (HALCION®).
 BZD à demi-vie intermédiaire (5-20 h) : Lorazépam
(TEMESTA®), Bromazépam (LEXOMIL®).
 BZD à demi-vie longue (>24 h) : Diazépam,
Nordiazépam
• Facteurs de variation des paramètres pharmacocinétiques

• L’âge : chez le nouveau-né et le sujet âgé:

ralentissement de la résorption digestive et des
capacités métaboliques et excrétoires

• La co-ingestion d’aliments (diminution de la résorption),

d’alcool (augmentation de l’absorption du diazépam).

• L’insuffisance hépatique.

• L’insuffisance rénale.
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Propriétés pharmacologiques

Anxiolytiques

Relaxants
Hypnotiques
musculaires BZD

Anticonvulsivants

Les anxiolytiques : demi-vie longue

Les hypnotiques : action rapide.
Les effets pharmacologiques dépendent de:
• la cinétique
• l’activité intrinséque
• l’affinité pour les sites récepteurs
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Propriétés pharmacologiques

Action sur le SNC :

le récepteur GABA-A est présent à concentration maximale dans le
cortex, le système limbique et le cervelet, moelle osseuse

• Fonctionnement :
•la liaison des benzodiazépines sur leurs sites régulateurs secondaires.
•↑l’affinite du GABA pour son récepteur
•changement de conformation allostérique
•↑ perméabilité au chlore: hyperpolarisation
•Diminution de l’hyperactivité neuronale = ANXIOLYSE
NB : les benzodiazépines sont sans effet en l'absence de GABA
Le modulateur le plus puissant de la perméabilité au chlore donc de la
puissance inhibitrice du GABA est le site BZ.
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Propriétés pharmacologiques

Liaison BZD-récepteurs :
*spécifique;
*réversible;
*saturable;
• La nature de la réponse dépend du degrés d’occupation des récepteurs
• L’effet des BZD atteint un plateau qui ne peut être dépassé malgré
l’augmentation de la posologie.

Conséquences :
* Diminution du tonus émotionnel: action anxiolytique (20% récept.occupés).
* Trouble de la mémoire immédiate et antérograde.
* Perte du tonus musculaire.
* Action sédative et narcotique(30 à 50% récepteurs occupés).
• les différentes catégories de benzodiazépines.

agonistes qui augmentent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du GABA. Ils

sont donc anxiolytiques.

antagonistes qui bloquent le site et empêchent la fixation d'autres BZ, ils sont sans

effet propre sur l'impact du GABA sur son récepteur, ce sont des ligands neutre (le

Flumazénil)

agonistes partiels qui potentialisent l'effet du GABA plus faiblement que les agonistes

complets.

agonistes inverses qui diminuent la perméabilité au chlore et donc l'efficacité du

GABA. Ils sont donc anxiogènes.

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Propriétés pharmacologiques

Action sur la ventilation :

Dépression du réflexe laryngé
Diminution de la fréquence et du volume respiratoire total (apnée).

Action sur sys.cardiovasculaire :

- diminution du débit cardiaque;

- diminution de la pression artérielle;
- Fréquence cardiaque conservée.

d. Autres :
- Hypotonie oculaire.
- Vasodilatation cutanée.
- Augmentation de la thermolyse.
- Hyperglycémie (courte durée).
 ACTIVITES CENTRALES
a – ANXIOLYTIQUE b - SÉDATIFS ET HYPNOTIQUES
- Les BZD atténuent les réactions émotionnelles - ↓ le temps de latence du sommeil
exagérées induites par la peur, les frustrations ,
- ↑durée totale du sommeil.
…..
c - ANTI-ÉPILEPTIQUES - action accentuée par les propriété myorelaxantes.
- TRT crises épileptiques aigu par voie IV : le
diazépam , clonazépam(Rivotril®); d - MYORELAXANTS
- traitements ambulatoires de certaines
- Généralement : effet indésirable
épilepsies par voie orale : Le clobazam
- Peut être indiqué : le tétrazépam (MYOLASTAN)
traitement d'appoint des contractures.

ACTIVITES PERIPHERIQUES
•sujet sain:
modifications modérées de la ventilation alvéolaire ; de la PaCO2 sans conséquences
cliniques,
•chez l’insuffisant respiratoire:
dépression respiratoire + aggravation des troubles .

