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Université de Blida 1

Faculté de Médecine
Département de pharmacie

HYPERSENSIBILITE RETARDEE :
TYPE IV
HS A MEDIATION CELLULAIRE

Pr Bouchedoub.Y
2017/2018

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I/ INTRODUCTION 
 
II/ MECANISME DE HYPERSENSIBILITE REATARDEE 
 
III/ HYPERSENSIBILITE RETARDEE DE CONTACT 
 
IV/ HYPERSENSIBILITE DE TYPE TUBERCULINIQUE 

V/ HYPERSENSIBILITE GRANULOMATEUSE 
 
V/ EXPLORATION 

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INTRODUCTION 

 La réponse cellulaire effectrice est un composant normal de l’immunité adaptative

 Est importante au contrôle des pathogènes intracellulaires et cellules tumorales

 Hypersensibilité de type IV de la classification de Gell et Coombs, est due à la


production par les lymphocytes T spécifiques d’antigène, de cytokines provoquant
la migration, l’activation et l’accumulation locale de leucocytes mononuclées.

 Le modèle le plus étudié est celui de hypersensibilité tuberculinique induite par
l’exposition de l’organisme au bacille de Koch (mycobactérium tuberculosis), ou au
vaccin BCG (bacille de Calmette et Guérin= souche de mycobacterium bovins).

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• Cette hypersensibilité est mise en évidence par le test
tuberculinique, par injection intra dermique (IDR) d’un dérivé
protéique purifié (PPD) de culture de bacille tuberculeux.
• La réaction se manifeste par un érythème et une induration
atteignant son maximum 48 après l’injection.
• L’examen histologique de la réaction révèle un infiltrat de
cellules mononuclées, sans dépôt d’immunoglobulines.
• D’autres modèles mettant en jeu des mécanismes analogues,
comme la dermite de contact, et la réaction granulomateuse.

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• Toutes ces réactions ont en commun la propriété de pouvoir être transmises
chez l’animal (ou chez l’homme) à un receveur non immunisé, par les
lymphocytes T CD4+ du donneur sensibilisé mais pas par des anticorps
spécifiques.

• Ce transfert n’est possible que si donneur et receveur ont en commun les


molécules de CMH susceptible de présentés le peptide aux lymphocytes T
spécifiques (T CD4).

• On parle souvent d’immunité à médiation cellulaire ou d’hypersensibilité à


médiation cellulaire.
 
Remarque :
• Le transfert peut être assuré par les lymphocytes T CD8+ dans certains
modèles d’hypersensibilité à des antigènes viraux.
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II/ MECANISME DE L HYPERSENSIBILITE RETARDEE  
 

1/ Prise en charge de l’antigène par les CPA 


 
• Les cellules de Langerhans de la peau captent localement l’antigène
et le transporte au niveau des organes lymphoïdes secondaires.

• L’activation des cellules T naïves nécessite la reconnaissance d’un


fragment peptidique de l’allergène exprimé par les molécules du CMH
du soi.

• La présentation de l’antigène, et les signaux de co-stimulation délivrés


par les CPA sont indispensables à l’activation et à l’expansion clonale
des cellules T naïves et leur différenciation en cellules T effectrices.

• Cette étape de la réponse immunitaire spécifique se développe dans


les organes lymphoïdes périphériques.
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2/ Activation des lymphocytes T CD4 
• Les cellules T naïves qui rencontrent l’antigène présent à la
surface d’une CPA (cellules dendritiques, les macrophages, et les
lymphocytes B), prolifèrent et se différencient en cellules
effectrices activées.

• La prolifération et la différenciation des lymphocytes T activés


sont induites par IL2 produite par les lymphocytes T activés eux
mêmes.

• Les lymphocytes T CD4 naïfs peuvent se différencier après leur


activation, en Th1 responsables de la réponse à médiation
cellulaire ou en Th2 responsables de la réponse immunitaire
humorale.
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• Dans l’HS retardée, la cellule effectrice a un phénotype Th1.

• Ces lymphocytes Th1 vont libérer des cytokines comme IL2, INFγ et
des cytokines chimiotactiques pour les monocytes/ macrophages et
les polynucléaires qui vont libérer des médiateurs vaso-actifs et pro
inflammatoires.

• D’autres cellules peuvent être retrouvées dans ces infiltrats, comme


les mastocytes et les basophiles.

• Lors de la réintroduction de l’antigène sensibilisant, la réaction


inflammatoire débute entre la 6ème et la 8ème heure et atteint son
maximum à la 24ème - 48ème heures pour disparaître après en quelques
jours. 8
III/HYPERSENSIBILITE RETARDEE DE CONTACT

  1/ Introduction 
• Définie cliniquement par une réaction eczémateuse au site de contact avec l’antigène 48
après le contact avec l’antigène.
• C’est une réaction épidermique

• Elle est due le plus souvent à des haptènes comme les sels de chrome (ciment), de nickel, de
cobalt, de mercure ou certains composés chimiques de petits poids moléculaire (< 1000 Da) les
produits entrant dans la composition des gommes et autre caoutchouc, des colles, peintures,
pesticides, cosmétiques. Certains médicaments comme certains anti-inflammatoire.

