PHARMACOTECHNIE ET

ASSURANCE QUALITE

INSTITUT SUPERIEUR DE BIOTECHNOLOGIE DE SIDI THABET

Unité d'Enseignement: UEF 3 Système qualité en Industrie pharmaceutique
ECUE n" 1 : Pharmacotechnie et assurance qualité
Dr. OUERTANI Rihab
2021-2022

1
 TABLE DES MATIERES
I- DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

1- La genèse d’un médicament

a) Recherche de la molécule
b) Phase préclinique
c) Développement technique
d) Phase clinique
e) Enregistrement du médicament : AMM
2- Développement galénique
a) Préformulation
a-1 ) Caractéristiques du principe actif
a-2) Choix de la forme galénique
a-3) Sélection des excipients
  b) Formulation et procédé de fabrication
  b-1) Développement de la formulation
b-2) Développement de procédé de fabrication
b-3) Choix du conditionnement
c) Transposition d’échelle

2
 
II- PHARMACOTECHNIE DE LA FORME COMPRIME
a) Mise au point
b) Les différentes méthodes de fabrication des comprimés
c) Excipients
d) Contrôles des comprimés

III- APPLICATION

3
 PARTIE I :

DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

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 I - DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS
1- Genèse du médicament

Le développement d’un médicament, de la molécule à sa commercialisation,

nécessite dix à quinze ans de recherche.
Ces travaux, tests précliniques, essais cliniques et de développement industriel,
sont strictement encadrés par la loi.
Les essais cliniques nécessitent une autorisation délivrée par Les autorités
compétentes qui vérifient :
- les lieux de leur réalisation
- les modalités des tests de tolérance, effectués sur des sujets volontaires non
malades, puis sur un nombre restreint de malades et sur des centaines de malades
voire des milliers.
Durant cette phase, se déroulent également des essais relatifs au développement
industriel et au mode d’administration et de conditionnement (gélules,
comprimés, sirop...).

5
6
 II - DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS
1- Genèse du médicament
a) Phase de recherche de nouvelles molécules actives :

La recherche exploratoire est la phase qui précède le dépôt du brevet. Elle

a pour but d’identifier les molécules qui feront l’objet d’un dépôt de
brevet, et se décompose en deux étapes :

• En premier lieu, la recherche fondamentale tente de comprendre les

mécanismes de la maladie pour déterminer la cible du médicament

• Par la suite, on teste des dizaines de milliers de molécules avant d’en

retenir une centaine éventuellement efficaces.

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• Principales voies permettant d’obtenir des molécules :
 4 grandes voies classiques :
- Extraction d'une substance à partir de produits naturels
- La synthèse chimique
- La production de substances biologiques par la biotechnologie
- La modélisation de molécules thérapeutiquement actives.

 Nouvelles approches:
• Recherche de gènes responsables de maladie
• Identification de protéines cibles
• Création de plusieurs centaines de molécules : la recherche des séries
chimiques intéressantes. La sélection s’effectue après en utilisant des tests
rapides automatisés. On parle alors de criblage haut débit

8
 II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
1- Genèse du médicament

b) Essais précliniques
Les molécules identifiées vont être testées de différentes manières avant tout
essai sur l’homme : c’est la phase des études pré-cliniques, qui comporte :
- Screening et pharmacologie expérimentale
• ils utilisent un certain nombre de tests réalisés sur des systèmes moléculaires
inertes, des cellules et des cultures de cellules.
•Si ces tests sont concluants, des expériences sont alors menées chez l'animal. -
- La toxicologie
Ils permettent de prévoir les effets secondaires des futurs médicaments et
d'éliminer les substances actives mais trop toxiques pour un organisme vivant.
- La pharmacocinétique
Le devenir du médicament : son absorption, sa distribution par la circulation
sanguine, son métabolisme, son élimination.

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 II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
1- Genèse du médicament

c) Développement technique

Développement
technique

Développement Développement
Galénique analytique

Spécifications
Préformulation Méthodes analytiques
Formulation
Validation analytique
Transposition d’échelle
Étude de stabilité

10
d) Phase de développement clinique

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 e) Enregistrement du Médicament : AMM

- Autorisation de Mise sur le Marché: AMM

Une AMM, ou autorisation de mise sur le marché, est une autorisation
nationale délivrée à un titulaire responsable de la commercialisation d'une
spécialité pharmaceutique après son évaluation,

-Procédure d’enregistrement du médicament en TUNSIE:

Aucun médicament ne peut être débité à titre gratuit ou onéreux sans qu’une
AMM n’ait été préalablement délivrée par le Ministre de la Santé après avis
du comité technique. Cette AMM est délivrée pour une période de 5 ans et
renouvelable par périodes quinquennales. Cette exigence résulte de la Loi
n°85-91 du 22 Novembre 1985, réglementant la fabrication et
l'enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine en Tunisie.

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Les différents intervenants dans la procédure d’enregistrement sont :

1. La Direction de la Pharmacie et du Médicament (DPM) chargée de

l’évaluation de la conformité du dossier à la réglementation en vigueur en
matière d’enregistrement des médicaments à usage humain, de la gestion et du
suivi du dossier tout au long de la procédure d’enregistrement et de
l’organisation des commissions spécialisées et du comité technique des
spécialités pharmaceutiques.
2. Les Commissions Spécialisées (CS) constituées par des experts nommés par
le Ministre de la Santé, qui évaluent les données pré-cliniques et cliniques du
dossier (l’efficacité et la sécurité des médicaments).
3. Le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) chargé de
l’évaluation du dossier chimique et pharmaceutique (la qualité) et du contrôle
du médicament.
4. Le Comité Technique des Spécialités Pharmaceutiques (CTSP), dont les
membres sont nommés par décision ministérielle, qui transmet au Ministre de la
Santé l’avis final sur la demande d’AMM.
5. Le Ministre de la Santé décide de l’octroi ou non de l’AMM.