•secondaires à leurs effets centraux ;

•diminution des volumes des sécrétions
•très limités gastriques (débit acide),
•diminution limitée de PA pour le diazépam en IV . •ralentissement du transit.
•pas d’effets antispasmodique et
anticholinergique
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Interactions

La prise aiguë d’alcool entraîne une potentialisation de la réponse

GABAergique. Les effets sont dépresseurs sur le SNC.

La prise chronique d’alcool entraîne une « désensibilisation » des récepteurs

GABAergiques . Les effets sont alors préférentiellement excitateurs
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Indications

• 1) Psychiatrie

- trt symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes.

-sevrage alcoolique : convulsion, delirium tremens

- Depression ????

• 2) neurologie

- Certaines épilepsies de l’adulte et de l’enfant (diazépam, clonazépam ,clobazam).

• 3) anesthésiologie

- Prémédication par voie orale, ou même narcose (anesthésie générale) par l'utilisation des

formes i.v. : flunitrazépam (NARCOZEP) et midazolam (HYPNOVEL)

4. Utilisation dans les intoxication à la chloroquine

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Effets indésirables  

1. somnolence et sédation

La somnolence est l'effet indésirable le plus

courant.
Elle s'estompe généralement en quelques
semaines, ou après diminution de la posologie.

L'effet sédatif peut être responsable d' une

asthénie.
2. Les troubles mnésiques (amnésie antérograde)

½ vie courte,
Traumatisme
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Effets indésirables  

3.Tolérance

4. Dépendance

5. Addiction

6.Syndrome de sevrage

7. Le phenomene de rebond
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Effets indésirables  

2.Tolérance

une plus forte dose est nécessaire pour obtenir à nouveau cet
effet original.

Hyp> conv> anx

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Effets indésirables  

3. Dépendance
La prise de doses fortes ou de doses usuelles de façon
prolongée peut induire des états de dépendance
psychique, voire physique, exposant à un syndrome de
sevrage.

Facteurs de risque :
- produits d'action rapide et de 1/2 vie courte (hypnotiques)
- doses élevées et longue durée de consommation
- âge avancé
- conduite addictive (alcool, tabac…), troubles de la
personnalité (type obsessionnel), névrose d'angoisse
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Effets indésirables  

3. Dépendance
Facteurs prédictifs de dépendance aux BZD

Poso > 15 mg/j de DiaZ………..2

Tt > 3 mois……………………….2
ATCD de dépendance …………2
Demi-vie de la molécule courte.. 1
Escalade des doses……………..2

<3 risque faible >4risque fort

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Effets indésirables  

4. Addiction
DRUG SEEKING BEHAVIOR
Cas : 1

Une femme agee de 33 ans, sous alprazolam depuis

3 ans pour des troubles de l’anxiete, elle souffre
d’aggravation de l’anxiete qui a necessite l’augmentation
de la dose a 8 mg/ jour.

Elle obtenait l’alprazolam par des medecins differents afin

de ne pas etre a court de medication.
Son anxiete ne s’est pas amelioree, son entourage etant
tres inquiet, elle a consulte un medecin pour diminuer les
doses mais elle ne pouvais decider de suivre le plan de
l’arret.

N.B: une tentative d’arret de 6 mois a ete observee auparavant mais a

echouee.
Cas: 2
Un homme de 55 ans sous chlordiazepoxide 50
mg/mois ( tous les jours pendant 20 ans )

Tentative d’arret sans succes ( il rapporte qu’il est

devenu plus anxieux a l’arret),

Son medecin lui recommande une diminution

progressive sur 5 semaines (10 mg/ semaines), le
patient accepte cette strategie.
Cas:3

Femme de 46 ans sous flurazepam 30mg/ jour

depuis 4 ans pour des insomnies , son mari est
inquiet sur le fait de son besoin du medicament
surtout quand elle boit.

