SYNFLORIX

LAT-SFX-HCPSK-0509-135 / COD26-05-09-SFX-55-PRE-M-E.
26-05-11
Synflorix®
Mejorando la protección para nuestra
Reg San INVIMA 2009M-0009510

nueva generación
´VLADIMIR MUÑOZ R
PEDIATRA U. NACIONAL
INVESTIGADOR COLCIENCIAS
DOCENTE U MILITAR, U SABANA
NEIVA, HUILA
MARZO 18 DE 2010…..
Contenido
Epidemiología del Streptococcus pneumoniae y del Haemophilus influenzae no

tipificable (HiNT) en América Latina
LAT-SFX-HCPSK-0509-135 / COD26-05-09-SFX-55-PRE-M-E.26-05-11
Fisiopatología de las enfermedades causadas por S. pneumoniae y HiNT
Vacuna antineumocócica conjugada a proteína D de H. influenzae (PHiD-CV –

Synflorix®)
Criterios de registro de la OMS

Desarrollo Clínico de PHiD-CV – Synflorix®
– Visión de desarrollo
– Inmunogenicidad
– Impacto en enfermedad neumocócica invasiva (ENI) y otitis media (OM)
– Seguridad y tolerabilidad
Estado regulatorio
Conclusiones
2
Mortalidad por causas infecciosas
3.5
3,5
<5 años >5 años

S. pneumoniae:
3,0 ~1,6 millones de
2.7
Muertes (millones)
muertes, incluyendo
2,5 2.2
~800.000 en niños

2,0 1.7
1,5 1.1
1,0
0,5
0 NeumoníaTB
SIDA Malaria
Diarrea
3
Organización Mundial de la Salud
Agenda pendiente?
Vidas
salvadas
Introducción acelerada sin acción
1,000,000
900,000
por enfermedad neumocócica
3.6 millones de vidas

Muertes en niños causadas
800,000
salvadas para 2025
con introducción
700,000
CONCLUSIONES: acelerada
600,000
• Para alcanzar la Meta 4 de Desarrollo

500,000
del Milenio: ↓ mortalidad infantil
400,000
requiere prevención de la neumonía.
300,000
• Enfermedad neumocóccica
200,000
especialmente importante.
100,000
07 009 011 013 015 017 019 021 023 025

20 2 2 2 2 2 2 2 2 2
Basado estimados WHO mortalidad por neumococo en niños <5 años

Source: PneumoADIP Analysis, 2005
4
Valor de la vacunación para neumococo
incluye enfermedad invasiva y no-invasiva
Incidencia relativa Bases de la vacunación
a
cic
có
1.000
iva oc
Severidad
as um
(1x)
I
Muerte
e d = EN
)
Inv d Ne
Meningitis
Transmisión
a
10.000
Bacteriemia
rm
(10x)

nfe
Neumonía
(E
100.000 Costo
(100x) Hospitalización
a)v
ri a asi
2 a 5.000.000
ato inv
(2 – 5.000x) Enfermedad
pir no
No-invasiva Volumen de casos

res ad (
(Otitis media) Costo

d
me
Uso ATB & resist.

fe r
En
CDC MMWR 1997 & 2000; Dagan R, Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th ed.; 2004 ; Melegaro J. Infection 2006; Ziebold
Acta Pædiatr 2000; Valenzuela MT PAHO J. 2007; Leimkugel J Infect Dis 2005
5
El neumococo y el HiNT causan un espectro
de enfermedades que se superponen
Meningitis
Bacteriemia Diseminación
Infecciones
Empiema invasivas a otros individuos
S. pneumoniae
(HiNT)