13
Les différentes étapes de la procédure d’enregistrement des médicaments
destinés à la médecine humaine peuvent être résumées dans le schéma suivant :

14
I - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
2- Développement galénique

15
16
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
2- Développement galénique
a) La préformulation :

C’est l’étude des caractéristiques de la forme galénique et du

principe actif et le recueil de toutes les informations utiles pour sa
formulation et le développement d’une forme pharmaceutique:
- stable
- Ayant la biodisponibilité maximale
- Compatible avec une production industrielle .

La préformulation correspond à l’ensemble des études nécessaire

pour valider la qualité du Pa et le choix des excipients

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II.2.1.1 Caractéristiques du principe actif

18
a-1 Caractéristiques du principe actif

19
 a-1 Caractéristiques du principe actif
 Caractères organoleptiques :
Aspect, forme, couleur, odeur et goût.
Les caractères organoleptiques déterminent l’acceptabilité de la substance et
le choix de la forme galénique ex PA amer : formulation en sirop ou gélule
 Caractères physico-chimiques :
1 La pureté:
En préformulation, le PA est contrôlé du point de vue impuretés, Certaines
impuretés peuvent être considérées comme étant potentiellement toxiques

2 Structure cristalline :
Le PA à l’état solide se présente sous forme
organisée =état cristallin ou sous forme non organisée = état amorphe.

Le PA présente des propriétés pharmacologiques, une stabilité chimique et des

comportements technologiques différents selon l’état physique.
La forme amorphe : plus soluble que les cristaux, mais elle est toujours instable

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 a-1 Caractéristiques du principe actif
- Polymorphisme : C’est la possibilité pour une substance de se trouver sous
différents états cristallins, les formes polymorphes d’un même composé ont des
caractéristiques physiques et chimiques différentes. Leur biodisponibilité
l’est aussi. Généralement , une seule forme cristalline est stable :
Les autres formes sont métastables et peuvent évoluer vers des formes stables
dans le temps.

- Pseudo-polymorphisme :
Aptitude d’une molécule à se cristalliser avec une quantité stœchiométriques
de son solvant de cristallisation pour donner un solvate ou un hydrate.

Les propriétés des solvates ou hydrates sont très différentes de la forme

anhydre

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 a-1 Caractéristiques du principe actif

Exemples : problèmes liés au polymorphisme dans l’industrie

pharmaceutique :
- Le palmitate de chloramphénicol (antibiotique) : une seule forme cristalline
est active alors que l’autre ne l’est pas
- Le Norvir® (médt contre le Sida, laboratoires Abbott) : retiré du marché
en 1998 car sa fabrication produisait une nouvelle forme cristalline,
différente du PA, qui se révélait être inefficace contre la maladie

22
a-1 Caractéristiques du principe actif

3 La solubilité
• La solubilité dépend de :
- caractéristiques du soluté ,nature chimique, granulométrie, état
physique
- solvant.
- pH et T.°
• Méthodes favorisant la solubilisation :
- Micronisation
- Formation de sel : les substances ionisées sont plus solubles dans
l’eau que celle non ionisées
- Formation d’ester :
- Utilisation de solvant ou co-solvant : éthanol, glycérol, PEG
de bas PM……
-Utilisation de tensio-actif:

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 a-1 Caractéristiques du principe actif

- Inclusion dans Cyclodextrines : Oligosaccharides cycliques d’origine

naturelle, c’est une molécule-cage ou cage moléculaire d'origine naturelle qui
permet d'encapsuler diverses molécules. Elle est constituée par:
* partie Hydrophile externe
* partie Hydrophobe à l’intérieur de leur cavité

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 a-1 Caractéristiques du principe actif
-Dispersion solide :
La dispersion solide est constituée d’au moins deux composants différents, en général
une matrice hydrophile et un principe actif.
Parmi les diverses méthodes utilisées, on peut citer :
Méthode d’évaporation du solvant : Ce procédé à base de solvant utilise des solvants
organiques pour dissoudre et disperser intimement le principe actif et le transporteur ; un
volume important de solvants est généralement requis, ce qui peut entrainer des problèmes
toxicologiques
 La Co-précipitation : Est une technique reconnue pour augmenter la dissolution de
médicament faiblement soluble dans l’eau, de manière à améliorer par conséquent la
biodisponibilité. Dans cette méthode, l’anti-solvant est ajouté goutte à goutte à la solution
de principe actif et de transporteur, sous agitation constante. Au cours de l’addition d’anti-
solvant, le médicament et le véhicule se précipitent en particules
La Co-fusion : Le mélange médicament –support est chauffé pour obtenir une
dispersion homogène ; il est ensuite refroidi pour obtenir une masse solide, cette dernière
sera pulvérisée et tamisée.

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 a-1 Caractéristiques du principe actif
4. Dissolution

Principe actif kr Principe actif ka Principe actif

solide dans les solubilisé dans les dans la
fluides digestifs fluides digestifs circulation
sanguine
Dissolution Absorption

La vitesse de Dissolution est lié à la solubilité et à

d’autres facteurs tel que la surface de contact tel que
montré par l’équation de Noyes -Whitney

26
a-1 Caractéristiques du principe actif

27
a-1 Caractéristiques du principe actif

5- pKa et Coefficient de partage :

Le pKa est défini comme le pH pour lequel un acide se présente à 50%

sous forme non ionisée et 50% sous forme ionisée. Le rapport forme
ionisée/non ionisée est défini par les équations d’Henderson-Hasselbach .
Base faible : pH = pKa + log [AH]/ [ A-]
Acide faible : pH = pKa + log [A-]/ [AH]

Par consequent , il est intéressant de connaitre le pKa pour déterminer le

site d’absorption.