La patiente n’a pas essaye de diminuer ou

d’arreter son traitement ou sa consommation de
l’alcool
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Effets indésirables  

5.Syndrome de sevrage

Survient après prescription: 3-12 mois (10%) ,

>12 mois (25%)
Manifestations :
forme mineure anxiété, tr du sommeil, vertiges , anorexie
forme modérée agitation , tremblements , douleurs ,sueurs
forme majeure crises convulsives, épisodes psychotiques,

d’autant plus fréquent que les doses sont élevées et qu’il y a une association
d’alcool ou de BRB
Dg Différentiel avec phénomène de rebond
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Effets indésirables  

6. Le phenomene de rebond

recrudescence importante de la symptomatologie initiale

INSOMNIE, CONVULSIONS, CONTRACTIONS MUSCULAIRES

 LES BENZODIAZÉPINES
Effets indésirables  

8. Les réactions paradoxales

9. Dépression

10. Hypotonie musculaire

11. Autres: depression respiratoire, eruption

cutanee,…
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contre-indications ABSOLUES

1.Insuffisance respiratoire sévère.

2.Syndrome d’apnée du sommeil.
3.Insuffisance hépatique sévère
4.Hypersensibilité aux BZD.

contre-indications RELATIVES

-Alcool
-la femme enceinte et la femme qui allaite
- chez le déprimé :
Prescrites seules, elles ne constituent pas un traitement de la dépression et peuvent
même en cacher les signes.
- Myasthénie
-chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines : baisse de la
vigilance, et aussi l'effet myorelaxant.
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Toxicite aigue index thérapeutique important, toxicité réduite.
Gravité: toxiques qui leur sont associés.
Circonstances  :
accidentelle : enfant+++
volontaire : Tentative de suicide
Soumission médicamenteuse

Molécule Adulte (mg) Enfant

(mg/kg)
Diazépam (VALIUM®) 500 5
Doses toxiques : Chlorazépate diK(TRANXENE®) 500 5
Lorazépam (TEMESTA®) 100 1
Flunitrazépam (ROHYPNOL®) 20 0,02

Symptômes :
 la phase initiale : troubles du comportement ,agitation, agressivité et ébriété.
 Aggravation des effets sédatifs (somnolence, obnubilation pouvant aller jusqu’au coma
calme hypotonique) ;
 Dépression respiratoire chez l’enfant ou personne âgé
 hyperexcitabilité sinusale, hypotension surtout avec les BZD d’action rapide.
 Pronostic favorable et rarement mortelle (sujet âgé, BZD d’action rapide).
 LES BENZODIAZÉPINES
Toxicite aigue

 Traitement symptomatique suffisant dans la majorité des cas.

 en cas de coma :intubation trachéale et ventilation assistée.
 le LG n’est pas systématique et ne sera effectué qu’en cas de prise récente d’une quantité
élevée et/ou d’une symptomatologie sévère.
 50 g de charbon activé.
 La diurèse osmotique neutre peut faciliter l’élimination.

Traitement spécifique Flumazénil (ANEXATE®)

 C’est un antagoniste pur et spécifique des BZD
 forme injectable : ampoules de 5ml [0,5 mg] ou de 10ml [1 mg]).
 effet rapide et spectaculaire en 30s à 3mn.
 injections successives de 0,2 à 0,3mg par IV jusqu’à levée de la dépression respiratoire et réveil
du malade puis perfusion continue sinon il y a réendormissement du patient.
 bonne tolérance, à part quelques nausées et vomissements.
 LES BENZODIAZÉPINES
Toxicite chronique

 Troubles de la vigilance ;
 Altération des performances physiques ;
 Chez les sujets âgés : confusion mentale, hypotonie
musculaire ;
 Troubles de la concentration, amnésie antérograde ;
 Etat dépressif ;
 En cas d’effets paradoxaux (hostilité, insomnies)
 LES BENZODIAZÉPINES
Analyse

Dépistage par méthode immunochimique

De nombreuses méthodes de dépistage par méthode immuno chimique
des BZD sériques ou urinaires sont actuellement disponibles,
KIMS (COBAS ®)
Test Emit (DADE BEHRING®) ,
FPIA, RIA

confirmation du diagnostic
Isolement :
L’extraction se fait en milieu alcalin par un solvant approprié. On recueille la
phase organique que l’on fait évaporer et que l’on récupère avec un solvant
adéquat.
Identification :
L’addition d’acide chlorhydrique 2N au résidu d’extraction permet l’identification par
spectrophotométrie UV. On obtient 2 pics à 240 et 285 nm.
Il existe des réactions d’orientation sur CCM en gel de silice après migration :
Fluorescence brunâtre avec l’iodoplatinate.
Ces 2 réactions sont peu sensibles et peu spécifiques.
 LES BENZODIAZÉPINES
Analyse

Technique colorimétrique
Diazocopulation :
L’hydrolyse acide et à chaud des BZD et de leurs métabolites
aboutit à la formation d’une amine aromatique primaire
diazocopulaire de coloration violette, que l’on peut caractériser
et doser par spectrophotométrie à 550nm.
Risque de réaction croisée avec le paracétamol également
diazocopulable.

