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Immunologie des infections virales

Dr: Y.Bouchedoub
2014/2015
• I/INTRODUCTION 

• II/IMMUNITE NATURELLE ANTIVIRALE 


 
• III/REPONSE IMMUNITAIRE SPECIFIQUE
ANTIVIRALE 

• IV/PATHOLOGIES IMMUNITAIRES INDUITES


PAR LES INFECTIONS VIRALES 
INTRODUCTION 
• Les virus se multiplient dans une cellule hôte (multiplication intra cellulaire), car ils

leurs manque l’ensemble des mécanismes nécessaires à la synthèse des protéines

et au métabolisme du sucre.  se fixent sur des récepteurs de la cellule hôte puis

pénètre dans la cellule selon différents mécanismes (endocytose, fusion avec la

membrane cellulaire).

• Après pénétration dans la cellule, quelques virus répliquent leur acide nucléique et

entraîne la synthèse de protéines. Les constituants s’assemblent et les virions sont

libérés selon différentes modalités.

- lyse cellulaire

- bourgeonnement de la membrane cellulaire ou nucléaire.


• Chaque virus infecte un type particulier de cellules en fonction de

l’expression de récepteurs pour ces virus sur les différentes cellules

cibles, ceci explique la spécificité d’espèce des infections virales et

leurs localisations tissulaires.

 La dissémination de l’infection virale peut s’effectuer par contact inter

cellulaire, par diffusion des virions, par voie sanguine (veineuse), ou

par migration de cellules infectées.

• Des virus peuvent aussi rester à l’état latent à l’intérieur des cellules

et être réactivés plus tard lors d’un déficit immunitaire.


• La plupart des infections virales sont cliniquement inapparentes ou
bénignes, la gravité d’une infection dépend de facteurs liés au virus lui
même et au système immunitaire de l’hôte. Certaines infections restes
localisées au site de pénétration, d’autres vont se disséminées dans
différents organes.

• La multiplication de particules lytiques aboutit à la dissémination virale


et à la mort si l’infection n’est pas contrôler par le système
immunitaire de l’ôte (varicelle, rougeole). A l’opposé, la réplication d’un
virus non lytique aboutit au développement d’une infection chronique
souvent asymptomatique.
IMMUNITE NATURELLE (INNEE) ANTIVIRALE

 1/les cytokines :

• L’infection virale déclenche la production des IFN par les leucocytes, et par
les lymphocytes T activés et les cellules NK.

- les interférons : IFN (α, β, γ)

* bloquent l’initiation de la traduction des protéines virales.

* activent la synthèse et l’expression des molécules HLA, ce qui favorise la


présentation du peptide antigénique.

* stimulent l’activité des cellules NK et des monocytes/macrophages.

* inhibent la pénétration des virus, leur bourgeonnement et la libération


d’acide nucléique viral.
2/ Les cellules NK 

• L’activité des cellules NK est très augmentée après infections


par différents virus enveloppés. Ces cellules lysent les
cellules infectées et elles détruisent les virus enveloppés,
avec production de quantités importantes IFNγ. Cette
activité est augmentée par l’action des IFN, IL2, IL12.

• Le déficit en cellules NK favorise les infections virales sévères


(herpes).
REPONSE IMMUNITAIRE SPECIFIQUE ANTIVIRALE
 
1/ Présentation des protéines virales aux lymphocytes T 
 

• la plupart des infections virales induisent une production d’anticorps spécifiques T

dépendante, et une réponse cytotoxique (Tc) de cellules CD4 + et CD8 ++++.

• En règle générale, toute cellules infectées par un virus synthétise des protéines virales

endogènes qui seront présentées par les molécules HLA de classe I. Présentation se fait

par les molécules HLA de classe II, si la protéine est dégradée par la voie des endosomes

(protéines virales synthétisées par les cellules infectées, ou par les protéines virales

solubles).

• Donc une même protéine peut être présentée par les molécules HLA de classe I et de

classe II
• 2/ mécanismes effecteurs des lymphocytes T :

 Souvent la guérison de l’infection virale est assurée par


la réponse Tc, aboutissant à la destruction des cellules
infectées.
• La réponse Tc CD8+ (et T CD4+) s’accompagne d’une
production de lymphocytes T à mémoire qui
permettent une mise en jeu rapide des mécanismes
effecteurs de la guérison lors d’une nouvelle infection
par le même virus.
• L’activation des lymphocytes Tc CD8+ nécessite des signaux de
costimulation :

- présentation du peptide par les molécules HLA de classe I (cette


présentation n’est pas suffisante pour induire la lyse cellulaire).

- interaction et activation par un ensemble de signaux transmis par les


molécules d’adhérence inter cellulaire (CD2/LFA3, LFA1/ICAM1, CD28/B7).

• Ce développement de la réponse T est contrôlé par plusieurs cytokines :


IL12, IL2.
Réponse anti-virale des CTL

Lyse par Granzyme perforine

RE TCR

CMH I
protéasome

FAS FASL
Cellule infectée Induction apoptose
CTL
• Les lymphocytes T à TCR γδ participent à la première ligne de défense au niveau des

muqueuses et contribuent à la guérison par l’élimination des cellules altérées par

l’infection virale.

* mécanismes :

- les lymphocytes T cytotoxiques lysent les cellules infectées par la voie des

perforines.

-la synthèse d’IFNγ (active les macrophages et augmente l’expression des molécules

HLA de classe I et de classe II) et du TNFα accélèrent la dégradation des virus (VHB).