28
• La plupart des molécules médicamenteuses sont des acides ou bases
faibles. Elles franchissent la barrière lipidique par diffusion passive. Et
pour ceci la substance doit présenter une certaine solubilité ;
• Seule la fraction non ionisée est liposoluble. C’est essentiellement
sous forme non ionisée que le p.a franchira la barrière membranaire.
• Le degré d’ionisation dépend du pH

29
 a-1 Caractéristiques du principe actif

6) Teneur en eau

• Affecte les propriétés rhéologiques et la mesure de la masse volumique vrac :

l'eau en faible quantité peut n'avoir aucune action sur l'écoulement voire être
favorable par effet lubrifiant, régulateur d'écoulement; en forte quantité, elle
est généralement défavorable.
• Les charges électrostatiques sont également susceptibles d'être affectées
par la teneur en eau.
• Hygroscopicité : est la capacité thermodynamique et cinétique d’un
matériau à atteindre un état d’équilibre dans des conditions de
température et de pression de vapeur d’eau données.
• L’étude de cette propriété renseigne sur l’état de surface des matériaux
et leur réactivité vis-à-vis de l’eau.
• Un produit hygroscopique adsorbe une quantité d’eau relativement
importante à faible humidité relative, à température et pression
ambiantes .

30
a-1 Caractéristiques du principe actif

• Une classification est proposée pour les conditions suivantes : 25°C,

80% d’humidité relative ambiante et 24 heures de stockage.
Très hygroscopique : accroissement de la teneur en eau > 5%
hygroscopique : accroissement de la teneur en eau de 2 à 5%
légèrement hygroscopique : accroissement de la teneur en eau de 0,2 à
2%
non hygroscopique : accroissement de la teneur en eau ˂ 0 ,2 %

7 La densité relative
La densité influe aussi sur la stabilité et l’homogénéité du mélange, les
particules les plus lourdes tendent à descendre au fond des récipients
alors que les plus légères tendent à remonter à la surface,
8 Point de fusion
Important à connaitre, car il détermine la stabilité des
molécules à la température lors du séchage ou de stérilisation.

31
 a-1 Caractéristiques du principe actif
9-Porosité
• Elle correspond au rapport entre le volume des vides et le volume total,
ou apparent, d'une substance. Elle englobe à la fois la porosité intra-
agglomérats(ou intraparticulaire) et la porosité inter-agglomérat (ou
interparticulaire),
La porosité inter-agglomérats est liée à l’aptitude de la poudre à se réarranger
lors de la phase de tassement.
• La porosité intra-agglomérats conditionne le pouvoir de déformation
des agglomérats lors de la phase de compression, la mouillabilité et la
cinétique de dissolution.
10- Stabilité
• Les propriétés chimiques sont essentielles pour l’étude de la stabilité : il
faut savoir comment le principe actif résiste aux variations de
température et d’humidité et quelle peut être l’influence sur lui de
l’oxygène de l’air et de la lumière. Il faut s’efforcer de connaître les
produits de dégradation afin de pouvoir les identifier au cours de l’étude
de stabilité du médicament.

32
a-2 Choix de la forme galénique

Voie
d’administration??

type de malade et
biodisponibilité sa situation
du principe actif (alité…)

Mode d’action du la vitesse d’action

p.a désirée
Durée de traitement

La voie orale est la voie d’administration la plus normale. C’est celle qui est
adoptée pour la plupart des principes actifs : les trois quarts des prescriptions
concernent la voie orale.

33
a-2 Choix de la forme galénique

Forme galénique
??

Voie
d’administration Contrainte
Contrainte de technologique
formulation et de
Population stabilité de p.a
cible

Le choix de la forme galénique découle de celui de la voie d’administration. Bien

que l’éventail des possibilités ne cesse d’augmenter du fait des succès de la
recherche galénique en ce domaine, on a presque toujours recours à un nombre
limité de formes courantes:

34
35
 a-3 Sélection des excipients

• Excipient : Substance sans activité thérapeutique entrant dans la

composition du médicament ou utilisée pour sa fabrication. L'excipient a
pour fonction d'améliorer l'aspect ou le goût, d'assurer la conservation, de
faciliter la mise en forme et l'administration du médicament. Il sert aussi
à acheminer la substance active vers son site d'action et à contrôler son
absorption par l'organisme. L'excipient devrait avoir une innocuité
parfaite (être bien toléré) ; néanmoins certains peuvent entraîner des
réactions allergiques ou des intolérances individuelles : il s'agit des
excipients à effet notoire;

36
a-2 Sélection des excipients

En plus de l’activité recherchée, l’excipient

idéal doit d’une part être chimiquement stable,
non réactif vis à vis de la substance active et
des autres excipients, inerte vis à vis du corps
humain et enfin être bien toléré.

37
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
2- Développement galénique
b) La Formulation :
• But : Etablissement d’une formule pour une forme galénique, 3
qualités doivent être considérée :
• Simplicité : moins de composants, plus la formule est
compliquée ++ Problèmes biopharmaceutiques,
analytiques, galéniques..
• Souplesse : une formule qui s’adapte à des conditions technologiques
différentes ( une formule qui ne pose pas de problème au stade de
transposition d‘ échelle.
• Reproductible: il faut aboutir à une formule et à un mode de
fabrication reproductible.

38
39
 b-1 Développement de la formule
Le développement de formule fournit les informations de base sur le principe actif,
les excipients et l'impact des matières premières sur le produit. Généralement, ce
développement de formule doit fournir les informations suivantes :
- caractéristiques des composants de la formule, incluant toutes les informations
physiques ou chimiques de base des principes actifs et des excipients ;
- caractéristiques physico-chimiques exigées pour le produit, études de
compatibilité principe actif-excipients, effet de la formule sur la dissolution in
vitro ;
- effet des variables de la formule sur la biodisponibilité du produit ;
- spécificité des méthodes analytiques ;
- attributs clés du produit et/ou spécifications ;
- formule optimale ;

Le développement de la formule ne devrait pas être considéré complet jusqu'à ce que

tous ces facteurs qui peuvent significativement influencer la formule aient été
étudiés.
Cependant des changements mineurs ultérieurs peuvent être acceptables, à condition
qu’ils soient évalués et qu’ils montrent n’avoir aucun effet sur le produit.

40
 b-2 Développement de Procédé de fabrication

• Les procédés de fabrication doivent être choisis en fonction des objectifs à

atteindre mais aussi du matériel utilisable. À chaque étape, les paramètres
critiques, c’est-à-dire ceux dont les variations peuvent avoir une influence sur
la qualité du médicament terminé, doivent être contrôlés par des moyens
appropriés. Chaque option dans les procédés de fabrication et de contrôle est
à fixer en tenant compte des répercussions éventuelles sur l’homogénéité des
lots, sur la stabilité du médicament et sur la biodisponibilité du principe actif.

