Vous êtes sur la page 1sur 60

Faculté de médecine d’Oran département de pharmacie

Les molécules d’adhésion


Et chimiokines

3éme année pharmacie


2016-2017
Dr A. LOUAIL
Réponse immunitaire efficace

Coopération entre les cellules

Communication intercellulaire

CONTACT MEMBRANAIRE
Médiateurs solubles
(complémentarité des structures
les cytokines
membranaires)

• Le système immunitaire tend à focaliser les moyens de défenses au niveau du territoire


agressé pour venir à bout de l'agresseur.

• Les stratégies défensives s'organisent autour de trois axes principaux:

 Les modifications hémodynamiques,


 Le chimiotactisme,
 Expression des molécules d'adhésion cellulaire.
I. INTRODUCTION
Chimiokines & Molécules d’Adhésion

De nombreux types de leucocytes se déplacent d’une partie du corps à une autre. C’est
particulièrement vrai pour les lymphocytes qui circulent continuellement dans le sang et
dans la lymphe et, de concert avec les autres types de leucocytes, migrent dans les tissus
au niveau des sites d’infection ou de lésion tissulaire.

Ces phénomènes de Homing et de recirculation, non seulement augment la probabilité


pour que les lymphocytes spécifique d’un antigène particulier rencontre ce dernier, mais
aussi elle est essentielle au développement d’une réaction inflammatoire. Ils sont
gouvernés par plusieurs facteurs :

Expression des molécules d’adhésion permettant aux cellules la migration


transendothéliale,

Sensibilité aux chimiokines par l’expression de récepteurs spécifiques.


MOLECULES D’ADHÉSION
III Molécules d’adhésion

III.1- Définition
Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Pour que les leucocytes circulants pénètrent dans un tissu inflammatoire ou dans les
organes lymphoïdes périphériques, il doivent adhérer aux cellules endothéliales qui
bordent les parois des vaisseaux sanguins puis passer entre elles.

Cette adhérence aux cellules endothéliales fait appel à des molécules dites d’adhésion
dont l’expression peut être constitutive ou induite par certains médiateurs de
l’inflammations (cytokines proinflammatoire, histamine…).

En plus de leur rôle dans l’adhésion des leucocytes à l’endothélium vasculaire, ces
molécules interviennent dans l’interaction des cellules du système immunitaire entre
elles (coopération cellulaire).
III Molécules d’adhésion

III.2- Classification
Chimiokines & Molécules d’Adhésion

De multiples
Molécule molécules d’adhésion ont été identifiées,
d’adhésion Ligand on les regroupe en 5 principales classes :

Sélectines Mucines
 Les Sélectines,

Mucines
 Les intégrines, Sélectines

 Les molécules de la superfamille des immunoglobulines,


Superfamille des Ig Intégrines

 Les mucines,
Intégrines Superfamille des Ig
 Les cadhérines. Molécules de la matrice extracellulaire

Cadhérines Cadhérines
III Molécules d’adhésion

III.3- Les sélectines


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Lectines qui jouant un rôle essentiel dans l’adhérence des cellules à l’endothélium vasculaire

Glycoprotéines transmembranaires : (expression limitée aux cellules


trouvées à l'intérieur de la circulation sanguine

 Domaine lectine like : fixation d’oligosaccharides (dépendante de Ca++ )


 Domaine d’homologie avec l’EGF
 Séquences consensus répétées SCR Lectine like

EGF like
Se fixent à des groupements sialyl-lewis (oligo- saccharides) :

SCR
03 types de sélectines
 L- Sélectine ( CD 62L)
 P- Sélectine ( CD 62P)
 E- Sélectine ( CD 62E)

EGF : facteur de croissance épidermique


III Molécules d’adhésion

III.3- Les sélectines


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Molécules Distribution Localisation Expression

P selectines  Cellules endothéliales  Granules de  Induite par


(CD62 P) Weibel-Pallade l'histamine ou
 Plaquettes la thrombine
 Granules α

E selectines  Cellules endothéliales  Néo synthétisée  IL1 et TNFα


(CD62 E)

