Antiépileptiques:

Barbituriques et Hydantoines

Mme A.BENNAMANI
Chimie Pharmaceutique II /M1 GPH
2019-2020
Plan du cours
 Introduction

• Les barbituriques et les hydantoines sont des dépresseurs du système nerveux

central
• L'épilepsie est un trouble lors duquel des crises récurrentes (convulsions) sont
causées par des décharges paroxysmales dans le cerveau. Des médicaments
antiépileptiques sont utilisés pour prévenir ces crises.
•
Epilepsie

– Pathologie (un syndrome) chronique caractérisée par la récurrence de crises.

– Cause : altération des certaines fonctions neuronales se traduisant par des
décharges électriques dans le cortex cérébral.
 Mécanismes cellulaires et moléculaires de
l’épilepsie
•A4 –:
• Les phénomènes convulsifs résultent d’une rupture d’équilibre entre des
médiateurs stimulants et inhibiteurs
• Eléments stimulants: médiateurs adrénergiques / cholinergiques / acide
glutamique [HOOC-(CH2)2-CH (NH2)-COOH]
• Eléments inhibiteurs: sérotonine / glycine / GABA [acide gamma-aminobutyrique
= H2N-(CH2)3-COOH]
 Mécanismes d’action des médicaments
antiépileptiques
Les médicaments peuvent réduire l'hyperexcitabilité neuronale en agissant sur le(s)
mécanismes dont elle résulte :
- Soit en augmentant le tonus inhibiteur (dépendant de l'acide gamma-
aminobutyrique GABA)
- Soit en diminuant l'influx excitateur (dépendant du glutamate)
• Au plan cellulaire : 3 mécanismes de base sont reconnus :

1. Modulation des canaux ioniques potentiel-dépendants (Na+, Ca²+, K+)

2. Augmentation de la neurotransmission inhibitrice médiée par le GABA
3. Blocage de la neurotransmission excitatrice médiée par le glutamate
 Classification des médicaments
antiépileptiques
 Classement selon leur structure chimique (inadapté aux nouvelles molécules de structures diverses)
- composés pentagonaux
- composés azépiniques
- composés pyrimidiques
- dérivés de l’acide valproïque, dérivés du GABA …
 Classement en fonction du mécanisme d’action reconnu comme prédominant
- Les sodiques
- Les GABAergiques ou GABAmimétiques
- Les glutamatergiques
- Les calciques
 Classement actuel en 3 grands groupes
• les AC conventionnels ( 1ère génération
• les nouveaux AC de 2ème génération
• les AC de 3ème génération (2000)
FORMULE GÉNÉRALE des AC et RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ :
O H

6C N1
RELATIONS STRUCTURE ACTIVITÉ
des
R5 ANTI-ÉPILEPTIQUES de 1ère
O génération
C C
R5 ' 5 2
1,2,3,4,5,6, = phénobarbital (cyclisé)
= cycle hexagonal
1,2,3,4,5 = phénytoïne (cyclisé)
= cycle pentagonal (- C 6 )
2,3,4,5,6 = éthosuximide (cyclisé)
C = cycle pentagonal (-N 1)
4 3
N
O R3
La séquence chimique – CO (2) – NH (3) – CO (4) – C(5) commune et indispensable
Pour les nouvelles molécules (CMZ, BZD)  séquence réduite à [ – CO – NH – ]  plus très spécifique