41
b-2 Développement de Procédé de fabrication
Bien que les activités de développement de procédé commencent
typiquement après le développement de la formule, ils peuvent aussi
être développés simultanément. La majorité des activités de
développement de procédé se produisent au laboratoire pilote ou
industriel. Le programme de développement de procédé devrait réunir
les objectifs suivants :
- développer un procédé approprié pour produire un médicament selon
les Bonnes Pratiques de Fabrication et qui respecte ses spécifications et
les contraintes industrielles ;
- identifier les paramètres clés du procédé qui affectent les attributs du
produit ;
- identifier les spécifications en cours de fabrication et les méthodes
d’analyse ;
- identifier l'équipement qui peut être exigé ;
- utiliser des méthodes de vérification de nettoyages.

42
 b-2 Développement de Procédé de fabrication

Le développement de procédé peut être divisé dans plusieurs étapes : conception,

mise en jeu des paramètres critiques du procédé, caractérisation et vérification du
procédé développé, avec des points clés pour chaque étape, comme décrit dans le
Tableau suivant:

43
 b-2 Développement de Procédé de fabrication
 La conception

La conception du procédé devrait commencer pendant ou à la fin du

développement de la formulation pour définir en grande partie le procédé. Un
aspect de ce développement à prendre en considération est la capacité du site
industriel final. Autrement dit, l'aspect pratique et la réalité de l'opération de
fabrication devraient être gardés en perspective. Le procédé doit être développé
de telle sorte qu'il puisse facilement être transféré au site industriel.

Un organigramme (ou FLOW CHART) de fabrication peut souvent produire une vue
globale de la programmation des activités. Ce diagramme résume les séquences des
étapes du procédé, les équipements spécifiques à utiliser et les contrôles en cours de
fabrication à effectuer. La complexité d’un organigramme sera dépendante de la
particularité du produit et du procédé.
L’organigramme fournit une base objective sur laquelle il est possible de développer
une liste détaillée de variables et réponses.
ci-dessous un exemple de FLOW CHART de fabrication d’un comprimé pelliculé

44
45
 Mise en jeu des paramètres critiques

La mise à l’épreuve des paramètres du procédé testera si réellement tous les

paramètres identifiés sont critiques pour le produit et pour le procédé développé.
Ces études déterminent la faisabilité du procédé conçu et la criticité des
paramètres. C'est généralement une étape de transition entre le laboratoire et le
procédé final prévu.

Une analyse de risque doit être réalisée pour chaque étape du procédé pour révéler
les attributs critiques du produit et les paramètres critiques du procédé à
contrôler pour respecter les attributs critiques du produit,

Les paramètres critiques du procédé sont reliés aux attributs critiques du produit
pour lesquels une interaction directe existe.

46
 Caractérisation du procédé

La caractérisation de procédé fournit un examen systématique des variables

critiques trouvées pendant l’étude du procédé. Les objectifs de cette mise à
l’épreuve sont :
- la confirmation des paramètres critiques du procédé et la détermination de
leurs effets sur les attributs qualité du produit ;
- l’établissement des conditions du procédé pour chaque opération ;
- la détermination des limites en cours de procédé pour garantir le produit
fini et un rendement acceptable ;
- la confirmation de la validité des méthodes analytiques.

47
  Vérification

La vérification est exigée avant le changement d’échelle d'un procédé et le transfert

en production.
Elle assure que le procédé se comporte comme il a été conçu et elle détermine sa
reproductibilité.
Les éléments clés de la vérification du procédé devraient être évalués en utilisant
une procédure d'échantillonnage en cours de procédé bien conçue. Ceux-ci
devraient se concentrer sur les opérations potentiellement critiques.
Des procédures analytiques en cours de procédé et du produit fini validées
devraient toujours être utilisées. Un nombre de lots fabriqués suffisant devrait être
produit pour déterminer les variations inter et intra lots.

48
b-3 Choix du conditionnement

Les articles de conditionnement jouent plusieurs rôles dont il y a à tenir

compte dans la mise au point d’un médicament.
Le facteur le plus important pour la formulation est évidemment la
nature du matériau qui sera au contact direct du médicament, c’est-à-
dire celle de l’article de conditionnement primaire. Le choix s’oriente,
ici encore, de préférence vers les matériaux dont une monographie
existe à la pharmacopée. Il est de la plus grande importance de rappeler
que les essais de conservation permettant de fixer la durée limite
d’utilisation d’un médicament doivent être réalisés dans le
conditionnement qui sera définitivement adopté.
Quant aux textes imprimés sur les articles de conditionnement, ils
doivent être conçus pour éviter toute confusion et pour la meilleure
utilisation du médicament par le malade.

49
Le conditionnement ou emballage d’un médicament se compose de
différents éléments dont les principaux rôles sont les suivants :
- rôle de protection. Le conditionnement doit assurer la conservation
du médicament jusqu’au moment de l’utilisation. L’élément essentiel
de cette protection est évidemment le récipient qui se trouve en
contact direct avec le médicament, mais l’emballage extérieur et les
éléments de bouchage et de calage interviennent aussi ;
- rôle fonctionnel. Il doit être conçu pour faciliter l’emploi du
médicament. Il peut intervenir aussi dans son efficacité et augmenter
la sécurité de son utilisation ;
- rôle d’identification et d’information. Il comporte pour cela un
étiquetage et des notices avec mode d’emploi, précautions à prendre,
numéro de lot de fabrication, etc.
.

50
 LES FACTEURS INTERVENANT DANS LE CHOIX DES
MATÉRIAUX DE CONDITIONNEMENT QUI SONT EN CONTACT
DIRECT AVEC LE MÉDICAMENT

D’une manière générale, les propriétés essentielles demandées à un

matériau de conditionnement sont les suivantes :
- posséder une résistance physique suffisante tout en étant aussi léger
et aussi peu encombrant que possible ;
- être imperméable aux constituants du médicament ;
- isoler le médicament des facteurs extérieurs qui pourraient nuire à sa
conservation (air, humidité, lumière) ;
- être inerte vis-à-vis du contenu : les échanges (dissolution ou
réactions chimiques) entre contenant et contenu doivent être aussi
faibles que possible ;
- être, qualité primordiale, d’une innocuité absolue.