ITRS Otitis media
Spn & HiNT
Infección Sinusitis
Colonización tracto respiratorio
nasofaríngea S. pneumoniae
Superior
H. influenzae (HiNT)
Neumonía
ITRI Resistencia a
EPOC Infeccíón tracto
S. pneumoniae respiratorio antibióticos
inferior
(HiNT)
6
Cobertura potencial para ENI en niños ≤ 5 años
Impacto crítico de serotipos 1, 5 y 7F
Actualizar SLIDE Con datos 2000-2007
*pre-introducción PCV-7
*pre -introducción-PCV-7
Serotipos PCV-7 Serotipos PHiD-CV
4, 6B (y 6A), 9V, 14, + 1, 5, & 7F
18C, 19F, 23F
Mapa
Mapaque
quemuestre
muestrala
lacobertura
coberturapotencial
potencial
DePHiD
de PCV7 CV 100
80
%
70,2
%
68,4
%
70,2
,9
%
%
,7
%
,6
7%
,8
7090
18
,5
,7
,5
,3
16
67,2
,5
18
12
62,3 65,5
12
35
27
27
19
10
3,
80 55,8 61,6
% of all IPD isolates

% of all IPD isolates
60 52,8 54,2
70
47,5

5060
4050
3040
En Colombia PHiD CV tiene un beneficio adicional de 15,8% ENI
con potencial 30
de prevenir infecciones por NTHi
66-79% 20
20
<50%
50-65% 1010
50-65%
>80% 0 0
66-79% l l
r
u ayuay t inat ina ala al a ela ela ubauba hilehile bia bia do dor razi azi erueru i co ico
m u u a r P P ex ex
rugrug gengen ateatemnez ez C C C Coloml om cu cua B B M M
U U Ar Ar u u e en C Co E E
G G V V
Adaptado de: Hausdorff et al. In: PNEUMOCOCCAL VACCINES: THE IMPACT OF CONJUGATE VACCINES. ASM Press, 2008; Documentos
Técnicos Tecnologías esenciales de salud
THS/EV 2007/002..Informe Regional SIREVAII (2000-2005) OPS-OMS
7
Reporte SIREVA II – (2000-2007)
Colombia (n=950)
Serotipos comunes de S. pneumoniae relacionados con ENI

en niños menores de 6 años de edad

40
35
30
25

20
15
10
5
0
14 6B 1 23F 6A 5 19F 18C 9V 3 19A 7F 4 Otros
2000-2007 35,2 10 9,9 6,6 6,3 5 3,8 3,7 3,1 2 1,5 0,9 0,8 11,4
(*) 6A fue incluída en coberturas para vacunas 7 y 10v

Cobertura adicional de vacuna PHiD-CV –
Años 2000-2005 ENI en niños menores de 6 años
Synflorix®: 15,8 % (*) Año 2006 y 2007 ENI en niños menores de 5 años
Adaptado de: Documentos Técnicos Tecnologías esenciales de salud THS/EV 2007/002..Informe Regional SIREVAII (2000-2007) OPS-OMS
8
Reporte SIREVA II – (2000-2005, 2006, 2007)
Colombia (n=950)
Serotipos comunes de S. pneumoniae relacionados con ENI

en niños menores de 6 años de edad
50
40
30
20

10
0
1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F Otros
2000-2005 (n=647) 9,9 2 0,8 5,9 6,5 9,9 0,9 3,2 35,7 4,3 0,9 2,6 7,3 10,1
2006 (n=141) 9,9 1,4 0 2,1 7,8 9,2 0,7 5 29,1 3,5 1,4 7,1 7,1 15,6
2007 (n=162) 9,9 2,5 1,2 3,7 4,3 11,1 1,2 1,2 38,3 1,2 3,7 5,6 3,1 13
(*) 6A fue incluída en coberturas para vacunas 7 y 10v
Años 2000-2005 ENI en niños menores de 6 años

Año 2006 y 2007 ENI en niños menores de 5 años
9
La neumonía complicada está en aumento
Número de casos de empiemas paraneumónicos que

requirieron cirugía en el nordeste de Inglaterra1
No de casos
50
45
Algunos de los aumentos 40

35
observados en los serotipos 30

25
1, 5 y 7F están asociados a
20
15
10
neumonías complicadas /

5
0
empiemas paraneumónicos 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Año
(EPN) que requieren

hospitalización prolongada, Distribución por Serotipos en 34 Niños con
cirugía, etc. empiema paraneumónico en Inglaterra (2003-2004)2