Positions et substitutions + ou – responsables des propriétés pharmacodynamiques des composés de 1ère génération
 position 5 = un groupe phényle (phénytoïne, phénobarbital) est important mais non indispensable (éthosuximide)
les chaînes alcoylées font perdre l’activité
 position 4 = un carbonyle augmente l’activité
 position 3 = la N-méthylation est
 position 2 = défavorable
un groupe réactif ne semble pas
essentiel, mais un carbonyle
contribue à une meilleure
efficacité
Pour les produits
récents : peu
 2) activitési R1,R2
R R1 ramifié (chaîne carbonée de
1) R1 CH C NH a b R2 CH C NH a b c
2 4 à 10 C
O O avec un optimum fixé à 7)
c 3) cyclisation activité hypnotique
psychotrope =
sédatif 4) FORMULE GÉNÉRALE
O NH
C a
FORME CYCLIQUE R1 FONCTION AMIDE LACTONE
C b
R2 c
si a = CO et b = NH
O O
CYCLE PYRIMIDIQUE NH FAMILLE des URÉIDES
C C
R1
C NH
si c = CO R2 c si c supprimé
O O
O O NH
NH C C
C C R1
R1 C NH
C NH R2
R2 CO IMIDAZOLIDINES DIONES ( HYDANTOÏNES)
TRIONES
(BARBITURIQUES) si b = NH et = O si b = NH et = CH 2
O O O O
NH NH
C C C C
R1 R1
C O C CH2
R2 R2
OXAZOLIDINES DIONES PYRROZOLIDINES DIONES
(SUCCINIMIDES)
Les Barbituriques
Formule générale

O
R5
N
R5'

X N O

R1
Uréides à chaine fermée ou cyclique:
Préparation
Usage des Barbituriques

• Les BRB sont utilisés sous trois aspects thérapeutiques:

• 1. Sédatifs et hypnotiques
• 2. Antiépileptiques
• 3. Anesthésiques et préanesthésiques
Relation structure-activité

La nature des substituants R5 et R5’ en C5 est très importante:

• L’effet maximum est observée si les deux chaines R5 et R5’
comportent 6 à 7 atomes de carbone.
 La présence dans ces chaines des doubles liaisons ou des atomes
d’halogènes surtout le Br, accroit l’activité.
La ramification des chaines entraine une action hypnotique moins
durable
A/ BRB sédatifs et hypnotique

• Ils sont utilisés comme inducteurs de sommeil et la durée d’action

est de 3H à 6H.
• X=O
R1 R5 R5’ DCI ND
H C2H5 C2H5 Barbital Veronal
H C2H5 -CH-(CH3)2 Probarbital Ipral
H C2H5 C4H9 Butobarbital Soneryl
H C2H5 -CH(CH3)-CH2-CH3 Butabarbital Paxital
H C2H5 -CH2-CH2-CH(CH3)2 Amobarbital Eunoctal
H C2H5 Cyclobarbital Phanodorm
H -CH=CH-CH3 -CH=CH-CH3 Allobarbital Dial
H C2H5 -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 Mebubarbital Nembutal
B/ BRB antiépileptiques

• Durée d’action> 6H

R1 R5 R5’ DCI ND
H C6H5 C2H5 Phenobarbital Gardenal
H C6H5 CH3 Heptobarbital Rutonal
C/BRB anesthésiques et préanesthésiques

• Durée d’action<3H
• Préanesthésiques: X=O
R1 R5 R5’ DCI ND
H -CH2-C(Br)=CH2 -CH(CH3)-(CH2)2 –CH3 Rectidone Sigmodal
CH3 CH3 Hexobarbital Evipan
H -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)-(CH2)2 –CH3 Secobarbital Immenoctal
C/BRB anesthésiques et préanesthésiques

• Anesthésiques: X=S

R1 R5 R5’ DCI ND
H C2H5 -CH(CH3)-(CH2)2 –CH3 Thiopenthal Pentothal
Propriètés physiques des BRB

• C’est des poudres blanches, sauf les thiobarbituriques qui sont

jaunâtres.
• Ils ont une odeur alliacée, saveur amère du fait de la présence des
radicaux en C5.
• Les BRB sont très peu soluble dans l’eau sauf en milieu très
alcalin, puisque c’est des acides faibles.
• Les solvants classiques des BRB sont: alcool, éther et chloroforme.
• Ils ont un point de fusion bien déterminé pouvant servir à leur
identification.
Propriètés chimiques des BRB

• A° Comportement acide:

-- R5
O R 5 O
R5

H N R 5 '
2 H+
2 H

N R5'
R5'
+
N O N O
O O -
H

Forme lactame Forme lactime

Milieu basique Milieu acide
• B° Instabilité en milieu alcalin:
• En milieu acide les BRB sont des molécules fort stables, tandis
qu’en milieu alcalin, ils se décomposent par étapes successives.
• Ce problème d’instabilité en milieu alcalin est important à double
point de vue:
o Pharmaceutique
o Pharmacologique
Barbituriques
Identification