51
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
1- Développement galénique
c) Transposition d’échelle:

La plupart des problèmes rencontrés lors de la transposition d'échelle

viennent du fait que les proportions des différents équipements, dans une
même gamme, ne sont pas constantes (les équipements ne sont pas
géométriquement identiques)

52
 c) Transposition d’échelle:
Lots essais Lots pilotes Lots industriels
• Destinés à la mise au • Au stade du développement • Produits pour la
point d’une • Mise en évidence des difficultés commercialisation
formulation et des points critiques: ceux • Déterminer la taille
• Essais préliminaires dont les variations peuvent avoir • Justifier les
prédictifs une influence sur la qualité du changements de
• Non utilisables pour médicament, doivent être taille
enregistrement contrôlés par des moyens
• Utilisés pour
appropriés
enregistrement
• Recherche des appareils et
techniques adaptés à une large
échelle
• 10% de la taille industrielle
revendiquée
• Utilisés pour enregistrement

53
c) Transposition d’échelle:

Le développement de la production finale à l’échelle industrielle traverse les étapes

suivantes : les études de changement d’échelle du procédé, les essais de qualification
et les séquences de validation de procédé.
 Les études de changement d’échelle
La transition de l’échelle laboratoire ou pilote à l’échelle industrielle demande une
planification et une mise en œuvre rigoureuses. Bien qu’une grande quantité
d’informations ait été recueillie pendant le développement du procédé, cela ne
permet pas de prédire le procédé à l’échelle industrielle.

 Les essais de qualification

Une fois les études de changement d’échelle complétées, il peut être nécessaire
de fabriquer un lot ou plus à l’échelle industrielle pour confirmer que le procédé
de fabrication entier peut être mené à bien. Cela peut être effectué avant ou
après le dépôt réglementaire, selon la stratégie mise en place (le dépôt
réglementaire peut être effectué dans un premier temps avec une taille de lot
pilote, correspondant à 10% de la taille industrielle ou au moins 100 000 unités)

54
c) Transposition d’échelle:
 La Validation de procédé
La validation du procédé de fabrication permet de fournir la preuve
écrite que le procédé (dans les paramètres de conception indiqués) est capable,
avec répétabilité, d’assurer la production d'un médicament de qualité exigée.

Il est admis que la validation de procédé doit être achevée avant la

commercialisation du produit fini (validation prospective). Dans le cas ou cela
n'est pas possible, il peut être nécessaire de valider le procédé pendant la
production de routine (validation concomitante). Les procédés qui ont déjà
été utilisés pendant un certain temps sans aucun changement significatif,
peuvent aussi être validés selon un protocole approuvé (validation
rétrospective)

55
 PARTIE II :

PHARMACOTECHNIE DE LA FORME
COMPRIME

56
II – PHARMACOTECHNIE DE LA FORME COMPRIME

Les comprimés sont des préparations solides contenant 1 unité de prise d’une
ou de plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en agglomérant par
compression un volume constant de particules ou par un autre procédé de
fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation
(lyophilisation).
Les comprimés sont destinés à la voie orale. Certains sont avalés ou croqués,
d’autres sont dissous ou dispersés dans l’eau avant administration, certains,
enfin, doivent séjourner dans la bouche pour y libérer la substance active.

Les particules sont constituées d’une ou de plusieurs substances actives,

additionnées ou non d’excipients tels que : diluants, liants, désagrégants,
agents d’écoulement, lubrifiants, composés pouvant modifier le
comportement de la préparation dans le tube digestif, colorants autorisés par
l’Autorité compétente, aromatisants…

57
Les comprimés se présentent généralement sous la forme d’un cylindre
droit dont les faces inférieures et supérieures peuvent être plates ou
convexes et les bords biseautés. Ils peuvent porter des barres de
cassures, un sigle ou une autre marque. Ils peuvent être enrobés.
Dans les cas appropriés, les récipients destinés aux comprimés satisfont
aux exigences relatives aux matériaux utilisés dans la fabrication des
récipients.
Plusieurs catégories de comprimés pour administration par voie orale
peuvent être distinguées :
–  les comprimés non enrobés,
–  les comprimés enrobés,
–  les comprimés gastrorésistants,
–  les comprimés à libération modifiée,
–  les comprimés effervescents,
–  les comprimés solubles,
–  les comprimés dispersibles,
–  les comprimés orodispersibles,
–  les comprimés à croquer,
–  les lyophilisats oraux.
58
 Catégorie Définition
comprimés non Les comprimés non enrobés comprennent des comprimés à couche unique et des comprimés à couches
multiples disposées parallèlement ou concentriquement. Les premiers résultent d’une seule
enrobés compression, les seconds de compressions successives exercées sur des ensembles différents de
particules. Les excipients ne sont pas spécifiquement destinés à modifier la libération des substances
actives dans les sucs digestifs.
Les comprimés non enrobés répondent à la définition générale des comprimés. Examinée à la loupe,
leur section présente suivant les cas une texture relativement homogène (comprimés à couche unique)
ou stratifiée (comprimés à couches multiples), sans apparence d’enrobage.

comprimés Les comprimés enrobés sont des comprimés recouverts d’une ou de plusieurs couches de mélanges de
substances diverses telles que : résines naturelles ou synthétiques, gommes, gélatine, charges insolubles
enrobés inactives, sucres, substances plastifiantes, polyols, cires, colorants autorisés par l’Autorité compétente
et, parfois, aromatisants et substances actives. Les substances employées pour l’enrobage sont
généralement appliquées sous forme de solution ou de suspension dans des conditions qui favorisent
l’évaporation du solvant. Quand l’enrobage est constitué d’un film polymère très mince,
le comprimé est dit pelliculé.
Le revêtement des comprimés enrobés est lisse, souvent coloré et peut être poli ; examinée à la loupe,
leur section présente un noyau entouré d’une ou de plusieurs couches continues de texture différente.

comprimés Les comprimés gastrorésistants sont des comprimés à libération modifiée destinés à résister au suc
gastrique et à libérer la ou les substances actives dans le suc intestinal. Ils sont généralement
gastrorésistants préparés ▶en recouvrant les comprimés d’un enrobage gastrorésistant ou à partir de granulés ou de
particules déjà recouverts d’un enrobage gastrorésistant ◀.
Les comprimés recouverts d’un enrobage gastrorésistant répondent à la définition des comprimés
enrobés.