• Un déficit en cellules T est à l’origine des infections virales fréquentes


3/ réponse en anticorps spécifiques anti virale 
 

• La plupart des infections virales induisent une forte production d’anticorps spécifiques

dont la synthèse se poursuit très longtemps.

• Les anticorps peuvent avoir une infection d’exclusion des virions, soit au niveau des

surfaces des muqueuses en empêchant la fixation du virus à l’épithélium (les IgA

sécrétoires spécifiques), soit dans le sang en formant des complexes virus-anticorps-

complément qui sont captés par des cellules exprimant des récepteurs du Fc et du C3.

• Soit effet neutralisant, par blocage de l’interaction virus avec son récepteur, ou en

inhibant la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire. Ces anticorps

neutralisant agissent essentiellement sur les virus extra cellulaires.


I. Déroulement de la réponse anti-infectieuse
Microorganisme

Barrière mécanique, chimique, microbiologique

voie alterne du complément, voie des lectines


Immunité innée
(0 - 4h) Dégranulation des mastocytes par le complément
Phagocytose par les macrophages résidents
Réponse
Réaction inflammatoire localisée locale
(cytokines, NO, prostaglandine, leucotriène, C5a, C3a, histamine...)

Réponse recrutement des polynucléaires neutrophiles


innée induite cellules NK
(4 - 96h)

Succès Echec

Elimination du microorganisme Réponse adaptative


captation des microorganismes par les cellules présentatrice d’antigènes
(macrophage, cellules dendritiques, LB)

présentation antigène par les cellules dendritiques

Immunité
adaptée coopération cellulaire
système
(spécifique) lymphoïde
(>96h) secondaire
réponse humorale réponse cellulaire

CD + LT CD4+ + LB CD + LT CD4+ + LT CD8+

Succès Echec
Elimination du microorganisme Développement de l’infection
+ mémoire immunitaire
aide thérapeutique
Immunité anti-virale

IFN-a, IFN-b
produit par cellules infectées
production induite par ARN double brin

-> inhibition réplication virale


activation endoribonucléase (RNAse L)-> dégradation de l’ARN viral
-> inhibition de la synthèse protéique ->induction de l’apoptose des
cellules infectées
Réponse
innée -> expression augmentée des molécules MHC classe I
TAP, Lmp2 et Lmp7
-> augmentation présentation aux cellules T CD8+
-> protection contre cellules NK

Activation des cellules NK


induite par IFN-a, IFN-b, IL-12
activité cytotoxique x 20 à x 100
Réponse Les anticorps
adaptative empêchent la pénétration virale, pas d’effet quand infection établie
La réponse cytotoxique LT CD8+ cytotoxiques
Mécanismes d’échappement des virus

défense de l’hôte mécanismes d’évasion viraux

diminution de l’expression des


CMH I
molécules de classe1 (adénovirus, CMV)

CMH II diminution de l’expression des molécules


de classe2 (CMV, VIH, virus de la
rougeole)

destruction / complément blocage des voies classique et alterne en


s’associant au C4b ou C3b
, (herpes simplex)

reconnaissance Ag variation antigénique (virus de la grippe, VIH)

cytokine inflammatoires production d’un analogue de l’IL10 (EBV)


Ex: virus de l’Herpes, persistance malgré un RI fonctionnel

Herpes simplex (HSV 1)


1. Primo-infection: cible = l’épithélium
-> réponse immunitaire -> contrôle l’infection épithéliale
-> inhibition du TAP -> blocage de la présentation de l’Ag

2. Latence: pas /peu de réplication virale -> peu de peptides viraux associés au CMH I

3. Réactivation: du virus (soleil, infection bactérienne, changements hormonaux, stress)


-> ré-infection de l’épithélium.

virus Epstein Barr (EBV)


- cible LB via CR2 -> prolifération des LB -> lyse par les LTc CD8 +
- infection latente dans une fraction des LB
-> transformation possible en lymphome de Burkitt
Blocage de la synthèse

Inhibition de du CMH et /ou


rétention dans le RE
l’activité du protéasome
adéno, CMV humain
EBV, CMV humain

Blocage du transport Retrait du CMH I Interférence avec la


via TAP du RE reconnaissance par le CTL
HSV CMV CMV murin
PATHOLOGIES IMMUNITAIRES INDUITES PAR LES INFECTIONS VIRALES 

 1/ immunosuppression 

Déficit immunitaire secondaire, soit par destruction des follicules


lymphoïdes et les centres germinatifs, suite à la lyse des cellules
dendritiques infectées, par les lymphocytes T CD8, soit par
infections des lymphocytes T, des monocytes, et des macrophages.

2/ les maladies auto immunes 

Par mimétisme moléculaire entre peptides viraux et peptides du soi.


3/ Apparition des tumeurs 
 

Plusieurs tumeurs sont associées à des infections virales, comme :

• -EBV

• -Herpes virus

Donc les signes observés après une infection virale sont dus à l’effet cytopathogène direct du virus

et à la mise en jeu de mécanismes immunopathologiques conduisant à la destruction des cellules

infectées.

4/ Autres effets 

• Les anticorps cytotoxiques jouent un rôle nocif vis-à-vis des cellules exprimant des antigènes

viro induits (hépatite virale chronique).

• La formation des complexes immuns dans le cas de la chorioméningite lymphocytaire provoque

des œdèmes facials, des convulsions, parfois la mort.