4; 4% 23F; 4%
9V; 4%
4; 11%
3; 7%
1; 66%
7F; 4%
1- Spencer D. et al., 2006, BMJ: 1333; 2- Fletcher M. et al., 2006, PIDJ: 559-560
10
Valor de la vacunación para neumococo incluye
enfermedad invasiva y no-invasiva
Incidencia Relativa Bases de la Vacunación
a
cic
có
1.000
iva oc
Severidad
as um
(1x)
I
Muerte
e d = EN
)
Inv d Ne
Meningitis
Transmisión
a
10.000
Bacteriemia
rm
(10x)

nfe
Neumonía
(E
100.000 Costo
(100x) Hospitalización
a)v
ri a asi
2 a 5.000.000
ato inv
(2 – 5.000x) Enfermedad
pir no
No-invasiva Volumen de casos

res ad (
+ HiNT
(Otitis media) Costo
d
(enfermedad no-invasiva e
me
invasiva) Uso ATB & resist.

fe r
En
CDC MMWR 1997 & 2000; Dagan R, Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th ed.; 2004 ; Melegaro J. Infection 2006; Ziebold
(*) Germany, UK, France, Italy, Spain Acta Pædiatr 2000; Valenzuela MT PAHO J. 2007; Leimkugel J Infect Dis 2005
11
Reporte SIREVA II – (2000-2007)
Colombia (n=134)
Serotipos de H. influenza relacionados a enfermedad invasiva en

niños menores de 2 años de edad
60
50

40
30
20
10
0
no-
b a c d e f
tipificable
2000-2007 52,9 15,7 0 1,5 0 0 29,8
12
Distribución y cantidad de serotipos de H. influenzae e
incidencia anual de meningitis por H. influenzae. Brasil,
1990-2007
Vacuna Hib
No. casos / 1.000.000 hab
% cepas de Hi

N=3,813
años
13
Importancia de los serotipos 1 y 5
El Grupo de Expertos del Comité de Asesores de la OMS acordó el

Perfil Objetivo del Producto (TPP) para las vacunas neumocócicas:
De acuerdo a la OMS, el Perfil Objetivo del Producto, en relación a los

serotipos estipula que las vacunas elegibles [para compra Compromiso

de Mercado Avanzado] deben cubrir al menos el 60% de los cepas
aisladas invasivas y deben incluir los serotipos 1, 5 y 14.
Registro Epidemiológico Semanal, no. 1, 4 de enero del 2008
14
Proteína D HiNT
Expuesta en la superficie1
Proteína D
Glicerofosfodiesterasa: transfiere colina del
hospedero a la membrana bacteriana
Altamente conservada
– Expresada en todas las cepas de Hi y HiNT evaluadas1
– Genéticamente estable2

Factor de virulencia
– Contribuye a la inhibición del movimiento ciliar3
– Importante factor patogénico en OM4,5
Anticuerpos anti-Proteína D protegen en modelo

animal5-7
– Previene OMA en chinchillas, utilizada como proteína
acarreadora5,6
– Incrementa eliminación de bacterias en el pulmón (modelo
de rata)7
Inmunogénica en humanos1,8
1. Akkoyunlu et al. 1991 ; 2. Janson, unpublished ; 3. Janson H et al. J Infect Dis. 1999; 4. Janson et al. 1994; 5. Bakaletz Infect & Imm
1999; 6. Novotny 2006; 7.Poolman Vaccine 2000; 8. Prymula et al., Lancet 2006 15
Diseño de PHiD-CV – Synflorix®
S. pneumoniae H. influenzae
10 serotipos de Streptococcus pneumoniae: No tipificable
1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
8 serotipos conjugados a Proteína D
(proteína de membrana externa de H.

influenzae)

2 serotipos en transportadores TD y TT
Cumple criterios OMS/SAGE
(contiene los serotipos 1, 5, 14 y cubre >60% Polisacáridos Proteína D

