Linfócitos T

Sistema Imune (SI) Adquirido

Linfócitos
Teoria da Expansão Clonal
Linfócitos T e B
 Linfócitos T
• Linfócitos T são produzidos no
timo a partir de células T
percursoras derivadas de
células stem na medula óssea.
Estes percursores
diferenciam-se no timo em
linfócitos T maturos que
expressam moléculas
funcionalmente importantes
como o TCR, CD4 e CD8. O
timo produz grandes números
de linfócitos T antigénico-
específicos, maturos, os quais
migram para os tecidos
linfoides periféricos.
Linfócitos T
 Linfócitos T
-Maturação-
• A maturação T ocorre no timo- timócitos.
• Estes proliferam e diferenciam-se ao longo de
fases distintas originando subpopulações de
linfócitos T
• No repertório inicial de timócitos:
– sobrevivem alguns cujo TCR normalmente
reconhece moléculas self-MHC selecção
positiva
– eliminam-se aqueles que reagem fortemente com
moléculas self- MHC selecção negativa
Linfócitos T
-Maturação-
 Linfócitos T
-Maturação-

• Após a chegada ao timo estes percursores aínda sem o

complexo TCR formado ( pre-TCR) sofrem durante
semanas mudanças fenotípicas e não apresentam
moléculas CD4 e CD8, sendo referidos como DN
(double-negative cells): CD4¯ e CD8¯

• cerca de « 5% desta população quando sofre rearrango

do TCR origina células CD4¯CD8¯ TCR que saem
para a periferia do organismo (?)
Maturação Tímica -evolução T
• Timócitos vêm da MO para o TIMO
• DN (CD4- e CD8-) : sem TCR estruturado
• DN TCR  -periferia
• -apoptose
• DN Pre-TCR
• DP (CD4+ CD8+) TCR  -apoptose
• CD4+ TCR  e CD8+ TCR  - periferia
(Single-Positives)
Ontogenia T
Linfócitos T CD4+ ou T helper
• Resumindo, depois da selecção tímica-
positiva e negativa da apoptose das células
cujo rearranjo do TCR foi improdutível, só
sobrevivem duas subpopulações “major” que
são os linfócitos T helper e os T citotóxicos-
imunidade Celular
• Os linfócitos T CD4+ (helper) quando se
maturam geram cél. efectoras e cél. Memória,
com funções , como o próprio nome indica,
de ajuda a outras células
 Linfócitos T CD4+ ou T helper
• O seu papel modulador da
imunidade celular faz-se
através de citoquinas
secretadas que por sua vez
actuam de várias maneiras:
– Induzem a secreção de Igs
– activação de complemento
– quimiotaxia de neutrófilos
– activação de macrófagos
– proliferação de Cél. B
 Linfócitos T CD4+ ou T helper

• O TCR da T helper interage

sempre com o péptido
antigénico à superfície de
moléculas MHC Classe II,II
expressas na APC; estas
moléculas proteicas são
MHC II pois tal resultou do
seu processamento, como
veremos mais á frente
 Linfócitos T CD4+ ou T helper
• A activação de linfócitos T helper é , então iniciada
pela interacção do complexo TCR-CD3 com o
peptido processado e apresentado em associação
com as moléculas de MHC Classe II da célula APC;
para além deste reconhecimento, para ocorrer
proliferação celular é necessária a interacção de
moléculas co-estimulatórias entre as 2 células
( CD28 na cél. T e moléculas da família B7 na
APC).
Linfócitos T CD4+ ou T helper
• A activação destas células requere, portanto, 2 sinais:
– 1) o reconhecimento TCD4+ do antigénio à superfície da APC no
contexto MHC Classe II
– 2) interacção de moléculas de co-estimulação (B7-CD28)
• A falha em qualquer um deles reflecte-se não na
activação mas num estado de ANERGIA celular T
Linfócitos Th
Activação
 Linfócitos TCD4+ (Th)
Activação- Proliferação

• Os linfócitos Th formam por

sua vez, duas
subpopulações distintas
pelo painel de citoquinas
secretado:
– Th2-
Th2 IL-4, IL-5, IL-6 e
IL-10 ( activadores de
B).
– Th1-
Th1 IL-2, IFN- , TNF
(activadores de Tc e de
reacções DTH)
Linfócitos T CD4+ ou T helper
• A regulação da acção da cél. T helper é mediada pelas
próprias citoquinas produzidas, que actuam
autocrinamente e na própria APC. O perfil de citoquinas
sendo oposto leva a que tenha que haver um equilíbrio
imunológico permanente entre elas, ex:IFN-  e IL-4
Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos (Tc)
• As células TCD8+ (Tc ) são eficazes essencialmente contra vírus e células
tumorais; são características também por libertar TNF-  e IFN- que
actuam sinergisticamente. As T CD8+ podem também constituir uma
população distinta das Tc, que è a Ts ou T supressoras, cuja função é
suprimir ambas as respostas celulares e humorais do SI- esta população
não foi aínda devidamente isolada e identificada a sua função
 Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos
• Os linfócitos T CD8+ assim
como os linfócitos Thelper
necessitam da interacção do
complexo TCR-CD3 com o
peptido; neste caso o péptido
é sempre processado e
apresentado em
associação com as
moléculas de MHC Classe I
á superfície da APC
Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos
• Para além do 1º sinal de activação- atrás referido-
assim como as celulas Thelper, as células T
citotóxicas necessitam de co-estimulação ( CD28-
B7) para não entrarem em anergia.
• Aínda necessitam para uma maior e melhor expansão
clonal de acção da citoquina IL-2 que elas próprias
produzem, ou as células T helper secretam.
• Os linfócitos TCD8+ memória ao contrário dos naíve
necessitam de pouca ou nenhuma co-estimulação
para serem activados
Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos
• Estes linfócitos ou CTLs possuem • Por outro lado os
grânulos citoplasmáticos- linfócitos TCD8+
citotoxinas, passíveis de se
infiltrar e matar uma célula
possuem uma
target; estas citotoxinas são as proteína distinta- Fas
perforinas e as granenzimas,
granenzimas ligando,
ligando capaz de se
libertadas depois do aumento da ligar directamente à
concentração citolplasmática de célula target- à
Cálcio:
molécula de Fas- e
– perforina-polimeriza formando
poros na membrana target induzir a apoptose
– granenzima-proteínase que actua da célula target
a nível citoplasmático, activando
a cascata enzimática de morte
celular.
Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos
• A morte apoptótica é diferente
da necrótica, que aparece
geralmente em estados
inflamatórios; a célula TCD8+ é
capaz de provocar a apoptose
da célula target sem prejudicar
as células vizinhas
• As CTLs organizam os seus
organelos e citoesqueleto de
maneira a descarregar os
seus grânulos no sítio de
contacto com a célula target
 Linfócitos T CD8+ ou T Citotóxicos

