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Les cellules dendritiques et les autres

cellules présentatrices d’antigène

Dr: N.OUIKHLEF 2016-2017


Plan

• Introduction

• Les cellules présentatrices d’antigène

• Les cellules présentatrices d’antigène professionnelles:

> Définition et origine

> Marqueurs de surface

> Distribution

> Fonctions
Introduction
La présentation antigénique
Processus par lequel les antigènes sont capturés, dégradés, apprêtés puis
exprimés dans des molécules HLA de classe I et II pour être présentés et
reconnus par des LT CD8 ou CD4 spécifiques. Les CPA sont:

- Les cellules dendritiques (CD) sont dites CPA professionnelles => seules cellules
capables de présenter l’Ag à des LT naïfs et d’initier dont une réponse
immunitaires spécifiques primaires.
-Les LB et les MФ présentent l’Ag à des LT déjà activés ou à des LT mémoires

- Autres ? ..
Les cellules dendritiques (CD)

1868: première description des CD par Paul Langerhans: CD de


la peau

1973: Ralph M. Steinman et Zanvil A. Cohn ont identifié les CD


comme un groupe spécifique de cellules blanches sanguines

1998: identification du rôle des CD comme CPA professionnelles


par Banchereau et Steinman
Les cellules dendritiques (CD)

Caractéristiques générales:

-Cellules quantitativement peu abondantes (1 à 2 % des cellules


du sang)
-S’adhèrent au verre et au plastique
-Possèdent de longs prolongement cytoplasmiques (dendrites
>10µm)
-Origine hématopoïétique:
CD1: cellule d’origine myéloïde ou conventionnelle
CD2: cellule d’origine lymphoïde (CD plasmacytoïde)

-Origine non hématopoïétique : CD d’origine mésenchymateuse:


les CD folliculaires
Ontogenèse des cellules dendritiques (CD)

?
Ontogenèse des cellules dendritiques (CD)
-CD1: (Myéloïdes=conventionnelles)

• facteurs de croissance requis: GM-CSF +IL-4, TNF-a, C-KitL, Flt-


3.

-CD2: plasmacytoïdes

• Progéniteur commun avec les LT, LB, cellules NK

• Flt-3, l’IL-3 +++

- CD folliculaire (CDF):

• Origine mésenchymateuse (stromale).


• Hématopoïétiquee ??.
Ontogenèse des cellules dendritiques (CD): les CD2

Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT3L). GM-CSF inhibe la différentiation des pDC
Ontogenèse des cellules dendritiques (CD)
Les CDF :
GIEMSA (x400)
• Morphologie:
 ¢ caracterisées par leur long prolongements
cytoplasmiques et leur (02) gros noyaux.
• Localisées au niveau des zones B d’OLP où elles
forment un réseau.
• ¢ caracterisées par leur hétérogénéité
phénotypique.
GIEMSA(x1000)
• Phénotype:
CMHII.CD35+.CD21+.CD32+.CD23+.CD40+.
.CD14+.KiM4+...

JEM..1997
 Difficultés d’étude de l’ontogénie dues :
 Longue durée de vie( des mois à des années).
 ¢ radio-résistantes.
Distribution des cellules dendritiques (CD)

Les cellules dendritiques constituent un système de cellules présentatrices


d ’antigène dont la localisation permet une capture et une présentation
antigénique optimale .

1- Cellules dendritiques du sang

1 - 2 % des cellules mononuclées du sang.


• Population non homogène :
® précurseurs des cellules dendritiques (MO VERS TISSUS)
® des cellules différenciées ( TISSUS vers les OL IIAIRES )
Distribution des cellules dendritiques (CD)
2- Cellules dendritiques des épithéliums (peau et muqueuses)

•Paul Langerhans (1868) :


La cellule de Langerhans ( LC) , cellule dendritique de l’épiderme.
• 3 - 8 % des cellules épidermiques
(épiderme (homme adulte) contient ~ 109 LC )
® Granules de Birbeck :
 organites intracellulaires spécifiques des cellules de Langerhans
 disparaissent lors de la maturation
 pH : acide
 compartiments d’apprêtement d’Ag ?

• Tous les tissus épithéliaux contiennent des CD


Distribution des cellules dendritiques (CD)
2- Cellules dendritiques des épithéliums (peau et muqueuses)

Cellule de Langerhans vue en microscopie électronique


Distribution des cellules dendritiques (CD)

3- Cellules dendritiques des tissus non lymphoïdes:

A de rare exceptions (cornée, parenchyme cérébral), tous


les tissus non lymphoïdes contiennent des CD en faible
quantité (< 1%) appelées CD interstitielles; rein, derme ……
Distribution des cellules dendritiques (CD)
4- Cellules dendritiques dans les canaux lymphatiques afférents
« Cellules voilées »
• toutes les caractéristiques des cellules dendritiques
• ont un aspect voilé en microscopie « Veiled cells »
• Elles vont se localiser dans les zones T des organes lymphoïdes II et
probablement y mourir après quelques jours (pas de cellules
dendritiques dans la lymphe efférente).
Distribution des cellules dendritiques (CD)

5- Cellules dendritiques des organes lymphoïdes


«  Cellules interdigitées »
Þ 0,5- 2% des cellules des organes lymphoïdes .