• L’identification des BRB dans les résidus d’extraction obtenus

après évaporation du solvant se fait grâce à la réaction de Parri
qui est caractéristique de la séquence OC-NH-CO.
• La réaction de parri est également positive pour d’autres
substances ex: les hydantoines… qui présentent la séquence
• OC-NH-CO.
Hydantoines
Généralités

• 2ème groupe des uréides à chaine fermée.

• Ils complètent le groupe des BRB
• Essentiellement utilisés dans le traitement de l’épilepsie
Hydantoines
Structure générale

• Peut être considérée comme un produit résultant de la

condensation de l’urée avec l’acide glycolique.

H H
N N
H HO
O O
N O N
H HO H O
H

Acide hydantoique
Hydantoines
Structure générale

• Remarque:
• Comme l’acide barbiturique, l’hydantoine n’a pas de valeur
thérapeutique, elle l’en acquière lorsqu’on procède à des
substitutions en C5.
R5
H
N R5'
O
N
H O
Comparaison BRB/ Hydantoines
1/Sur le plan chimique

• La structure générale des H rappelle celle des BRB avec un

groupement carbonyle en moins.

• C’est des acides faibles , se dissolvent en milieu alcalin donnant

ainsi des sels.

• Il existe un équilibre tautomérique entre la forme lactime et

lactame
Comparaison BRB/ Hydantoines
1/Sur le plan chimique

R5
H R5
N R5' H
O H+
- N R5'
N
+ O
O N
H O
Comparaison BRB/ Hydantoines
2/Sur le plan physiologique

• Ces composés présentent un effet dépresseur sur le SNC, mais

surtout une composante anticonvulsivante, antiépileptique qui les
rend particulièrement intéressants.
• Les hydantoines sont supérieurs aux barbituriques antiépileptiques
comme le phénobarbital, elles sont à la fois +EFFICACES et
+SPECIFIQUES.
• Elles présentent une toxicité supérieure à celle des BRB.
Hydantoines
Exemples de dérivés

H H
N
O
N -
O
N N
O O
H Na

5,5 diphenyl hydantoine

Phenytoine (DCI) Solantyl (ND)
Dihydan (ND)
 H
N
O
N
O
H

H
O N
O O
S
N N
O N O
S H
H H
Oxazolidine-dione Dithio-hydantoine Suxinimide

H
O N
O
O S
N
N N O
O S H
H Ethosuxinimide (DCI)
Epidione (ND)
Dimethyl dithio-hydantoine Zarontin (ND)
(DCI)
 • L’anti-épileptique idéal doit être capable de supprimer les crises à des doses qui
n’entraînent :
- ni sédation
- ni manifestations toxiques (SNC)
• TRAITEMENT AU LONG COURS : à SUIVRE SANS INTERRUPTION SOUS PEINE DE RECHUTE
• il est nécessaire que le médicament agisse
•  par voie digestive,
•  sans développer d’accoutumance ou de toxicomanie,
•  sans effets toxiques pour les principaux organes de l’organisme
• On entre actuellement dans une nouvelle ère de la pharmacothérapie de l'épilepsie :
•les effets thérapeutiques et toxiques sont plus liés aux taux plasmatiques qu’à la dose du médicament
 Conclusion

• Il est possible maintenant

• de supprimer totalement les crises convulsives (60% des cas)
• d’améliorer l’état des malades (20% des cas)
•Coût du traitement mensuel par un AC (2ème génération) 25 fois > à celui utilisant un AC
(1ère génération)
•La prise régulière de médicaments antiépileptiques pourrait avoir des effets
secondaires à long terme gênants voire dangereux.

• En cas de rémission (sans crises pendant un certain temps), il est logique de tenter
d'arrêter les médicaments.
 Conclusion

Epilepsie reste une maladie handicapante (plan familial, social, professionnel)

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