POLYNEUROPATHIES HEREDITAIRES

forme neuropathiques associées aux affections héréditaires systémiques

S. Havuginoti, E. ntakirutimana
DES NEUROLOGIE MEDICALE
Mars 2021

06/14/2021 NEUROPATHIES PERIPHERIQUES HEREDITAIRES 1

 PLAN
I. Neuropathies amyloïdes familiales
II. Maladie de Fabry
III. Neuropathies associées aux porphyries
IV. Maladie de Tangier
V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondriale
VI. Maladie de Refsum

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 I. Neuropathies amyloïdes familiales (1)
• Il s’agit de neuropathies axonales sévères en rapport avec la présence de
dépôts de substance amyloïde dans le tissu nerveux, mais aussi dans de nombreux autres
viscères, ce qui fait la gravité de cette maladie.
• L’âge de début est variable ; il existe en particulier des formes tardives de diagnostic
difficile.

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 I. Neuropathies amyloïdes familiales (2)
• il s’agit presque toujours de dépôts de transthyrétine (TTR), protéine mutée
qui est responsable de la formation d’amylose.
• Cette neuropathie a d’abord été décrite au Portugal, puis a été reconnue
dans le monde entier.
• Lorsque le diagnostic clinique est suspecté, la confirmation se fait par la
biologie moléculaire qui permet d’objectiver la mutation responsable;
• dans des cas plus difficiles, comme les formes sporadiques et tardives, pour
lesquelles le diagnostic n’a pas été initialement envisagé, la biopsie nerveuse
peut objectiver les dépôts amyloïdes.
• En plus des thérapeutiques symptomatiques contre les douleurs et les
dysfonctions du système nerveux autonome, la transplantation hépatique est
maintenant souvent réalisée pour stopper les dépôts de protéine TTR mutée
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 I. Neuropathies amyloïdes familiales (3)
• les neuropathies amyloïdes familiales (NAF) regroupent trois types
d’amyloses systémiques héréditaires à transmission autosomique dominante,
liés à des mutations de la transthyrétine (TTR), de l’apolipoprotéine AI ou de
la gelsoline.
• Leur diagnostic repose sur la mise en évidence de dépôts amyloïdes sur une
biopsie tissulaire combinée à la présence d’une mutation amyloïdogène
spécifique.
• Elles se caractérisent par une polyneuropathie sévère et évolutive associée à
des troubles végétatifs.
• En l’absence de diabète, le principal diagnostic différentiel est l’amylose AL.

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 I. Neuropathies amyloïdes familiales (4)
• À côté des formes du sujet jeune survenant dans un contexte familial, les
progrès de la génétique ont permis d’identifier des formes sporadiques à
début tardif qui ne doivent plus être méconnues.
• La transplantation hépatique est la première forme de traitement étiologique
des NAF-TTR, mais elle est réservée à un nombre limité de patients.
• L’arrivée de traitements oraux stabilisant la structure de la TTR offre à moyen
terme un espoir de traitement non invasif des NAF-TTR.
• Les NAF à apolipoprotéine AI sont exceptionnelles.
• Les NAF à gelsoline, essentiellement diagnostiquées en Finlande, se
caractérisent par une triade évocatrice associant dystrophie grillagée de la
cornée, neuropathie crânienne et hyperlaxité cutanée.
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 Fragment de biopsie nerveuse du nerf musculocutané d’un
patient présentant une polyneuropathie amyloïde.
Immunomarquage par un anticorps antitransthyrétine de
dépôts amyloïdes autour d’un capillaire
endoneural

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 II. Maladie de Fabry (1)
• La maladie de Fabry (MF) est une maladie lysosomale, de transmission liée
au chromosome X, due à un déficit en alphagalactosidase A, enzyme
responsable de la dégradation du globotriaosylcéramide (Gb3).
• il s’agit cliniquement d’une polyneuropathie sensitive accompagnée de
violentes douleurs survenant par accès, des acroparesthésies des pieds et
des mains en rapport avec l’accumulation de céramide-trihexosides dans les
neurones des ganglions rachidiens postérieurs et du système nerveux
autonome.
• Il existe par ailleurs des troubles ophtalmologiques, cardiaques, rénaux et
parfois des accidents vasculaires cérébraux ischémiques

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 II. Maladie de Fabry (2)
• L’accumulation progressive de Gb3 est à l’origine d’une vasculopathie
systémique et de processus pro-fibrosants.
• La maladie de Fabry est responsable de :
• environ 1 % des mises en dialyse inexpliquées ;
• environ 1 % des cardiomyopathies hypertrophiques (CMH)
inexpliquées ;
• environ 1 % des accidents vasculaires cérébraux ischémiques
inexpliqués.