L selectines Leucocytes: ® Constitutive


(CD62 L) Neutrophiles, monocytes, DC,
lymphocytes B et NK, tous les clivée par protéolyse après contact des
lymphocytes naïfs leucocytes avec les
(CD45RA), et les lymphocytes
T centraux mémoires cellules
III Molécules d’adhésion

III.3- Les sélectines


MOLÉCULES D’ADHÉSION

Remarques :

[1] L’activation des leucocytes par des substances chimiotactiques conduit à un clivage de la L-
sélectine qui est libérée dans le milieu, garantissant un rapide détachement de la paroi vasculaire
en l’absence de signal d’adhésion complémentaire, ainsi que lors de l’activation lymphocytaire.

[2] Les cellules endothéliales au repos n’expriment pas de sélectines :

 L’activation par l’histamine ou la thrombine et C5a entraîne en quelques minutes l’expression


de P-sélectine qui est stockée dans la cellule au niveau des granules a (plaquettes) et des grains
de Weibel-Palade (cellules endothéliales) est qui va être transloquée à la membrane de la cellule.
Cette expression ne dure que quelques dizaines de minutes. L’IL-1 ou le TNF induisent la
synthèse « de novo » de la P sélectine par les cellules endothéliales et ceci pendant
plusieurs heures.

 La stimulation des cellules endothéliales par l’IL1, le TNFγ ou les lipopolysaccharides entraînent
la synthèse de CD62E avec une expression maximale au bout de 4 à 6 heures et qui dure jusqu’à
la 24ème heure.
III Molécules d’adhésion

III.4- la famille des mucines


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

structures sucrées, où le tétrasaccharide SialylLewis x (A. Sialique α1-3-Galactose


β1 - 4 N acétyl glucosamine α1,3 fucose) joue un rôle important dans la liaison
aux seléctines

Ligands
Molécules
Les différents types Expression cellulaire
P sélectines (CD62 P)
expression Induite par PSGL-1  Leucocytes
l’histamine, thrombine

PSGL-1
E sélectines (CD62 E) CD 15
synthèse Induite par IL-1,TNFα, CLA  Leucocytes
endotoxines
ESL-1

CD34  HEV* (gg)


L sélectines (CD62 L)
Constitutive
GLYCAM-1  HEV* (gg)
MAdCAM-1  HEV* (gg + plaques de Peyer)
III Molécules d’adhésion

III.5- Les intégrines


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Hétérodimères : α et β : 12 chaînes α et 8 β différentes.

Ca2+
Rôle essentiel dans l’adhérence intercellulaire et dans
l’adhérence a la matrice extracellulaire.

S-S
Faible affinité pour le ligand quand la cellule est au repos.

Augmentation de l ’affinité après activation.


III Molécules d’adhésion

III.4- Les intégrines


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

ACTIVATION
ACTIVATION DESDES INTEGRINES
INTEGRINES (LFA-1)
LES INTÉGRINES

Activation

b
III Molécules d’adhésion

III.4- Les intégrines


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

CARACTERISTIQUES DES DIFFERENTES FAMILLES D’INTEGRINES

Famille Désignation Ligands Distribution


Α1 CD49a / CD29 VLA 1 Co,Lm  T, B, Mono
Α2 CD49b / CD29 VLA 2 Co,Lm  T, NK, Mono, Pl
1 (CD29) Α3 CD49c / CD29 VLA 3 Fn, Co,Lm  Mono, Tc, LAK
+
α (CD49) Α4 CD49d / CD29 VLA 4 Fn, VCAM-1  Mono, T, B
Α5 CD49e / CD29 VLA 5 Fn  T, Mono
Α6 CD49f / CD29 VLA 6 Lm  T, Mono, PL, End
2 (CD18) αL CD11a / CD18 LFA1 ICAM1,2,3  T, B, Mono, PN
+ αM CD11b / CD18 CR3 C3bi, Fn  Mono/Mc, NK, PN
α (CD11)
αX CD11c / CD18 CR4 C3bi, Fb  Mono, NK, PN
3 (CD61) αIIb CD41/CD61 Fn, Fb, Vwf  Pl
+
 (CD41/CD51) Αv CD51/CD61 Fn, vWF, Vn  Pl, Mono, End, B

7 Α4 MadCaM, Fn,  B, T mémoires.