59
 Catégorie Définition
comprimés à Les comprimés à libération modifiée sont des comprimés, enrobés ou non, préparés avec des excipients
spéciaux ou par des procédés particuliers, ou les deux, visant à modifier la vitesse, le lieu ou le moment
libération de la libération de la ou des substances actives.
modifiée Les comprimés à libération modifiée comprennent les comprimés à libération prolongée, à libération
retardée et à libération séquentielle.

comprimés Les comprimés effervescents sont des comprimés non enrobés contenant généralement des substances
acides et des carbonates ou bicarbonates qui réagissent rapidement en présence d’eau en libérant du
effervescents dioxyde de carbone. Ils sont destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration.

comprimés Les comprimés solubles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés. Ils sont
destinés à être dissous dans de l’eau avant l’administration. La solution obtenue peut être légèrement
solubles opalescente en raison de la présence d’excipients ajoutés lors de la fabrication des comprimés.

comprimés Les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés destinés à
être dispersés dans de l’eau avant l’administration, en donnant une dispersion homogène.
dispersibles
comprimés Les comprimés orodispersibles sont des comprimés non enrobés destinés à être placés dans la bouche,
où ils se dispersent rapidement avant d’être avalés.
orodispersibles
comprimés à Les comprimés à croquer sont destinés à être croqués avant d’être avalés.
croquer
les lyophilisats Les lyophilisats oraux sont des préparations unidoses solides obtenues par cryodessiccation d’une
préparation liquide ou semi-solide. Ces préparations à libération rapide sont destinées à être placées
oraux. dans la bouche, où leur contenu est libéré dans la salive et avalé. Il est également possible de les
dissoudre ou de les disperser dans l’eau avant de les administrer par voie orale

60
Le comprimé représente la forme galénique la plus utilisée
Avantages Contraintes Objectifs de mise au
point
Meilleure stabilité Limiter par la quantité du p.a Simplicité
Administration par Limiter par les procédés de Souplesse
voie orale fabrication
Évolution sur le plan Limite en matière de Reproductibilité
technologique personnel et environnement
/ Biodisponibilité/bioéquivale Stabilité
nce

61
Chaîne continue raisonnée et logique

• Préformulation
• Formulation
• Fabrication pilote
• Production industrielle

62
1-Mise au point:
 Etude des caractéristiques physico-chimiques du p.a :
Il est utile d’identifier les propriétés physicochimiques clés de la
substance active à considérer dans le développement de la formulation,
telles que :
- solubilité de la substance active au pH physiologique : si la solubilité
du principe actif est faible, un surfactant peut être utile pour augmenter sa
dissolution ;
- distribution granulométrique et surface spécifique : la distribution
granulométrique de la substance peut déterminer le grade d’excipient à
utiliser ;
- polymorphisme : une étude polymorphique de la substance active peut
être utile dans le choix de certains excipients ;

63
- Masse volumique vrac : un excipient de masse volumique vrac similaire
à la substance active peut être sélectionné pour minimiser la ségrégation,
particulièrement avec une formulation de compression directe ;
- Écoulement de la matière et compressibilité : un excipient avec un
écoulement libre, peut être utilisé pour améliorer des propriétés
d’écoulement ou une aptitude à la compression faibles d’une substance
active ;
- Hygroscopicité : des conditions environnementales particulières peuvent
être exigées pour assurer que l’humidité n’est pas modifiée pendant le
stockage ou la manutention des matières et pendant la fabrication de la forme
solide orale ;
- Point de fusion : si la substance active possède un point de fusion bas, une
formulation pour compression directe devrait être développée plutôt qu’une
formulation de granulation humide, afin d’éviter le séchage et potentiellement
la fusion ou la dégradation de la substance active ;

64
 Sélection des excipients:

Excipients pour comprimés :

 Diluants
 Désintégrant
 Liants
 Lubrifiants
 Anti-adhérants
 Agents d’enrobage
 Colorants
 Aromatisants
 Modificateurs de la vitesse de libération

65
DILUANTS

66
 LIANTS

67
 Désagrégeant

68
LUBRIFIANTS

69
EXCIPIENTS FAVORISANT L’ECOULEMENT

70
ENROBAGE

ENROBAGE
71
Colorants

Colorants
72
2) Les différentes méthodes de fabrication du comprimé:

73
74
 COMPRESSION DIRECTE :

C’est la voie la plus directe et la plus rapide, mais reste très rarement
utilisée car seule une très faible proportion de particules possèdent des
propriétés de compressibilité adaptées.

75
 GRANULATION PAR VOIE SÈCHE
La voie sèche est utilisée lorsque le principe actif ne supporte ni l’humidité, ni
la température de séchage ou lorsqu’il est trop soluble dans les liquides de
mouillage utilisables.
Pour assurer une cohésion convenable entre les particules, il est nécessaire,
comme dans la granulation par voie humide, d’ajouter à la poudre à granuler
des liants ou agglutinants, mais ici sous forme de poudres sèches. La
granulation par voie sèche comporte deux phases : la compression et le
broyage–tamisage.