A - le thymus :
dans la médullaire
et surtout la jonction cortico –médullaire
B - la rate :
manchon péri- artériolaire de la pulpe blanche.
C - les ganglions lymphatiques
paracortex.
D - MALT :
Sous- épithéliales
Zones interfolliculaires
Distribution des cellules dendritiques (CD)
5- Cellules dendritiques des organes lymphoïdes
«  Cellules interdigitées »

CD dans les ganglions CD dans le MALT


lymphatiques
Distribution des cellules dendritiques (CD)

6-Les cellules dendritiques folliculaires

dans la zone marginale ainsi que la pulpe rouge de la


rate.
dans le cortex interfolliculaire des ganglions lymphatiques.

Ces cellules n ’expriment pas CD45


Capturent des complexes immuns et les présentent
de façon prolongée aux lymphocytes B.
Distribution des cellules dendritiques (CD)
6-Les cellules dendritiques folliculaires
Distribution des cellules dendritiques (CD)
En résumé
Marqueurs des cellules dendritiques (CD)
CD myéloïdes
Marqueurs des cellules dendritiques (CD)
CD plasmacytoïdes
Fonction des cellules dendritiques (CD)
1) Capture et présentation des Ag aux LT:
• Ce qui permet l’activation des LT

LT

CPA

Ag
Fonction des cellules dendritiques (CD)
1) Capture et présentation des Ag aux LT:

Sang
Progéniteur
CD34+
Tissus
CCR6+
MIP-3
Moelle osseuse CCR7 - Ag

Migration des cellules dendritiques


CD immature

Ganglions lymphatiques
ine CCR6-
MIP-3 Ck CCR7+
6 Ecadhérine -

CCR6-
DC mature CCR7++
Lymphatique
CCR6- afférent
CCR7+++
Fonction des cellules dendritiques (CD)
1) Capture et présentation des Ag aux LT:
DC TLR Ligand
Sang
DC Plasmocytoïde TLR7 -
TLR9 bacterial CpG

DC Myéloïde TLR1 -
TLR2 peptidoglycanes
TLR3 ds RNA
TLR4 LPS

DC C type lectin Ligand


Sang
DC Plasmocytoïde BDCA 2 -

DC Myéloïde DC-SIGN HIV, Ebola

DEC-205 -
Fonction des cellules dendritiques (CD)
1) Capture et présentation des Ag aux LT:

DC C type lectin Ligand


Tissus
Cellules de LangerhansLangerin -
DC interstitielles ASPGR -
Dectin-1 Levure et Candida
CLEC-1 -
CLEC-2 LPS
DCIR -
DC-SIGN HIV et Ebola
DEC-205 -
MMR Levure, Candida
et Mycobactéries
Fonction des cellules dendritiques (CD)
1) Capture et présentation des Ag aux LT: Maturation des CD

CD immature CD mature

• Fonction Capture antigénique Présentation antigénique


• CMH II intracellulaire ++++ +
• CMH II membranaire + ++++
• Capture antigénique ++++ +/-
• Molécules de costimulation + ++++
( B7-1, B7-2, CD40)
• Molécules d ’adhésion + ++++
( CD54, CD58)
• Récepteurs de chimokines CCR1+++, CCR5+++, CCR6+++ CCR1+, CCR5+, CCR6-/+,
CCR7- CCR7+++
b- Présentation par les molécules du Complexe majeur d ’histocompatibilité
de classe II

+DC-LAMP
+DC-LAMP HLA DM

Compartiment CLIP
des molécules de
classe II

Golgi

 + li
RER
 CLIP : Class II invariant chain
+ associated peptide
 DC-LAMP : DC -lysosome
+ associated membrane preotein
li

Modifié d ’après Banchereau et coll. Annu. Rev. Immunol 2000. 18 : 767-811


a- Présentation par les molécules du complexe majeur d ’histocompatibilité
de classe I : La cross présentation:

TAP: Transporter associated with antigen processing

« Cross-priming »

+
Ubiquitine

Transporteur ? Peptide exogène


protéasome
Peptide endogène

Calnexine Calreticuline

Tapasine

2-m
Golgi
RER

Modifié d ’après Banchereau et coll. Annu. Rev. Immunol 2000. 18 : 767-811


Interaction
Activation des LT: la présentation antigénique

Premier signal

Deuxième signal
Interaction
Activation des LTCD4: génération de LT helper
Activation des LTCD8: maturation des pré-CTL en CTL

CMHII

CMHI
Fonction des cellules dendritiques (CD)
2) Sécrétion de médiateurs:

Cytokines +++

Chimiokines

Médiateurs lipidiques inflammatoire

•Activation des cellules présentes in-situ

•Polarisation de la réponse immunitaire

•Régulation de la réponse immunitaire


Fonction des cellules dendritiques (CD)
2) Sécrétion de médiateurs: polarisation de la réponse immunitaire
Fonction des cellules dendritiques (CD)
3) La tolérance immunitaire:
La tolérance centrale
• Délétion clonal de LT auto-réactif
• Génération de LT régulateur naturel
Fonction des cellules dendritiques (CD)
3) La tolérance immunitaire:
La tolérance périphérique

  Les LT rég i Foxp3+


TGF-β
2
 Signal positif  Signal négatif:
expression de Foxp3
LT effe
CD28Foxp3+
TCR CTLA-4

IL-2 1
- Faible signal via le TCR

- Fort signal via le CTLA-4


HLA II B7

- Très faible signal de costimulation

- IL-2, TGF-B
Fonction des cellules dendritiques (CD)
4) La défense antivirale: pCD +++

TLR9 et TLR7
Fonction des cellules dendritiques (CD)
4) La défense antivirale: pCD +++