Techniques chromatographiques
La limite de détection varie selon la nature de la BZD, la possibilité de
dérivation, la matrice, le matériel et la technique utilisée.
CPG-SM
GC-NPD
HPLC-SM
LES NOUVELLES MOLECULES APPARENTEES: Benzodiazépines like

- Structure chimique différente de celle des BZD

- Mêmes caractères basique et lipophile
- Mêmes propriétés pharmacologiques
- Action identique sur les Rcp GABA-ergiques
Ce sont des dérivées de la famille des Cyclopyrolones (Zopiclone - IMOVANE®) et
de celle des Imidazopyridines (Zolpidem - STILNOX®).

Ce sont des molécules à visée hypnotique, très peu toxiques même à dose

massive.

La dépendance psychique induite est modérée voire absente. Le sevrage se fait

sans effets indésirables.
 LES CARBAMATES :

LES CARBAMATES :

Premiers anxiolytiques synthétisés (1950) → remplacés par les BZD

1. Structure : Ce sont des esters de l’acide carbamique

Chef de fil : Meprobamate (EQUANIL®)

Fébarbamate et Difébarbamate (qui en association avec le Phénobarbital

donne l’ATRIUM®) 
Méthocarbamol (LUMIRELAX®):
Carbamate de méthylpentynol (N-OBLIVON®)
Oxyfenamate (LISTICA®).
 LES CARBAMATES :

Mode d’action :

Les carbamates agissent sur les circuits thalamiques et le système lymbique par
blocage des réflexes polysynaptiques médullaires.

Effets pharmacologiques :
Surtout myorelaxant et sédatif avec peu de diminution de l’activité locomotrice.

4. Effets cliniques – Indications :

- Anxiolytique
- sédatif et myorelaxant
- effet hypnotique à fortes doses
- effet inducteur enzymatique modéré
- dépression des systèmes respiratoires et cardio-vasculaires aux doses élevées.
 LES CARBAMATES :

Comparés aux benzodiazépines, on peut considérer que

les carbamates ont plutôt une efficacité pharmacologique
et clinique inférieure et une toxicité supérieure.

anxiété excessive
Indications insomnies d’endormissement
 contractures musculaires douloureuses.

états d’agitation
delirium tremens
crises d’angoisse aiguë

Effets indésirables : +++ importants que BZD;

- Somnolence diurne (surtout en début de traitement)
- Tolérance , dépendance et syndrome de sevrage en cas d’arrêt brutal du traitement
- Plus rarement : éruptions cutanées allergiques, nausées, vomissements, céphalées,
vertiges, ataxie, troubles de l’accommodation.
- Atteintes hépatiques (surtout si le traitement est prolongé)
 LES CARBAMATES :

TOXICITÉ  Doses toxiques (Méprobamate) : Adulte > 4g Enfant > 0,05 g/kg
Dose létale : 40g (adultes)

Symptômes :
état ébrieux pouvant conduire à un coma calme hypotonique
coma profond avec troubles hémodynamiques

 lavage gastrique (moins de 12h

Traitement après ingestion)  Assistance respiratoire
 Diurèse osmotique neutre  Correction des troubles cardiaques

Extraction par l’éther, le diclorométhane ou l’acétate d’éthyle.