• As CTLs são
também capazes
de uma acção
contra tumores
ou antigénios
tumorais, uma
vez que são
capazes de
reconhecê-los
em associação
com as
moléculas de
MHC Classe I -
 Target cell death pathways induced by
cytotoxic lymphocytes (CD8+)
CTL/N FasL Anti-Fas
K Spontaneous TcR Corticosteroid Irradiation Etoposide
Fas Receptor DNA damage
Degranulation p53

Transcription
FADD
Perforin Target
Nuclear Damage
Permeabilization
DNA fragmentation
FLICE Chromatin condensation
Control of PARP cleavage
Granzymes Caspase Lamin cleavage
Activation

Membrane
Recycling
ACTIVE
CASPASES Apoptotic death
Cytoplasmic Membrane PS flip
Apoptotic Mitochondrial  drop
Death Pathway Membrane blebbing
LYSIS
97076.ppt Henkart
TCD8+ e Apoptose
 SI Adquirido
• Imunogenecidade
corresponde á capacidade do
antigénio de induzir um
resposta humoral ou celular
do SI; antigenicidade é a
capacidade de interacção
com o anticorpo que ocorre
através de epítopes.
epítopes
• Epítopes são a parte
imunologicamente activa de
um antigénio -
imunodeterminante.
• O reconhecimento de
antigénios por células T
e células B é diferente:
– as B reconhecem o
antigénio solúvel quando
este se liga directamente
à membrana; como este
antigénio é “livre”, os
seus epitopes estão
facilmente expostos á
superfície imunogénica.
– As T só reconhecem
péptidos combinados
com moléculas de MHC à
superfície de APCs
 Epítopes T

• as células T não reconhecem antigénios solúveis, mas sim

peptídos antigénicos processados e apresentados em
combinação com moléculas de MHC
• peptidos antigénicos reconhecidos por células T formam
complexos trimoleculares com o receptor da célula T
(TCR) e a molécula MHC
• os epítopes reconhecidos pelas células T são na sua
maioria sequências de aminoácidos internos
• epítopes T imunodominantes são determinados em parte
pelo “set” de moléculas MHC expressas pelo indivíduo
 Receptor T (TCR)
• TCRs são heterodímeros que
consistem numa cadeia  e uma
 ou numa cadeia  e uma .
Cada cadeia consiste numa
região conectiva proximal, um
segmento hidrofóbico
transmembranar e uma curta
“cauda” citoplasmática
• o TCR está associado com o
CD3, um complexo de cinco
cadeias polipeptídicas que se
associam formando 3 dímeros. A
cauda citoplasmática CD3
contém uma sequência
conhecida como ITAM
 Receptor T (TCR)
• Junto ao TCR, as células T
possuem moléculas
membranares acessórias,
relevantes para a interacção
com a célula target.
• Os co-receptores CD4 e CD8
ligam-se aos domínios
moleculares MHC estreitando
a interacção do TCR com o
complexo peptido-MHC.A
formação do complexo
ternário TCR-antigénio-MHC
é essencial para a resposta
imune
 Receptor T (TCR)
• A activação T
decorre da formação
do complexo TCR-
antigénio-MHC e
traduz-se na
activação, assim
com nas células B,
de vias de
transdução de sinal
 Receptor T (TCR)
• O DNA germinal que forma o
TCR está organizado em
famílias de genes
correspondendo ás cadeias
,, e  (segmentos V,D e J).
• Os mecanismos de arranjo
destas regiões V,D,J são
responsáveis pela formação de
domínios variáveis e
constantes e
consequentemente pela
diversidade TCR.
Activação T
Superantigénios
 Superantigénios
• Para ambas as populações
linfocitárias, existem alguns
produtos proteicos bacterianos
ou virais que podem iniciar a
activação T sem a necessidade
do processamento do antigénio
pelo MHC da célula target, que
é o caso dos
superantigénios:
superantigénios
– Staphylococcal enterotoxins
(SE)
– Toxic shock syndrome toxin
(TSST)
Superantigénios
APCs
• As células T só
reconhecem o
antigénio, como
sempre referimos à
superfície de uma
APC - célula
apresentadora de
antigénio; esta
pode ser de 3 tipos
- DC (células
dendríticas),
macrófagos ou
linfócitos B
APCs