 Compression: Celle-ci est réalisée à l’aide de presses :

- presses à comprimer. Ce sont des machines à comprimer alternatives. On
choisit pour cela des machines très puissantes capables de faire de gros
comprimés très durs appelés « briquettes ». C’est la technique classique pour la
voie sèche ;
- presses à cylindres. L’appareil utilisé ou compacteur comprend deux cylindres
d’acier horizontaux, parallèles, mus par un moteur puissant et tournant en sens
inverse. La poudre est amenée par une vis qui l’oblige à passer entre les deux
cylindres qui la transforment en une plaque très dure. Le rendement du
compactage est supérieur à celui du briquetage.
76
Compacteur

77
 GRANULATION PAR VOIE HUMIDE
Procédé classique. La granulation par voie humide est la plus courante, mais c’est
une opération complexe qui comporte plusieurs phases:
 Mouillage: La poudre ou mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un
liquide de mouillage. Ceci est réalisé dans un des mélangeurs-granulateurs.
Les liquides de mouillage peuvent être ajoutés directement dans le mélangeur avec
ou sans précautions particulières ou bien avec un système de pulvérisation. Les
liquides de mouillage sont généralement composés d’un solvant et d’une substance
possédant des propriétés agglutinantes appelée liant. L’ensemble se présente sous
forme d’une solution ou d’une pseudosolution.
Comme solvants utilisables on peut citer : l’eau, l’alcool
Comme liant, on utilise des macromolécules qui après évaporation du solvant
agglutinent les particules entre elles pour donner des grains. Les principaux liants
utilisés sont : la polyvidone (liant de référence), des dérivés de la cellulose comme
la méthylcellulose, des amidons sous forme d’empois, la gélatine, des gommes
(arabique et adragante), des alginates.
La quantité de la solution de mouillage (quantité d'eau) a été déterminée de sorte
à produire les grains recherchés; au delà de cette quantité les grains sont trop
humides et auront tendances à former des amas et en deçà , ils auront tendance à
s'effriter.

78
 La Granulation proprement dite: Cette opération s’effectue au moyen de «
mélangeur-granulateur » dont le rôle est de soumettre la masse humidifiée à
une pression mécanique.

 Séchage: Le granulé humide subit un séchage.

Les appareils les plus utilisés sont les étuves à plateaux et les sécheurs à lits
fluidisés. Ces derniers assurent un séchage plus rapide mais risquent de trop
pulvériser le grain si l’opération n’est pas bien réglée. De toute façon, le
séchage doit être mené de façon à avoir un taux d’humidité adapté à l’usage
prévu, de l’ordre de quelques pour cent.

 Refroidissement: Le granulé sèche subit un refroidissement dans un

refroidisseur à lit d’air fluidisé afin de ramener la température de la poudre à
la température ambiante..

 Broyage et tamisage. Pour avoir des grains de dimensions bien déterminées,

il est nécessaire d’effectuer un tamisage qui permet en même temps que le tri
de séparer les grains qui ont pu se coller entre eux. Ce tamisage peut
éventuellement être précédé d’un léger broyage pour réduire et
homogénéiser la taille des grains. Différents types de broyeurs sont
utilisables.

79
Remarque :
D’autres technologies peuvent avoir lieu dans le lit fluidisé; Il n’utilise aucun
système mécanique. Seul l’air de fluidisation contribue à la circulation des
poudres et donc à leur probabilité de collision. La première étape consiste en une
granulation avec pulvérisation du liquide. La deuxième étape est un séchage
avec une augmentation de la température de l’air.

MULTIPARTICULATE PELLETS
GRANULES
COATING.

80
  LA COMPRESSION
• la compression est une opération qui permet la mise en forme de
poudres en comprimés
• Les principales étapes du procédé de mise en forme par compression
simple en matrice peuvent être décrites comme c'est schématisé dans
la figure suivante. Il s'agit de quatre phases : remplissage de la
matrice, compression ou charge, décharge ou retrait du poinçon puis
éjection.

81
 Le remplissage :
Le remplissage de la matrice se fait généralement d'une manière
automatique dans les comprimeuses. La poudre s'écoule dans la matrice et
un sabot vient araser la poudre. L'écoulement de la poudre est assuré par
l'effet conjugué de la gravité et de la vibration du sabot. Il faut toutefois
éviter les poudres cohésives qui s'écoulent mal (une opération de
granulation est souvent utilisée dans ce cas) et veiller à ce qu'en cas de
mélange de poudres, il n'y ait pas de ségrégation.
 La compression :
Cette étape permet de densifier la poudre et de la mettre en forme de
comprimé. Le poinçon supérieur vient s’enfoncer dans la matrice. Cet
enfoncement est contrôlé par une charge ou un déplacement imposés. En
début de compaction, les particules se réarrangent par des glissements et des
rotations pour former un empilement plus dense. Le lit de poudre est alors
débarrassé de l’excès d’air et le nombre de points de contact entre particules
augmente. À la fin de cette étape du tassement, les particules ne peuvent
plus glisser les unes par rapport aux autres et l'on assiste à une réelle
résistance de la poudre à l'enfoncement du poinçon. Les particules subissent
des déformations selon leur comportement mécanique.
82
 La décharge :
C'est la phase du retrait du poinçon qui réalise la compression. Au cours
de la compression, le lit de poudre a gagné de l’énergie fournie par les
différents mécanismes qui ont contribué à la densification. Une partie
de l’énergie est stockée sous forme élastique, qui dépend du
comportement de la poudre et des paramètres du processus de
compaction, sera restituée lors de l'étape de décharge. Cette énergie
emmagasinée est la source de l'expansion du comprimé. Au cours de la
décharge, le comprimé pourrait subir un rebond qui entraînerait son
délaminage.
En effet, suite au retrait du poinçon, le comprimé est soumis à des
contraintes en tension qui peuvent séparer les surfaces interparticulaires.
Par conséquent, une détente du comprimé plus ou moins importante,
selon les propriétés de la poudre et les conditions de la compression,
peut entraîner le clivage du comprimé

83
 L'éjection :
Cette opération est réalisée en général par remontée du poinçon inférieur
ou descente de la matrice. Pendant l'éjection, le comprimé continue à se
dilater et des contraintes de cisaillement s’exercent inégalement sur le
comprimé. Ces contraintes sont dues au frottement du comprimé avec la
matrice. Au cours de l'éjection, des phénomènes de collage à la paroi et de
clivage de comprimé peuvent apparaître.