Caractérisation par CCM :
ANALYSE
para-diméthylamino-benzaldéhyde : coloration jaune qui vire à l’orange
nitrate mercureux : coloration grise sur un fond blanc
Dosage par HPLC ou CPG.
 HYDROXIZINE
Antihistaminique dérivé de la pipérazine

inhibition de l’activité de certaines régions corticales induisant :

Effet  Action sédative sur l’anxiété
thérapeutique  Contrôle de la réactivité
 Contrôle de certaines réactions neurovégétatives

Antihistaminique
Sédatif
Indications
Anticholinergique
Effets quinidine-like.
Durée d’action : 6 à 8h

A dose thérapeutique : réactions allergiques

TOXICITÉ A dose toxique :
 agitation, tremblements, coma, convulsions
 dépression respiratoire, syndrome atropinique (mydriase, sécheresse
buccale…).

Décontamination digestive dans l’heure qui suit, Ventilation assistée en cas de

Traitement coma, Diazépam en cas de convulsions.
sedjelmacinesrine@hotmail.fr
• Les BZ thérapeutiques. Ce sont les agonistes et antagonistes de synthèse.
•  Ce sont les médicaments "leaders" de l'anxiété.
• les BZ agonistes partiels. Il s'agit d'une catégorie de BZ développé par
l'industrie pharmaceutique dans le but de réduire des effets secondaires
présenté par les agonistes complets.
• A concentration saturante (c.a.d. qui permet l'occupation de tous les récepteurs)
les agonistes partiels induisent des effets maximum inférieurs à ceux des
agonistes complets.

• l'effet maximum correspond à un degré d'occupation des sites de liaison ou les

effets secondaires peuvent apparaître.
 
• L'effet maximum des agonistes partiels étant inférieur à celui des agonistes
complets, ils entraînent moins d'effets secondaires. Mais par contre ils ont aussi
des effets thérapeutiques plus faibles.
 

• L'utilisation thérapeutique des agonistes partiels est encore expérimentale, ils

sont efficaces dans le traitement de l'anxiété. Ils induisent moins de sédation
et de dépendance.
• Les antagonistes du site BZ. En plus d'être
utile dans le traitement du sevrage aux
BZ, des tentative de suicide par overdose
de BZ,
• les antagonistes BZ présentent des
propriétés thérapeutiques contre l'anxiété
car ils bloquent les effets anxiogènes des
BZ agonistes inverses endogènes DBI et b
carbolines, dont l'excès semble être à
l'origine des troubles anxieux.
2 types de récepteurs GABA:
GABA 1 GABA 2
Ce sont les récepteurs GABA 2 qui st touchés par
les modifications allostériques induites par les
BZD.
-Sa fonction dominante est son activité
inhibitrice:
Fixation GABA sur récept

activation ionophore

entrée massive de Cl¯

potentiel de mbne

hyperpolarisation

excitabilité neuronale
Inactivation/ recapture ds les terminaisons GABAergiq(transport actif) et Ç.gliales.
-Localisation ds 4 sys:
*moelle (ça explique l’activité myorelaxante des BZD).
*cervelet.
*sys.extrapyramidal.
*cortex cérébral.
Action des BZD sur le GABA :
-Exaltation du sys.GABAergiq:

ne se substituent potentialisation de
pas au GABA et l’affinité des récepteurs
n’ pas sa libération. pr le GABA.
-Intéraction BZD-sys.GABA par l’intermédiaire d’1 prot.inhibitrice:
la GABA moduline
Elle modifie affinité récepteur pr GABA

contrôle du flux transmbaire du Chlore

•Surdosage des BZD
• hyperactivation du Rc GABaA
•Entrée massive du Cl-
•Hypoactivité neuronale → SEDATION
fixation BZD sur récept.GABA

expulsion GABA moduline

levée de l ’inhibition de l ’AMPc

transformation GABA 2 en 1
(forme sensible)

affinité pr GABA
• 3 BZD endogènes purifiés dans le cerveau
humain

ANXIOGENE
ANXIOGENE ANXIOLYTIQUE

ANXIOLYTIQUE
Fixation de la BZD sur son récepteur GABA
=►Expulsion de la GABA moduline
=►Levée de l’inhibition produite par l’AMPc
=►Transformation des récepteurs GABA 2 en
GABA 1 (forme sensible)
=►Augmentation de l’affinité pour le GABA.
Interaction BZD-sys.GABA par l’intermédiaire
d’1 prot.inhibitrice:
la GABA moduline
Elle modifie l’affinité du récepteur pr
GABA

contrôle du flux transmbaire du Chlore.