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II. Maladie de Fabry(3)

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II. Maladie de Fabry (4)
• Le spectre des atteintes dans la MF est très large et hautement
variable selon les patient(e)s et la durée d’évolution de la
maladie.
• Une histoire familiale évocatrice doit faire penser à la MF
chez un(e) patient(e), même s’il/elle ne présente pas un
tableau clinique

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 II. Maladie de Fabry (5)

Manifestations périphériques Douleurs de là MF

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 II. Maladie de Fabry (6)
• La prise en charge de la maladie de Fabry repose sur
le traitement symptomatique des atteintes d’organe,
sur l’enzymothérapie substitutive ou la molécule
chaperon.
• Un diagnostic précoce de cette maladie rare
est indispensable pour optimiser l’efficacité des
traitements.

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III. Neuropathies associées aux porphyries (1)
• Les porphyries regroupent des affections dues à des
anomalies enzymatiques de la voie de la synthèse de
l’hémoglobine.
• Ces maladies sont caractérisées par l’accumulation et
l’excrétion des porphyrines et de leurs précurseurs (acide
delta-aminolévulinique et porphobilinogène).
• Le décit enzymatique est incomplet et ne se manifeste que
lorsque les besoins hépatiques en hème sont augmentés.

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III. Neuropathies associées aux porphyries (2)
• On distingue les porphyries acquises de porphyries héréditaires
• Ces déficits résultent de mutations au niveau d’un gène, la
transmission est la plus souvent autosomique dominante.
• La majorité des porteurs restent asymptomatiques.
• La porphyrie aigüe intermittente est la plus fréquente des porphyries
héréditaires.
• Les manifestations pathologiques sont neuropathiques, digestives et
psychiatriques et peuvent être déclenchées par certains médicaments
ou des circonstances particulières comme le stress, les épisodes
infectieux,…

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 III. Neuropathies associées aux porphyries (3)
Quand suspecter une porphyrie ?
• Porphyrie hépatique :
Devant une femme jeune (25- 35 ans dans 90% des cas) qui présente :
Des douleurs abdominales très intenses avec un examen abdominal
normal (clinique et radiologique)
Des troubles neurovégétatifs et des troubles mentaux :
sujet irritable, confus, dépressif déclenchés par des facteurs exogènes ou
environnementaux
Les urines du patient deviennent foncées après exposition à la lumière
(10 à 30 MIN)

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 III. Neuropathies associées aux porphyries (4)
Facteurs déclenchants
Prise de médicaments (90 % des cas) : barbituriques, anesthésiques, sulfamidés,
œstrogènes, griséofulvine, quinine …
Alcool,
période prémenstruelle,
infections,
hémochromatose,
tress,
régime hypocalorique,
fer,
hydrocarbures,
pesticides, …

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 III. Neuropathies associées aux porphyries(5)
• Sur le plan clinique, la neuropathie est de type axonal et se
caractérise par une polyradiculonévrite aiguë douloureuse
souvent associée à des signes d’atteinte du système nerveux
autonome.
• La connaissance de cette anomalie métabolique génétique doit
conduire à une attitude préventive pour éviter la survenue des
symptômes cliniques graves qui apparaissent par accès.

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III. Neuropathies associées aux porphyries (6)
Trois grands syndromes caractérisent les crises neuroviscérales :
 Douleurs abdominales accompagnées de nausées et de vomissements
 Troubles neurologiques (neuropathie végétative, périphérique (Guillain-
Barré), SNC)
Troubles psychiques (anxiété, hallucinations, épilepsie, agitation)

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 IV. Maladie de Tangier
 Maladie autosomique récessive (mutation chromosome 9q31 entrainant un déficit du
transporteur ABCA1) : Déficit héréditaire en alpha-lipoprotéine.
 Caractérisée par:
• Une neuropathie asymétriques avec rechute et rémission
• Un syndrome «syringomyélique-like»
• Une neuropathie lentement progressive symétrique
• Initialement, diminution de la sensibilité à la douleur et à la chaleur
• Faiblesse musculaire des muscles intrinsèque de la main.

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 IV. Maladie de Tangier
 Parésie ou diplégie faciale
 Anomalies des amygdales, de couleur orange, élargie,
polylobulée.
 Splénomégalie, hépatomégalie, anomalie cornéenne
 AVC du sujet jeune
 Biologiquement : réduction sévère du cholestérol HDL et de
niveaux élevés de triglycérides.