VCAM-1
III Molécules d’adhésion

III.5- La superfamille des Ig


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

: Glycoprotéines membranaires Domaine Ig like


.Homologie de structure avec les Ig avec plusieurs domaines Ig like

.Interagissent avec les Intégrines


III Molécules d’adhésion

III.5- La superfamille des Ig


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Structure de l’ICAM-1
III Molécules d’adhésion

III.5- La superfamille des Ig


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

CARACTERISTIQUES DES PRINCIPALES SFIg

Molécules Distribution Ligands

 CE activées +++  LFA-1


ICAM-1 (CD54)
 PNN, Macrophages, lympho .....  CD18/CD11b

ICAM-2 (CD102)  CE , plq  LFA-1

 CPA
ICAM-3(CD50)  LFA-1
 Absent sur CE

VCAM-1(CD106)  CE activées  VLA 4

MadCAM-1  HEV (muqueuses)  Α4β7

PECAM-1(CD31)  CE, Plaq, Mo,PN  CD31


III Molécules d’adhésion

III.6- Les Cadherines


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

 Cell – cell

 Ca++ - dependent binding

 Significant role in development


of vertebrates

 Cell specificity

N – neural
P – placental
E - epithelial
Cadherin superfamily

Type Localisation Adherent

clas E Epithelial Adherens junction


sica
l N Neuronal, muscle, Adherens junction
fibroblast Synapsism

P Placenta, epidermis, Adherens junction


mammary gland
VE Endothelial Adherens junction

No Desmocollin Skin Desmosomes


n-cl
Desmoglein Skin Desmosomes

T cadherin Neuronal, muscle -

Cadherin 23 Inner ear Stereocilia


IV
CHIMIOKINES
DEFINITION / HISTORIQUE

Les chimiokines = cytokines chimiotactiques constituant une


superfamille de molécules solubles :

 de nature protéique de petite taille (8 à 12 kDa)

 sécrétées par une grande variété de cellules

 exerçant un chimiotactisme sur les leucocytes

 intervenant dans le développement, la


différenciation, la distribution anatomique, la
circulation et les fonctions effectrices de ces
cellules.
DEFINITION / HISTORIQUE

1977  platelet factor 4 (PF4)

1987  - Interleukine 8 : facteur chimiotactique sélectif du


neutrophile
- MCP-1, RANTES, éotaxine : attraction des monocytes,
des cellules T et des éosinophiles respectivement

1991  récepteur de l’IL8 (ressemblance avec les récepteurs


des autres facteurs chimiotactiques (C3a,C5a etc…)

1992  chimiokines et leurs récepteurs cibles


thérapeutiques dans l’inhibition des réactions
inflammatoires.
DEFINITION / HISTORIQUE

1994  chimiokines spécifiques des deux sous-populations


de LT (Th1, Th2)

1996  deux récepteurs de chimiokines = corécepteurs du VIH


(CCR5, CXCR4).

1997  distinction sur le plan fonctionnel entre chimiokines


« inflammatoires » et « chimiokines  lymphoïdes »

1998  protéines chimiokines-like et antagonistes de chimiokines


d’origine virale (mécanisme d’échappement des virus)

1999  récepteurs de chimiokines utilisés comme des marqueurs


de différenciation des sous-populations T avec des
fonctions effectrices différentes
STRUCTURE

 petites protéines : 8 à 12 kDa - 66 à 78 aa


 forme soluble → fixation sur le glycosaminoglycane de la
surface cellulaire

- 3 feuillets β;
- 1 hélice α.

Motifs conservés de séquence d’aa.