• qui pénètre par voie cutanée forme des conjugués stables avec des protéines cellulaires en
particulier au niveau des cellules de Langerhans de l’épiderme.

• La lésion est caractérisée par une infiltration des cellules mononucléaires, apparaissant au 6ème
-8ème heures.

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L’Hypersensibilité de contact :

clinique Apres Patch test

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• Au cours de l’immunisation, les cellules de Langerhans migrent dans
le derme, puis vers les ganglions lymphatiques (région
paracorticale), via les lymphatique affèrent, elles se transforment en
CID du cortex profond, qui présentent le complexe hapten–proteine
porteuse aux LT CD4 et CD8 naifs, induisent l’expansion clonale des
cellules T (CD4+) reconnaissant les complexes haptènes- peptides
ou les molécules du CMH du soi modifiées par fixation de l’haptène.
• L’induction de l’hypersensibilité retardée de contact implique
habituellement une réaction inflammatoire locale avec production
de cytokines et de chimiokines par les kératinocytes et les cellules
de Langerhans.
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2/ Expression et mécanismes des lésions
 

 Après application du même haptène dans une zone cutanée différente du site utilisé pour

l’immunisation, des cellules mononuclées s’accumulent et infiltrent l’épiderme. La réaction atteint

son maximum vers 48 à 72 heures, elle est caractérisée macroscopiquement par un érythème, un

œdème et une vésiculation.

  L’examen immuno histochimique révèle l’accumulation de cellules mononuclées (CD4, CD8) et des

cellules de Langerhans.

 Les LT CD4 et CD8 actives sécretent de IFN γ, qui induit l’expression de l’ICAM-1

indispensables à la migration des cellules T et les autres cellules immunitaires, et tardivement

HLA II sur la surface des keratinocytes et sur les cellules endotheliales des capillaires

dermique, et activent les keratinocytes, qui produisent des cytokines proinflammatoire tel que

IL-1, IL-6, et GMCSF

 Les LT CD8 spécifique de l’hapten induisent l’apoptose des keratinocytes exprimant les
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peptides self-hapténisés.
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Au delà de 72 heures, interviennent des macrophages, qui après
recrutement, vont atténuer la réaction inflammatoire en synthétisant entre
autre de la prostaglandine PGE2 qui inhibe production d’IL-2 et d’IL-1.

Ces macrophages attirés sont retenus au site de la réaction inflammatoire


grâce au MIF produit par les lyT activés.

TGFβ produit par les mastocytes dermiques les keratinocytes activés et les
lymphocytes inhibe l’inflammation et bloque la prolifération induite par
l’IL1 et l’IL2

IL10 diminue l’expression des molécules HLA

Les T CD4 régulatrices inhibent directement les cellules T effectrices

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IV/ HYPERSENSIBILITE DE TYPE TUBERCULINIQUE

1/ Introduction 

C’est la forme la plus classique d’HSR.

Un sujet contaminé par le bacille de Koch (BK) ou vacciné par le BCG se sensibilise vis à
vis des constituants du germe : c’est la phase d’induction de l’HSR qui demande
quelques semaines pour s’établir.

 Cette forme hypersensibilité est induite par les infections bactériennes, parasitaires et
mycosiques, par la vaccination ou par l’immunisation avec des protéines en
présence d’adjuvant.

• L’exemple le plus typique est celui de la vaccination par le BCG, les CPA dans ce cas
sont :

Les macrophages et les cellules interdigitées des ganglions.


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2/ Expression de hypersensibilité de type tuberculinique 
 

La réaction locale consécutive à l’injection intra dermique de tuberculine commence


vers la 4èmè heure est atteint son maximum vers la 48èmè heure, elle est constituée
macroscopiquement d’un érythème et d’un épaississement induré du derme, associés à
une nécrose centrale si la réaction est très intense.

 L’examen immuno-histochimique révèle l’épaississement et la rétraction des cellules


endothéliales des veinules post capillaires.

Le signe le plus caractéristique est l’accumulation de lymphocytes et de monocytes qui


se transforment en macrophages.Avec formation de dépôts de fibrine autour des
infiltrats périvasculaires.

Les ganglions régionaux peuvent être hypertrophiés et présenter une hyperplasie des
zones thymodépendantes (zones paracorticales). Ce type d’HSR peut être induit par de
nombreux autres antigènes microbiens mais également non microbiens. 18
• Ces cellules endothéliales assurent probablement la présentation de
l’antigène. L’infiltrat cellulaire est localisé dans le derme et non dans
l’épiderme.

• La réaction est déclenchée par les lymphocytes T CD8 et T CD4


spécifiques de l’antigène.