[transportadora]
de ENI en <5 a de edad)1,2
PHiD-CV – GSK
Diseñada para:
 proteger contra S. pneumoniae y potencialmente infección por HiNT
 minimizar el riesgo de interferencia con vacunas co-administradas.3-5
1.WHO (SAGE) WER Jan. 2008 16
2.Hausdorff et al 2008 Pneumococcal Vaccines: The Impact of Conjugate Vaccine; 3. Wysocki et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28: S77–S88
4. Knuf M et al Pediatr Infect Dis J 2009; 28(4):S97 – 108; 5. Chevallier B. Et al Pediatr Infect Dis J 2009; 28 (4): S109-118
Criterios de registro de la OMS para ENI
PHiD-CV – Synflorix®, cumple los criterios de registro propuestos por la

OMS y avalados por CHMP:
1. No inferioridad de la respuesta post-primaria de anticuerpos medidos por ELISA,

comparada con PCV-7 (basado en % de sujetos alcanzando umbral pre-
establecido)1,2

– Umbral de ≥0.35 µg/ml inicialmente establecido en ensayos de eficacia de PCV-7
– ELISA con absorción 22F incrementa la especificidad de la prueba
– Umbral ≥0,20 ug/ml con ELISA 22F es equivalente al umbral ≥0.35 ug/ml 3,4
1. Demostración de capacidad funcional de anticuerpos medidos por actividad

opsonofagocítica (OPA)
2. Inducción de memoria inmunológica (efecto de refuerzo)
1. WHO Technical Report Series, No. 927, 2005, Annex 2; 2. Jodar et al. Vaccine 2003; 21: 3265-72; 3. Henckaerts I, et al. Clin Vaccine
Immnunol 2006; 13:356-360; 4. Dagan R. Pediatr Infec Dis J 2009; 28(4): S63-S65
17
Medición de inmunogenicidad
ELISA (Ensayo inmunoenzimático)
– Mide la cantidad de anticuerpos
– Ensayo estandarizado
– Recomendado por OMS para evaluación de nuevas PCV
OPA (Ensayo opsonofagocítico)

– Mide la calidad de los anticuerpos — Ej.: capacidad de matar un
patógeno específico
– Ensayo más variable, complejo y laborioso
– Recomendado por OMS, adicionalmente a ELISA, para demostrar
la inducción de anticuerpos funcionales
– Se correlaciona mejor con la eficacia de la vacuna
18
Desarrollo clínico de PHiD-CV
Inmunogenicidad comparada con PCV-7

Respuesta anticuerpos funcionales (OPA)

Respuesta de memoria inmunológica (refuerzo)
Co-administración con vacunas de rutina

DTPa-HBV-IPV/Hib, DTPa-HBV-IPV y DTPa-IPV/Hib1,2,4
MenC-CRM, MenC-TT y HibMenC1,4
DTPw-HBV/Hib y Polio Oral3
MMRV (con dosis de refuerzo)5
Vacuna de rotavirus
Seguridad y tolerabilidad6
Esquemas de inmunización
2-3-4m; 3-4-5m; 2-4-6m; 3-5-11m; 6-10-14 sem
1. Wysocki et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28: S77–S88; 2. Lagos et al., ISPPD6, Reykjavik, Iceland 2008; 3. Bermal et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28: S89–
S96; 4.Knuf et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28: S97–S108; 5. Vesikari, ESPID, Graz, Austria; 6.Chevallier B. Et al. Pediatr Infect Dis J 2009;28 (4):S109-118 6. 19
Localización de estudios clínicos
República Checa
Dinamarca
Finlandia
Francia
Alemania
Grecia
Holanda
Noruega
Polonia
Eslovaquia

España
Suecia
Argentina India
Chile Corea
Colombia Malí
Nigeria Malasia
México Filipinas
Panamá Sudáfrica
Singapur
Taiwán
Estudio clínicos de PHiD-CV (26 países)

países
20
Eficacia de la vacuna contra OMA
bacteriana
Total = 306
36 30
34 31 EV contra OMA Bacteriana = 42%
68
EV = 36% 44 Serotipos neumocócicos