4 Cys

Sauf : Fractalkine et la CXCL16


qui ont une expression NH2
membranaire. COOH

structure tridimensionnelle des chimiokines


CLASSIFICATION (STRUCTURALE)

 Plus de 50 chimiokines répertoriées et classées en 4 familles selon la


disposition des deux 1ères cystéines :

Famille CC (α) Famille CXC (β) Famille CX3C(γ) Famille C (δ)


NH2

N term ELR+ ELR-

COOH

ELR : glutamate-leucine-arginine
CLASSIFICATION (STRUCTURALE)

 les CC
§ les CXC majeures 2
 les C,
 les CX3C. mineures 2

CXC CC
(n~16) (n~28)

C
(lymphotactine) (n=1) CX3C
(fractalkine)
(n=1)
CLASSIFICATION (FONCTIONNELLE)

3 grandes catégories de chimiokines :


 Les chimiokines homéostatiques  intervenant directement dans
l’homéostasie et le homing des lymphocytes dans les OLP et leur
circulation :
 CCR7/SLC (CCL21) et ELC (CCL19)
 CXCR5 / BCA-1 CONSTITUTIVES
 CXCR4 / SDF-1

 Les chimiokines inflammatoires  aidant au recrutement des cellules au ni


du site de l’inflammation :
 CXCR2 / IL-8 et Gro ()
 CCR5 / MIP1
 CCR2 / MCP1 INDUCTIBLES
 CCR3 / Eotaxine et RANTES
 CX3CR1 / fraktalkine

 Les chimiokines à fonction duale :


 CXCR3 / Mig et TAC et IP-10
GÈNES

 Gènes des chimiokines = SCY (Small Secreted Cytokines) :

 SCYa = famille CC
 SCYb = famille CXC
 SCYc = famille C
 SCYd = famille CX3C

 gènes codant pour chimiokines de la même famille


regroupés en clusters:

gènes codant pour la famille CC  chromosome 17


gènes codant pour la famille CXC  chromosome 4
LES RECEPTEURS DE CHIMIOKINES

 19 récepteurs fonctionnels répertoriés, exprimés principalement sur


les leucocytes et répartis en 04 familles

 chaque famille de récepteurs interagit spécifiquement avec une


famille de chimiokines donnée :

• Les CCR liant les chimiokines CC  : 11 récepteurs


(CCR1 à CCR11)
• Les CXCR liant les chimiokines CXC  : 5 récepteurs
(CXCR1 à CXCR5)
• Les CX3CR liant les chimiokines CX3C  : 1seul récepteur
(CX3CR1)
• Les XCR liant les chimiokines XC  : 1seul récepteur
(XCR1)
LES RECEPTEURS DE CHIMIOKINES

 protéines de 350 aa, appartenant à la famille des récepteurs rhodopsines-like.

CXCL/CCL

Sérine
G thréonine
C
CXCR/CCR
•Hétérodimérique
La boucle N-terminale et la 3ème
qui associe : boucle extracellulaire sont responsables de la
- liaison spécifique
une chaine avec latransmembranaire
Protéique chimiokine traversant 7 fois la
membrane cytoplasmique;
- la Protéine G.
LES RECEPTEURS DE CHIMIOKINES

 le même récepteur peut interagir avec plusieurs chimiokines


(ex : CCR1 peut fixer RANTES et MIP1-α):

 redondance des chimiokines;

 plusieurs récepteurs peuvent se lier à une même chimiokine


( ex: RANTES se lie à CCR1, CCR3 et CCR5):

 pléiotropie des chimiokines;

 un nombre croissant de récepteurs ne se fixent qu’à une seule


chimiokines (ex : SDF-1 (CXCL12)/CXCR4, MIP-3α (CCL20)/CCR6):

 couple unique ligand/récepteur


NOMENCLATURE DES CHIMIOKINES

 ancienne  selon l’activité biologique:


- MCP-1 (macrophage chimioattractant protein);
- RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed
and secreted).

 nouvelle (systématique)  reprend la nomenclature du


récepteur (CCR, CXCR, CX3CR, XCR) en remplaçant le R par L
(Ligand) et en ajoutant le numéro attribué au gène SCY
codant la chimiokine;

ex: RANTES : RANTES : CC L


R5
• famille CC,
• codée par le gène SCYb5,
• interagit avec la familleCCR,
INTERACTION CHIMIOKINE/RECEPTEUR