• Les principales cytokines impliquées dans les réactions


d’hypersensibilité de type tuberculinique sont le TNFα et l’IFNγ,
dans l’association constitue le facteur d’activation des macrophages,
les cytokines chimiotactiques (IL8, MCP, MIP…) agissent sur les
monocytes et augmentent l’expression des molécules d'adhésion.
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V/ HYPERSENSIBILITE GRANULOMATEUSE
1/ Histologie et mécanismes 
Dans de nombreuses situations, l’antigène ne peut être éliminé, de part sa
structure ou du fait de sa production permanente à partir d’un foyer
infectieux.
Dans ces situations la réaction d’hypersensibilité se prolonge, avec comme
conséquence la formation de granulome.
Les macrophages s’accumulent au site de la réaction et subissent des
modifications morphologiques en cellules épithélioides qui peuvent
fusionner pour former des cellules géantes.

 Dans certains granulomes (tuberculose), le centre de la lésion est le siège


d’une nécrose, et des cellules épithélioides entourées de lymphocytes
et de fibroblastes qui synthétisent du collagène.
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L’Hypersensibilité granulomateuse :

Le granulome Histologie

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2/ Principales maladies granulomateuses chez l’homme 
• la tuberculose 
• la leishmaniose cutanée
• la bilharziose
• La lèpre
• La brucellose
• La syphilis
• les infections fongiques profondes 
• la sarcoïdose 
• La maladie de Crohn
• La rectocolite hémorragique
• Les vascularites granulomateuses (Maladie de Horton, Wegner ….. )
• Corps étrangers (fils de suture, talc…..)
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Le développement de l’hypersensibilité granulomateuse:
 Les PAMPs bactériens stimulent les
macrophages à sécréter de IL-12.
 L'activation des lymphocytes T en présence
d'IL-12 conduit à La libération de l’IFN g et
d'autres cytokines, la lymphotoxine (LT), IL-3
et GM-CSF.

 L’Échec de l'éradication du stimulus


antigénique provoque une libération
persistante des cytokines et favorise la
différenciation des Macrophages en cellules
épithélioïdes, qui sécrètent de grandes
quantité de TNF a. entrainant leur fusion et la
formation des cellules géantes multinucléées.
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Les différents types d’hypersensibilité type IV :
CONTACT TUBERCULINE GRANULOMATEUSE

4 semaines
TEMPS DE REACTION 48 H à 72 H 48 H à 72 H
(21 à 28 jours)

Induration de la peau
Papule avec Induration
SIGNES CLINIQUES Eczéma Nodule dans la peau et les
locale poumons

Cellules Mononucléées, Cellules Cellules épithélioïdes,


Lymphocytes et Mononucléées, Cellules géantes,
HISTOLOGIE Lymphocytes,
macrophages. Macrophages.
Œdème dermique Mo/M. Fibrose, nécrose

Ag par voie Ag persistant


ANTIGENE Ag par voie épidermique intradermique Ag ou Ag-Ac dans macrophages
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V/ EXPLORATION DE L’HYPERSENSIBILITE RETARDEE 
 
1/ Les tests cutanés 
• a/ Patch test : application cutanée de l’haptène ou de
l’antigène.
 
• b/ IDR à la tuberculine : par injection de PPD :
Par la mesure du diamètre de l’érythème et de
l’induration 48 heures après.
• Les résultats peuvent être exprimés de façon semi
quantitative (1+ = 4mm). Un résultat positif à la
tuberculine signifie que l’organisme est entré en
contact avec le bacille de Koch ou le BCG. 25
Exploration de L’Hypersensibilité de contact :

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L’INTRADERMOREACTI • Source antigénique : > 200
ON A LA TUBERCULINE protéines de M.tuberculosis
(IDR)
• Lecture à 72h par mesure du
diamètre d’induration en mm
Test cutané qui explore in vivo
l’HSR par l’injection de
composants antigéniques
mycobactériens

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2/TESTS DE SECRETION • Test ELISA QuantiFERON-TB
DE L’IFN-γ (IGRAs) Gold in tube

Détection in vitro de la
production d’IFN-γ par les
lymphocytes T spécifiques
de M.tuberculosis après • Test ELISPOT T-SPOT-TB
stimulation avec des
protéines Mycobactériennes

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3/ Etude histopathologique 
• Par immunomarquage on peut vérifier l’absence de dépôt
d’immunoglobulines et du complément et on peut mettre en
évidence les cellules productrices de cytokines.
 
4/ Test de transformation lymphoblastique 
• Après activation par un antigène.
• N’est pas de pratique courante.

5/ Test d’inhibition de migration des macrophages :


• Testé les lymphocytes T spécifiques d’antigène à produire des
cytokines inhibitrices de la migration des macrophages. 29
CONCLUSION

 Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des


réponses de type Th1
 Recrutement local de macrophages par les cytokines et
chimiokines des lymphocytes T activés.
 Si ce recrutement devient chronique : formation d’un
granulome.
 La localisation est très différente des types I, II et III : les
phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu.
 Interviennent dans beaucoup de maladies auto-immunes
(diabète de type I, thyroïdite, SEP, Dermatite de contact, ...) et
infectieuses chnroniques.
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