Nº de casos de
incluidos en la vacuna &
OMA de
25 23 serotipos relacionados
etiología
bacteriana Serotipos neumocócicos
no incluidos en la vacuna
H. influenzae
164
M. catarrhalis
EV = 58%
68
Control group
(N=2452)
Vaccine group
(N=2455)
Otros
Prymula R, et al. Lancet 2006;367:740-748.
21
No protección contra serotipo 3 en OMA
El ST 3 de neumococo tiene una cápsula particularmente

abundante que hace a la bacteria menos sensible a las
interacciones con el sistema inmune
Cápsula de polisacárido

Serotipo 3 Serotipo 19F
Hammerschmidt et al. IAI 2005; 73:4653 22
Neumonía
Synflorix® estimula niveles significativos de anticuerpos funcionales anti-

neumococo y por lo tanto, se espera que proteja contra ENI al menos tan bien
como PrevenarTM /PrevnarTM
En POET, la vacuna predecesora de Synflorix®, la vacuna conjugada de

neumococo proteína D demostró protección contra la infección en mucosas en
el oído medio al menos tan buena como PrevenarTM /PrevnarTM

Tres vacunas conjugadas de neumococo, incluyendo PrevenarTM /PrevnarTM ,
han mostrado consistentemente eficacia protectora contra infección en
mucosas de los pulmones con eficacia estimada variando del 20 al 40%
Basado en lo anterior, Synflorix® debe de proteger contra neumonía

causada por Streptococcus pneumoniae
23
Serotipos 1, 5 y 14, principales causantes de
neumonía en Colombia

En Colombia, los serotipos más frecuentemente causantes de
neumonía bacteriémica son el 14, 1, 6B, 5 y 23F.
PHiD-CV incluye en su formulación los serotipos 1, 5 y 7F como

beneficio adicional a los siete serotipos incluídos en la vacuna PCV7.
Hausdorff W., Dagan R. Serotypes and pathogens in paediatric pneumonia. Vaccine 2008;26F:B19-23 24
PHiD-CV en esquema 2+1: datos clínicos
Inmunogenicidad: PHiD-CV 3+1 vs. 2+1
– Estudio 10PN-PD-DIT-002

Comparación PHiD-CV vs. PCV7, post 2da dosis
– Estudio 10PN-PD-DIT-011
25
PHiD-CV: Perfil de seguridad y tolerabilidad
Segura y bien tolerada1,2

Programa amplio de desarrollo clínico de la vacuna PHiD-CV

incluye estudios en Europa, Asia, África y Latinoamérica
– incluyendo Argentina, Chile, Colombia, México, Panamá

No se identificaron aspectos de seguridad durante el desarrollo clínico,
en un total de más de 40 estudios clínicos a nivel mundial con
vacunas neumocócicas conjugadas de GSK
Hasta la fecha, se han administrado más de 55,000 dosis de PCVs de
GSK en el programa de estudios clínicos, y no se han encontrado
aspectos de seguridad
1. Knuf et al., ISPPD6, Reykjavik, Iceland 2008

2. Lagos et al., ISPPD6, Reykjavik, Iceland 2008
26
PHiD CV - Actualización regulatoria
mundial (Abril 2009)
Rusia
Confidencial
27 países UE
Noruega
Islandia
IND
Suiza Corea
India
Canadá
Taiwán
EAU Filipinas

México Indonesia
Malasia
Colombia
Tailandia
Turquía
Argentina Bahrein
Brasil Kuwait
Venezuela Arabia S.
Uruguay Israell
Panamá
OMS Kenia
Chile Sudáfrica
Australia
Nueva Zelanda
SOMETIDA APROBADA OPINIÓN POSITIVA
27
Conclusiones
PHiD-CV es una vacuna conjugada innovadora diseñada para:

– Cubrir entre 85% de la ENI en relación a epidemiología de Colombia
– Agrega los serotipos 1, 5 y 7F a los presentes en la vacuna PVC7

– Prevención potencial para OMA por H. influenzae no tipificable y Neumococo
PHiD-CV tiene un extenso programa de desarrollo clínico:

– reúne los criterios de registro – no inferioridad respecto a PCV-7

– no genera interferencia con las vacunas coadministradas
– tiene un perfil de seguridad comparable a PCV7
PHiD-CV ofrece un sustancial valor a la salud pública:

– Previniendo más del 80% de las ENI (un 27% más que PCV7)
– Reduciendo la carga de salud asociada a OMA y potencial para NAC
Registrada en Canadá (Dic 2008), UE y Australia (Mar 2009), Chile (2009), Mexico y
Colombia. Sometida en más de 50 países.
PRECALIFICADA POR OMS (2009)
28
Preguntas?
Muchas Gracias
29

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Reg San INVIMA 2009M-0009510

Epidemiología del Streptococcus pneumoniae y del Haemophilus influenzae no

Fisiopatología de las enfermedades causadas por S. pneumoniae y HiNT

Vacuna antineumocócica conjugada a proteína D de H. influenzae (PHiD-CV –

Criterios de registro de la OMS

Reg San INVIMA 2009M-0009510

– Impacto en enfermedad neumocócica invasiva (ENI) y otitis media (OM)

<5 años >5 años

Reg San INVIMA 2009M-0009510

3.6 millones de vidas

Reg San INVIMA 2009M-0009510

07 009 011 013 015 017 019 021 023 025

Basado estimados WHO mortalidad por neumococo en niños <5 años

Reg San INVIMA 2009M-0009510

No-invasiva Volumen de casos

(Otitis media) Costo

Uso ATB & resist.

Reg San INVIMA 2009M-0009510

% of all IPD isolates

Reg San INVIMA 2009M-0009510

Serotipos comunes de S. pneumoniae relacionados con ENI

en niños menores de 6 años de edad

Reg San INVIMA 2009M-0009510

(*) 6A fue incluída en coberturas para vacunas 7 y 10v

Serotipos comunes de S. pneumoniae relacionados con ENI

Reg San INVIMA 2009M-0009510

(*) 6A fue incluída en coberturas para vacunas 7 y 10v

Años 2000-2005 ENI en niños menores de 6 años

Número de casos de empiemas paraneumónicos que

Algunos de los aumentos 40

observados en los serotipos 30

Reg San INVIMA 2009M-0009510

(EPN) que requieren

cirugía, etc. empiema paraneumónico en Inglaterra (2003-2004)2

Incidencia Relativa Bases de la Vacunación

Reg San INVIMA 2009M-0009510

No-invasiva Volumen de casos

invasiva) Uso ATB & resist.

Serotipos de H. influenza relacionados a enfermedad invasiva en

niños menores de 2 años de edad

Reg San INVIMA 2009M-0009510

Reg San INVIMA 2009M-0009510

El Grupo de Expertos del Comité de Asesores de la OMS acordó el

Perfil Objetivo del Producto (TPP) para las vacunas neumocócicas:

De acuerdo a la OMS, el Perfil Objetivo del Producto, en relación a los

Reg San INVIMA 2009M-0009510

Registro Epidemiológico Semanal, no. 1, 4 de enero del 2008

Reg San INVIMA 2009M-0009510

Anticuerpos anti-Proteína D protegen en modelo

8 serotipos conjugados a Proteína D

(proteína de membrana externa de H.

Reg San INVIMA 2009M-0009510

Cumple criterios OMS/SAGE

(contiene los serotipos 1, 5, 14 y cubre >60% Polisacáridos Proteína D

PHiD-CV – Synflorix®, cumple los criterios de registro propuestos por la

1. No inferioridad de la respuesta post-primaria de anticuerpos medidos por ELISA,

Reg San INVIMA 2009M-0009510

– ELISA con absorción 22F incrementa la especificidad de la prueba

1. Demostración de capacidad funcional de anticuerpos medidos por actividad

2. Inducción de memoria inmunológica (efecto de refuerzo)

– Recomendado por OMS para evaluación de nuevas PCV

OPA (Ensayo opsonofagocítico)

Reg San INVIMA 2009M-0009510