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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondriale
• Les mitochondries sont des organites intracellulaires qui possèdent leur
propre génome, l'ADN mitochondrial (ADNmt), sous forme circulaire double
brin de 16 569 paires de bases.
• La grande majorité des protéines mitochondriales est donc codée par le
génome nucléaire (ADNn), puis acheminée vers les mitochondries.
• Les mitochondries sont impliquées dans un grand nombre de voies
métaboliques et de processus physiologiques tels que la b-oxydation des acides
gras, la synthèse des hormones stéroïdes, certaines étapes de la
néoglucogenèse, du cycle de l'urée, la synthèse de l'hème, la thermogenèse,
l'homéostasie calcique et l'apoptose.
• Cependant, leur fonction principale est la production d'énergie sous forme
d'adénosine triphosphate (ATP)
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 V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondriale

• L'atteinte du système nerveux périphérique est fréquemment rencontrée

dans les cytopathies mitochondriales avec une expression phénotypique très
variable et parfois infra-clinique.
• À cette variabilité phénotypique s'ajoute la complexité génétique
puisqu'elles peuvent être dues soit à des mutations de l'ADN mitochondrial,
soit à des mutations affectant des gènes nucléaires.
• L'atteinte du système nerveux périphérique (SNP) est le plus souvent une
polyneuropathie chronique axonale sensitivomotrice; les neuropathies
démyélinisantes sont, elles, beaucoup plus rares.
• L'atteinte sensitive est souvent prédominante dans les MCP mais une
neuropathie à nette prédominance motrice peut être rencontrée ce qui est
essentiellement le cas dans les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT).
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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondriale

• Les mitochondriopathies (MCP), maladies héréditaires responsables

d'anomalies de la conversion énergétique mitochondriale, sont nombreuses
et hétérogènes puisqu'elles concernent probablement plus de 300 entités
clinicobiologiques.
• Ces pathologies affectent principalement les organes à fort besoin
énergétique comme le système nerveux, les muscles ou les organes
neurosensoriels.
• Les atteintes sont souvent multisystémiques n'ayant a priori pas de relation
entre elles.
• L'aggravation progressive des symptômes préexistants et l'apparition de
nouvelles atteintes sont également très évocatrices d'une MCP

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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• l'intégralité du génome mitochondrial d'un individu étant héritée de la mère.
Chacune des cellules d'un patient possède de multiples copies d'ADNmt, dont
une proportion est mutée et l'autre saine, phénomène appelé hétéroplasmie.
Ainsi,l'expression d'une mutation ne devient pathogène pour une cellule que si le
pourcentage d'ADNmt muté dépasse un certain seuil (30 à 80 % de l'ADNmt
total selon les tissus).
• Le retentissement clinique pour même mutation sera donc variable entre les
patients, mais aussi pour un même patient entre les différents tissus ou organes.
• De même, une patiente pourra hériter de mitochondries mutées en quantité
insuffisante pour développer la maladie, mais suffisante pour pouvoir
en transmettre une proportion pathologique à ses enfants qui deviendront
symptomatiques

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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• Mutations de l'ADNmt affectant les complexes de la chaîne
respiratoire:
• Syndrome NARP (Neurogenic Weakness, Ataxia, Retinitis
Pigmentosa) : est provoqué par la mutation du gène MT-ATP6,
codant pour la sous-unité 6 de l'ATP synthase.
• La présentation clinique est dominée par une neuropathie
axonale essentiellement sensitive et ataxiante, un syndrome
cérébelleux, une faiblesse musculaire proximale et une
rétinopathie pigmentaire.

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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• Mutations de l'ADNmt affectant les ARN de transfert mitochondriaux Syndrome
MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers) est causé dans 80 % des cas
par la mutation 8344A> G du gène MT-TK de l'ARN de transfert de la Lysine.
• Il débute généralement dans l'enfance et se caractérise classiquement par
l'association d'une épilepsie myoclonique, d'une ataxie cérébelleuse et d'une
myopathie avec fibres rouges déchiquetées à la biopsie musculaire.
• À cette symptomatologie peuvent s'ajouter des troubles cognitifs, une surdité, une
lipomatose, une atrophie optique, ou une cardiomyopathie.
• La neuropathie périphérique est fréquente, habituellement très lentement progressive
et affectant principalement les nerfs sensitifs.
• Cette polyneuropathie est dans la majorité des cas de forme axonale mais quelques
neuropathies démyélinisantes ont été décrites.

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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• Syndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis
and Stroke-like)
• Si plus de 10 mutations différentes ont été identifiées comme pouvant être à
l'origine du syndrome MELAS, 80 % des patients sont porteurs de la mutation
3243A>G du gène MTTL1 de l'ARN de transfert de la leucine.
• Les manifestations cliniques du syndrome MELAS débutent dans l'enfance ou
l'adolescence, et associent céphalées, vomissements et

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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• En pratique, quand évoquer une pathologie mitochondriale lors de l'exploration d'une neuropathie
périphérique ?
• L'enquête étiologique d'une affection neuromusculaire potentiellement en lien
avec une atteinte mitochondriale repose sur une démarche étiologique
comprenant un interrogatoire, avec établissement d'un arbre généalogique, un
examen clinique et la réalisation d'un électroneuromyogramme.
• À chacune de ces étapes, il faudra s'efforcer de rechercher de façon minutieuse
des arguments évocateurs d'une atteinte plurisystémique très évocatrice d'une
mitochondriopathie afin d'orienter au mieux les investigations génétiques.