CXCL/CCL
N
CXCR/CCR

GβγGα
C
PLC Src

Ca+2 Pi3K MPK


Chimiotaxie
Modification du
PKC Rho,Rac,cdc42 génération des médiateurs
squelette de la
lipidiques
cellule

EFFETS BIOLOGIQUES

activation des intégrines synthèse et libération d’autres génération des dérivés


chimiokines et cytokines oxygénés
ROLR DES CHIMIOKINES :
PHYSIOLOGIE/PHYSIOPATHOLOGIE

réaction inflammatoire développement Th1/Th2

recrutement des cellules CHIMIOKINES angiogenèse

métastases
Homing lymphocytaire

développement des organes lymphoïdes


LE CHIMIOTACTISME

 changement de la forme de la cellule :


 mobilisation dans le sens du gradient de concentration de la
chimiokine; due au phénomène de polymérisation –
dépolymérisation de l’actine.
LE CHIMIOTACTISME

 chaque type cellulaire particulier est attiré par une ou plusieurs chimiokines
particulières.
CCL2/MCP-1, CXCL8/IL-8, CCL2/MCP-1,
Famille CXC ELR+ CCL3/MIP-1α, CCL2/MCP-1, CCL7/MCP-3,
(CXCL8/IL8 CCL5/RANTES, CCL7/MCP-3, CCL8/MCP-2,
CXCL7/NAP-2) CCL7/MCP-3, CCL8/MCP-2, CCL13/MCP-4,
CCL8/MCP-2, CCL13/MCP-4, CCL11/éotaxine.
CCL13 / MCP-4 CCL11/éotaxine.

CCR3 CCR3
CXCR2 CXCR1 CXCR2 CCR1 CCR2 CCR1
CCR2 CCR1

PNN Mo PNE PNB


LE CHIMIOTACTISME

Cellules lymphoïdes

CXC ELR-
Mig/CXCL9, CCL3/Mip-1α,
IP-10/CXCL10, CCL4/MIP-1β, CCL2/MCP-1,
1-TAC/CXCL11 CCL5/RANTES et CCL11/eotaxine,
Fractalkine /CX3CL1 CCL8-MCP2 CCL17/TARC

CXCR3 CX3CR1 CCR1 CCR5 CCR3 CCR4

CCR8

T activé Th1 Th2


ACTIVATION DES INTEGRINES

+Ca2

CHAINE α CHAINE β
S-S

EC

MB

IC

COOH COOH
ACTIVATION DES INTEGRINES

Intégrines inactives

GβGα
Intégrines actives

Rhoa+GTP

PKC • clustering
• changement conformationnel
PI3K Polymérisation de
l’actine
ACTIVATION DES INTEGRINES

Tatsuo Kinashi , nature reviews immunology VOLUME 5 | JULY 2005


CHIMIOKIES ET HOMING DES LYMPHOCYTES

Le terme “Homing” ou “domiciliation” désigne le processus qui


conduit les lymphocytes à peupler 1 territoire plutôt qu’un autre.

Malgré un nombre limité de lymphocytes spécifiques d’un antigène


chez 1’individu, leur recirculation est la garantie d’une rencontre
entre lymphocytes et Ag.
CHIMIOKIES ET HOMING DES LYMPHOCYTES

Ces phénomènes de Homing et de recirculation sont gouvernés par


plusieurs facteurs :

• expression de molécules d’adhérence permettant aux cellules


la migration transendothéliale.
• Sensibilité à des facteurs chimioattractants (chimiokines) par
l’expression de récepteurs spécifiques.
DOMICILIATION DES CSH DANS LA MO

Toutes les lignées leucocytaires dérivent d’une CSP qui se localise


principalement au niveau de la MO chez l’adulte.
Il existe une circulation physiologique et constitutive de ces CSH.

Leur domiciliation au niveau de la MO est due principalement à la


chimiokine CXCL12 (SDF-1) exprimée, constitutivement par les
cellules stromales de la MO et est retrouvée au niveau de
l’endothélium de la MO.