• Le récepteur GABA-A et les benzodiazépines (BZ)
 L'anxiété étant une hyperactivité neuronale, le GABA
est un neuromédiateur de choix à utiliser comme
moyen de contrôle de cette pathologie puisque c'est le
principale neurotransmetteur (NT) inhibiteur.
 
• L'usage des agonistes du GABA étant trop toxique
(coma), d'autres ligands du récepteur ont été
développés : les benzodiazépines qui sont parmi (si ce
n'est les) meilleurs anxiolytiques et
• agissent comme modulateur des récepteurs GABA-A.
• C'est une macromolécule complexe formée de 5 sous unités (il
a été découvert 16 isoformes des 5 sous unités) et qui possède
6 sites de liaisons pour diverses molécules sur la face
extracellulaire. Parmi ces sites, on distingue un site primaire
pour le NT : le GABA et 5 sites secondaires régulateurs pour
des molécules modulatrices de l'effet du GABA sur le
récepteur GABA-A.
• Ces sites secondaires régulateurs sont :
 un site pour les benzodiazépines
     "                  barbituriques
       "                 convulsivants
        "                 stéroïdes
• "               alcool

•  
• Le récepteur GABA-A est un récepteur ligand-dépendant de type
ionotropique dont les 5 ssu délimitent un canal perméant au chlore.

• L'ouverture du canal est commandé par la fixation du GABA sur le

site primaire.

• Une fois le GABA sur son site de liaison, le canal s'ouvre et laisse
entrer du chlore dans le neurone.

• Le Cl étant chargé(-), son entrée rend le milieu intracellulaire+ (-),

• il s'agit d'une hyperpolarisation dont la conséquence est une

inhibition de l'activité neuronale.

• Cette inhibition produit un effet anxiolytique.

•  La perméabilité au chlore est modulée par la liaison supplémentaire
d'autres molécules modulatrices (BZ, stéroïdes, convulsivants, alcool,
barbituriques) sur leurs sites régulateurs secondaires.

• En l'absence de GABA sur le site primaire, les molécules régulatrices

sont sans effet sur la perméabilité vis à vis du chlore.

• - un ligand modulateur qui augmente la perméabilité au chlore donc

l'efficacité du GABA a un effet anxiolytique.

• - un ligand modulateur qui diminue la perméabilité au chlore donc

l'efficacité du GABA a un effet anxiogène.

•  En fait, les agents modulateurs changent l'efficacité du GABA en

induisant une modification de l'architecture protéique du complexe
GABA-A (un changement de conformation allostérique). Ce changement
transforme en quelque sorte la taille du canal ce qui modifie la
perméabilité vis à vis du chlore.
• Remarques :Alcool et barbituriques sont
anxiolytiques.
• Les stéroïdes sont soit anxiolytiques
(progestérone) soit anxiogènes
(glucocorticoïdes) .
• les BZ sont soit anxiogènes soit anxiolytiques,
ces derniers sont utilisés dans le sevrage  des
alcooliques.
• il existe aussi des antagonistes des BZ qui
bloquent leurs effets et traitent le coma et le
sevrage des BZ.
• les BZD endogènes. Les 1ere BZ connues étaient des BZ de synthèse.

• Le fait que ces BZ agissent sur le site du récepteur GABA-A suggéra qu'il existe
dans le corps des BZ naturelles endogènes.

• A ce jours 3 BZ endogènes ont été partiellement purifiés dans le cerveau humain.

• Il s'agit du DBI (diazepam binding inhibiteur), des b-carbolines et des endozépines.

• Les deux premières molécules sont des agonistes inverses du site BZ du récepteur
GABA-A, alors que les endozépines sont des agonistes.

•  La découvertes de ces BZ endogènes amena l'hypothèse suivante quant à leurs rôle
neurobiologiques. On pense qu'elles confèrent au GABA, par leurs effets
modulateurs (+) et (-), une grande flexibilité d'action dans les processus
neurophysiologiques.

•  Dans les pathologies anxieuses, il est possible que l'équilibre endogène entre BZ
agonistes et agonistes inverses soit perturbé, avec une prédominance pour les
agonistes inverses. Ce qui réduirait l'inhibition gabaergique cérébrale et conduirait à
l'hyperactivité quasi générale des systèmes à neurotransmetteurs excitateurs.