NEUROPATHIES PERIPHERIQUES HEREDITAIRES

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 V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• Interrogatoire
L'interrogatoire est un temps crucial qui recherche des éléments en faveur d'une atteinte
multisystémique et notamment la présence d'un diabète, d'une épilepsie, d'une surdité,
de troubles visuels ou cognitifs y compris chez les membres de la famille.
• En effet, la présence de traits familiaux incitera à privilégier une maladie
génétiquement déterminée et permettra d'identifier un mode de transmission génétique,
une transmission maternelle étant pathognomonique d'une atteinte de l'ADNmt.
• L'existence de crampes ou d'entorses fréquentes depuis de nombreuses années,
l'association de signes orthopédiques tels que des pieds creux ou une scoliose feront
suspecter une neuropathie héréditaire de type CMT dont certaines mutations affectent
des gènes codant pour des protéines mitochondriales (MFN2, GDAP1, PDK3, SURF1,
AIFM1, MT-ATP6).

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 V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• Examen clinique
Les signes associés à rechercher avec attention sont très nombreux ; leur
dépistage systématique impose donc un examen général et neurologique
minutieux et attentif, en insistant plus particulièrement sur certains signes
très évocateurs d'un syndrome mitochondrial défini et qui orienteront
rapidement vers le diagnostic génétique.
• En cas d'atteinte en apparence isolée du SNP, il faudra s'efforcer de
rechercher des éléments en faveur d'une neuropathie chronique pouvant
faire suspecter une origine génétique.

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V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial
• Syndrome MNGIE (Mitochondrial Neuro-GastroIntestinal Encephalopathy)
• est une mitochondriopathie héréditaire de transmission récessive liée à la
mutation du gène TYMP codant pour la thymidine phosphorylase, à l'origine
d'une déplétion du génome mitochondrial et d'une accumulation de mutations.
• Le tableau clinique est dominé par les symptômes digestifs, essentiellement
liés à des troubles de la motilité gastro-intestinale associant vomissements
postprandiaux, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, douleurs abdominales et
troubles du transit apparaissant dès l'adolescence et souvent responsables d'une
cachexie

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 V. Neuropathies héréditaires d'origine mitochondrial

• L'association à une neuropathie est constante de type sensitivomotrice

démyélinisante ou mixte et de sévérité variable.
• De nombreux signes associés ont été également décrits, tels que des
troubles de l'oculomotricité, une rétinopathie pigmentaire,une myopathie
ou encore une leuco-encéphalopathie.
• L'existence d'un taux sérique élevé de thymidine peut orienter le
diagnostic.

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 VI. Maladie de Refsum
• La mutation d'une seule enzyme péroxysomale, la phytanoyl-CoA
hydroxylase, qui catalyse l'acide phytanique (un composant
alimentaire courant), entraîne une accumulation d'acide phytanique.
• Les manifestations cliniques comprennent une neuropathie
périphérique progressive, des troubles de la vision secondaire à une
rétinite pigmentaire, une surdité, une anosmie, une cardiomyopathie
et des troubles de la conduction et une ichtyose.

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 Maladie de Refsum
• Apparition habituellement à la vingtaine.
• Le diagnostic de maladie de Refsum est confirmé par une élévation des taux
sériques d'acide phytanique et une diminution des taux d'acide pristanique
(l'augmentation de l'acide phytanique est accompagnée d'une augmentation
de l'acide pristanique dans plusieurs autres pathologies péroxysomales).
• Le traitement de la maladie de Refsum consiste en une restriction alimentaire
de l'acide phytanique (< 10 mg/jour), qui peut être efficace pour prévenir ou
retarder les symptômes quand il est débuté avant l'apparition des symptômes.

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 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
• Jean-Michel Vallat, Mériem Tazir, Judith Calvo, Benoît
Funalot.Neuropathies périphériques héréditaires
• Olivier LidoveThomas Sené .NOVEMBRE 2017
• Hervé PUY, Laurent GOUYA, Jean-Charles DEYBACH .Les porphyries
héréditaires : anomalies du métabolisme de l’hème, juin 2014
• J. Cassereau P. Codron. Neuropathies héréditaires d'origine
mitochondriale. Elsevier Masson 2016

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