MO

CSH
CXCR4

CXCL12
MIGRATION DES LT DE LA MO  THYMUS

La migration des prothymocytes vers le thymus se fait sous


l’influence du :
• CXCR4 : CXCL12
• CCR9 : CCL25 (TECK : Thymus expressed chemokine)

CCR9

MO Pro T
CXCR4
PROGRESSION DANS LE THYMUS

Les lymphocytes acquièrent leur maturation avec acquisition des


molécules de surface TCR, CD4, CD8......en passant par différentes
étapes : DN, DP, SP dans différents compartiments thymiques.

• DN : se localise dans la sous corticale (CXCR4/CXCL12)


CXCL12 chimiokine corticale.

Après expression du TCR et du preTCR, il y a reexpression du


CCR9 en réponse au CCL25 ce qui permet la migration vers la
zone cortico medullaire.

• DP : cortico medullaire (CCR9/CCL25 )


CCL25 : chimiokine medullaire.

• SP : Medullaire : CCR4 /CCL22


CCL21

(Glycam - CD34)

LT paracortex
CCL19 produite par Les cellules dendritiques et stromales de la zone T.
CHIMIOKIES ET HOMING DES LYMPHOCYTES
RECIRCULATION DES LYMPHOCYTES
 

Les lymphocytes produits au niveau des organes lymphoïdes primaires


seront hébergés dans les organes lymphoïdes secondaires. Mais ils entament
une circulation permanente d’un ganglion lymphatique à un autre après un
passage sanguin ou lymphatique.

Les lymphocytes quittent le sang pour pénétrer dans un organe lymphoïde


secondaire au niveau de l’endothélium haut des veinules post capillaires (HEV :
High endothélial vessels) fait de cellules plus hautes que les cellules
endothéliales normales et expriment des molécules d'adhésion qui servent
comme récepteurs de homing pour les lymphocytes répondant aux facteurs
chimiotactiques (chimiokines).
 

Les lymphocytes quittent les organes lymphoïdes secondaires à travers les


vaisseaux lymphatiques efférents, qui se rejoignent pour former le canal
thoracique, les lymphocytes atteignent de nouveau la circulation sanguine.
CHIMIOKINES, MOLÉCULES
D’ADHÉSION
&
RÉACTION INFLAMMATOIRE
Chimiokine, molécules d’adhésion & réaction inflammatoire

Réaction inflammatoire
Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Réponse à une agression tissulaire d’origine :


Exogène  infection, traumatisme.
Endogène  tumorale, immunologique.

Mettant en jeu :

Des cellules :
 les polynucléaires neutrophiles
 les monocytes et macrophages
 les cellules lymphoïdes

Des facteurs solubles :


 des médiateurs solubles appartenant aux systèmes de la coagulation-
fibrinolyse, des kinines, et du complément,
 des cytokines pro-inflammatoires (monocytes, macrophages) des
médiateurs lipidiques (polynucléaires, mastocytes).

Aboutissant à l’élimination de l’agresseur et à la sauvegarde de l’intégrité de l’organisme


Chimiokine, molécules d’adhésion & réaction inflammatoire

Rôle des chimiokines et des molécules d’adhésion


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

RÔLE DES CHIMIOKINES

 Chimiotactisme : attraction des leucocytes au niveau du tissu agressé.


 Activation des Intégrines.

RÔLE DES MOLÉCULES D’ADHÉSION

Migration transendothéliale, faisant intervenir :


 Les Sélectines,
 Les Intégrines,
 La Superfamille des Ig.
CHIMIOTACTISME :

mobilisation dans le sens du


gradient de concentration
de la
chimiokine; due au
phénomène de
polymérisation –
dépolymérisation de
l’actine.

