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Faculté de Médecine Ziania

Département de Pharmacie
Laboratoire De Pharmacologie
Cours pour 3° année de Pharmacie

Développement pharmaco-
toxicologique des médicaments

Présenté par Dr N.AMMI


25/05/2021
Introduction
L’autorisation de Mise sur le Marché d’un
médicament donné dépend d’un certain nombre de
critères :

1. La qualité pharmaceutique : y a-t-il bien dans chaque unité de


prise le produit actif attendu et la fabrication de ce produit
respecte-t-elle la réglementation en termes de sécurité, de
qualité, de reproductibilité, de conservation, de péremption ?

2. Les données indispensables de pharmacologie : il faut connaître


le métabolisme du médicament, sa pharmacocinétique, ses
organes cibles et les effets indésirables attendus. Il faut aussi
avoir les données sur les interactions médicamenteuses et les
risques de surdosage ;
3. L’efficacité thérapeutique : elle repose sur les essais de
phase II pour connaître la dose pharmacologiquement
efficace et les essais de phase III pour s’assurer de l’efficacité
pharmacologique

4. L’appréciation du bénéfice/ risque : même si ce rapport


n’est réellement connu qu’après une utilisation large du
médicament, il faut s’assurer son rapport bénéfice/risque est
meilleur ou en tout cas proche de celui des médicaments
déjà sur le marché dans la même indication.
Étapes de développement d’un médicament
Pour qu’une molécule devienne un médicament,
il faut de nombreuses étapes du
développement d’abord précliniques, puis
chez l’homme
NB: la connaissance complète de l’intérêt d’un nouveau médicament ne sera
réellement perçue qu’après plusieurs années d’utilisation.
• Le processus de recherche et de
développement comprend trois grandes
phases :
la recherche en amont,
le développement préclinique
 le développement clinique
La recherche en amont
Cette phase couvre la période allant d’une
idée initiale à la recherche de séries chimiques
optimisables jusqu’`a la proposition d’un
candidat au développement préclinique.
Pour être innovant, un médicament doit répondre à deux
critères majeurs à savoir :
1. Constituer une avancée thérapeutique majeure:
•Réponse à un besoin thérapeutique non satisfait
•Amélioration du rapport bénéfice/risque
•Administration plus simple pour le malade
•……………………

2. Posséder un mécanisme d’action original:


le premier dans une nouvelle classe médicamenteuse: ✭✭
first-in-class ✮✮
Dans cette phase, les molécules sont évaluées
pour leur efficacité et leur sélectivité dans des tests:
in vitro sur des cellules recombinantes ou des
cellules natives exprimant la cible moléculaire (ou
cellulaire)
in vivo dans des modèles expérimentaux, chez
l’animal, représentatifs de la pathologie visée ;
des études pharmacocinétiques et
toxicologiques préliminaires sont également
réalisées afin d’aider à la sélection du candidat
médicament.
• Le processus de recherche se fait actuellement
selon deux approches :
1. Approche chimio thérapeutique: concerne
les petites molécules
2. Approche biotherapeutique: Concerne les
biomédicaments
1. Approche chimio-thérapeutique

• Choix d’une cible moléculaire (récepteur, enzyme..) ou cellulaire (cellule


tumorale, agent pathogène..)
• Tests de criblage automatisé in vitro
• Repérage de composés actifs
• Evaluation de leurs efficacité et sélectivité par des tests cellulaires
• Optimisation en candidats de développement (affinité, sélectivité, tests
fonctionnels sur cellules, organes isolés, in vivo, évaluation de l’absorption et
métabolisme…)
2. Approche biothérapeutique

• Choix de l’antigène cible ( récepteur HER2 trop present dans le cancer du sein par
ex)
• Préparation de l’anticorps (immunisation des souris par exemple)
• Cribler les librairies d’hybridomes et sélectionner l’Ac le plus efficace sur l’antigène
cible
• Humaniser ces Ac (remplacement de résidus sur chaines légères et lourdes par ex)
• Production et purification des Anticorps puis étude de leur affinité et efficacité in
vitro sur lignées cellulaire, et étude de la pharmacocinetique et de l’efficacité sur
modèles experimentaux de la pathologie visée
Définition des concepts
1. Le Screening:
criblage des molécules par des tests codifiés pour découvrir
d’eventuelles propriétés pharmacologiques.

Screening général: présélection systématique des molécules


sur plusieurs tests physiologiques appartenant à plusieurs
systèmes (cardiovasculaire, digestif, nerveux etc…).
Rendement faible, caractère aléatoire

Screening orienté: limité à quelques activités appartenant à


quelques systèmes seulement (exemple activité anti-
inflammatoire d’un dérivé stéroïdien).
2. Le modèle en pharmacologie expérimentale: système qui vise
à reproduire un effet pharmacologique en dehors du sujet
original
Classification:
1. Modèles spontanés: exemple des rats hypertendus SHR
(spontaneous hypertensive rats)
2. Modèles transgéniques: exemple supression d’un allèle du
gène du recepteur de l’insuline intolérance au glucose
3. Modèles de pathologies induites: exemple d’induction de
diabète de type I par destruction des cellules béta de
Langehans par la streptozocine
4. Modèles comportementaux: pour évaluer les aspects
psychologiques et psychomoteurs
Nature du modèle:

In vivo In vitro

Analogie anatomique, Réduction de la complexité des


physiologique, métabolique et phénomènes biologiques observée
pathologique avec l’homme in vivo

Contraintes éthiques Absence des interrelations


Le mécanisme d’action précis ne physiologiques métaboliques et
peut être conclu comportementales de l’organisme
entier
3. La réponse biologique en pharmacologie expérimentale:
elle peut être :
Qualitative (effet du tout ou rien): exemple: souris présentant ou non une
convulsion suite à un traitement anti-convulsivant
Quantitative: réponse mesurable (intensité, durée..)
- Continue: graduelle (HTA chez le chien)
- Discontinue : intermittente (toux chez le chat)

Son évaluation se fait via des courbes dose –effet et détermination de la


Dose efficace 50:
- Nécessaire pour produire l’effet chez 50% d’animaux si réponse
qualitative
- Nécessaire pour observer 50% de l’effet maximal de la molécule si
réponse quantitative
Le développement préclinique des
médicaments
Durant cette phase:

1. Synthèse à grande échelle du produit nécessitant


souvent une amélioration des voies de synthèse ;
la formulation du produit est optimisée et les
formules qui serviront aux premières études
cliniques de phase I sont préparées.

2. La pharmacocinétique du produit est


approfondie : l’absorption, la distribution, le
métabolisme et l’´elimination de la molécule sont
évaluées, chez au moins deux espèces animales,
dans des tests in vitro et in vivo.
3. Au plan sécurité du médicament, des études de
toxicologie sont réalisées chez des espèces
animales et in vitro afin d’´etablir les doses
maximales tolérées et les organes cibles du
produit.

4. Des études de pharmacologie de sécurité


destinées à évaluer l’effet du produit sur les
grandes fonctions physiologiques (systèmes
nerveux central, cardiovasculaire, gastro-intestinal,
respiratoire, rénal, endocrinien) sont réalisées
Objectifs du développement
préclinique
•Identifier les effets bénéfiques mais aussi
toxiques et organes cibles
•Relier ces effets à l’exposition en produit ou
métabolite(s)
•Identifier l’espèce animale la plus prédictive
des effets chez l’homme
• Déterminer la 1ère dose administrée à
l’homme
•Déterminer la dose maximale administrable à
l’homme

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