ACTIVATION DES
INTEGRINES

 Augmentation de
l’affinité,

 Clustering.
Chimiokine, molécules d’adhésion & réaction inflammatoire

Rôle des chimiokines et des molécules d’adhésion


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Trois étapes :

1. le rolling

2. l’adhésion ferme

3. la migration trans-endothéliale
IV Chimiokine, molécules d’adhésion & réaction inflammatoire

IV.2- Rôle des chimiokines et des molécules d’adhésion


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Flux sanguin
1. Attachement et Roulement
SFIg, intégrines
2. Activation des Intégrines

3. Adhésion ferme 4. Diapédèse

Cellules
endothéliales

Chimiokines
Sélectines Histamine, thrombine
IL1,IL6, TNF, IL8…
Intégrines
AGRESSION Mas Mac
TISSULAIRE
Chimiokine, molécules d’adhésion & réaction inflammatoire

Rôle des chimiokines et des molécules d’adhésion


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Le roulement/rolling

• Les cellules endothéliales activées:

 expriment les P-sélectines


E-sélectines

 secrètent les chimiokines : IL-8 …


Chimiokine, molécules d’adhésion & réaction inflammatoire

Rôle des chimiokines et des molécules d’adhésion


Chimiokines & Molécules d’Adhésion

L’adhérence ferme/sticking
• L’interaction des chimiokines avec leurs récepteurs induit l’activation des intégrines qui
deviennent alors capables d’établir des liaisons avec les molécules de la superfamille des Ig
• Les intégrines les plus concernées sont:

α4 β1 (VLA4) sur les leucocytes

VCAM-1 sur l’endothélium

liaisons irréversibles
αl β2 (LFA1) sur les leucocytes

ICAM-1 sur l’endothélium

La migration transendothéliale
Chimiokine et molécules d’adhésion en pathologie humaine
Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Déficit en molécules d’adhésion type I : LAD 1

Il s'agit d'une affection rare transmise sur le mode autosomique récessif.


La maladie est liée à l'absence d'une glycoprotéine membranaire de la famille des
intégrines : la β2 intégrine.

Il sen suit un déficit des 3 intégrines ayant une chaîne β2 : LFA1 (CD11/CD18)
impliquée dans l'adhésion des cellules aux autres cellules immunitaires et à
l'endothélium vasculaire, CR3 (CD11b /C18) récepteur de C3b et CR4 (CD11c/CD18).

Les enfants atteints présentent des infections sans pus (S. aureus, E.coli et autres
bacilles Gram) récidivantes cutanées, périanales, pulmonaires, stomatologiques
chroniques (gingivo-stomatite, une péri-odontite). La chute tardive du cordon ombilical
est très évocatrice.

Diagnostic biologique :
 FNS : Polynucléose parfois importante (50 000 à 1 00 000 /ml),
 Cytométrie en flux : défaut d’expression du CD18 sur les leucocytes.
Chimiokine et molécules d’adhésion en pathologie humaine
Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Déficit en molécules d’adhésion type II: LAD 2

Anomalie de la fucosyl-transférase: absence de résidus


fucosyés et de siayl Lewis (ligands des séléctines)

Défaut de rouling
VI- Chimiokine et molécules d’adhésion en pathologie humaine
Chimiokines & Molécules d’Adhésion

Infection par le VIH (SIDA)


Bien que le récepteur spécifique du VIH est la molécule CD4, le virus nécessite d’autres
molécules, jouant le rôle de corécepteur, pour pénétrer dans la cellule hôte. Il s’agit des
récepteurs de chimiokines :
 CCR5 : ligands : RANTES, MIP-1, MIP-1, exprimé sur les monocytes macrophages
 CXCR4 : ligand : SDF-1α (CXCL12), exprimé sur les lymphocytes CD4 naïfs.

Le déficit homozygote en CCR5 (5% Caucasoïdes) est associé à une résistance à


l’infection par le VIH.
PERSPECTIVES THERAPEUTIQUE
 les chimiokines et leur récepteurs peuvent constituer des
cibles thérapeutiques dans plusieurs états inflammatoires
chroniques tels que les maladies autoimmunes, l’allergie etc.

 Plusieurs stratégies de blocage sélectif d’une ou plusieurs


chimiokines particulières sont possibles :

o Blocage de l’interaction chimiokine/récepteur par l’utilisation


d’anticorps humanisés.

o Blocage du récepteur par des petites molécules antagonistes (ex :


antagonistes d’origine virale) ou bien par des chimiokines modifiées.

o Inhibition de la transduction de signal du récepteur des


chimiokines par l’utilisation d’agents pharmacologiques qui
inhibent la voie de la protéine Gi.