 La relaxation :
Une fois le comprimé éjecté, il continue à se dilater pour atteindre au
bout d'un certain temps un état d'équilibre stable, ou se fissurer quand la
poudre est sensible à l'humidité par exemple. Dans ce processus, et selon
le comportement de la poudre et l'état de contrainte généré en
compression ainsi que les conditions de stockage, le comprimé pourrait
se fissurer.

84
PARTIE III :

APPLICATION

85
1- Quality by design et cas pratique pour les formes à
libération immédiate

La démarche Quality by Design propose d’intégrer la qualité dès le début de

la conception d’un nouveau produit, dans le but de diminuer les contrôles en
fin de production et donc de favoriser la libération en temps réel des lots.
Cette nouvelle manière de penser et de travailler se base sur les
connaissances scientifiques tout au long du développement du produit, dans
le but de maîtriser le procédé de fabrication, et donc de pallier à certaines
variations.
.

86
87
La méthode traditionnelle est une approche minimaliste alors que le concept
de la qualité par la conception (QbD) est une approche globale:

88
89
Le développement pharmaceutique doit au moins comprendre les
éléments suivants :
 Définir le profil de qualité cible du produit (QTPP) relativement à la
qualité, à l'innocuité et à l'efficacité, en tenant compte notamment de la
voie d'administration, de la forme posologique, de la biodisponibilité, de
la concentration et de la stabilité;
 Déterminer les attributs critiques de qualité (CQA) du médicament
afin que les caractéristiques du produit pharmaceutique qui ont une
incidence sur la qualité puissent être étudiées et contrôlées;
 Déterminer les aspects qualité essentiels de la substance
médicamenteuse, des excipients, etc. et sélectionner le type et la quantité
de l'excipient afin d’obtenir un produit pharmaceutique de la qualité
souhaitée;
 Sélectionner un procédé de fabrication approprié;
 Définir et mettre en œuvre une stratégie de contrôle.

90
91
Étapes du développement d’un produit pharmaceutique appliquant le
quality by design

92
 Profil de qualité cible du produit
Le QTPP Quality Target Product Profile définit par l’ICH Q8 peut se traduire
comme le « résumé prospectif des caractéristiques qualité d’un produit
(médicament) qui sera idéalement réalisé pour assurer la qualité désirée,
prenant en compte la sécurité (vis à vis du patient) et l’efficacité du produit ».
Le profil cible de qualité du produit constitue la base de la conception de la
mise au point du produit. Les facteurs à considérer pour le profil cible de
qualité du produit sont notamment :
-l'utilisation prévue en milieu clinique, la voie d'administration, la forme
posologique et les modes d'administration du médicament;
- la concentration;
- le contenant et dispositif de fermeture;
- la libération de la fraction thérapeutique et les attributs qui ont une incidence
sur les caractéristiques pharmacocinétiques (p. ex. : dissolution) correspondant
à la forme posologique du produit pharmaceutique mis au point;
- les critères de qualité du produit pharmacologique (p. ex. : stérilité, pureté,
stabilité et libération du médicament) appropriés pour le produit destiné à la
commercialisation.

93
Attributs de qualité critiques

Les Attribut critiques de qualité (CQA) sont définis selon l’ICH Q8comme
une « propriété physique, chimique, biologique ou microbiologique, ou
caractéristique qui devrait être dans une limite appropriée, une gamme, ou
une distribution pour assurer la qualité désirée du produit ».
Les Attribut critiques de qualité sont généralement associés à la substance
pharmaceutique, aux excipients, aux produits intermédiaires (matières en
cours de fabrication) et au produit pharmaceutique.
Pour les formes pharmaceutiques orales solides, Les Attribut critiques de
qualité sont typiquement ceux qui influent sur la pureté du produit, la
concentration, la libération du médicament et la stabilité.
Les Attribut critiques de qualité des substances pharmaceutiques, des
matières premières et des produits intermédiaires peuvent aussi comprendre
les propriétés (p. ex. : distribution de la taille des particules, densité
apparente) qui ont une incidence sur les Attribut critiques de qualité du
produit pharmaceutique.

94
Évaluation des risques :

Lier les caractéristiques des matières (Material Attributs MA) et les

paramètres des procédés (Process Parameters PP) aux attributs de
qualité du produit pharmaceutique.

L'évaluation des risques est un processus scientifique important, utilisé

dans le cadre de la gestion des risques liés à la qualité, qui contribue à
déterminer les MA et les PP qui peuvent avoir une incidence sur les
attribut critiques de qualité du produit. En général, l'évaluation des
risques est effectuée au début du processus de développement
pharmaceutique et est répétée à mesure que des données
supplémentaires sont recueillies et que des nouvelles connaissances sont
acquises.

95
Schéma de prise de décision du niveau de risque qualité pour une
matrice d’évaluation de risque

96
Exemple Analyse de risque : évaluation des paramètres du procédé de
granulation

97
98
 Design Space:
C’est la relation entre les éléments d'entrée du processus (les
caractéristiques des matières (Material Attributs MA) et les paramètres
des
A la suite(Process
procédés d’un brainstorming ayant
Parameters PP))et lesdéfini lescritiques
attributs CMA (Critical Material
de qualité.
Attributs) et les CPP (Critical Process Parameters) pouvant influencer de
manière significative sur les CQA (Critical Quality Attributs), un
diagramme d’Ishikawa est créé. Cet outil permet de remonter aux causes à
partir d’une conséquence.

99
Exemple Matrice d’influence des attributs qualité critiques du produit (CQAs) en
fonction des attributs matières et du procédé de fabrication

100
Stratégie de contrôle :

La stratégie de contrôle est définie dans la guideline du système de la

qualité pharmaceutique dénommée ICH Q10, comme un ensemble
d’outils permettant le contrôle, l’analyse des variations des paramètres
(CMA et CPP), afin qu’ils soient à l’intérieur de valeurs acceptables.
Cela implique la compréhension du procédé dans le but de le
maîtriser et par conséquent de l’améliorer. Les contrôles préétablis
peuvent impliquer les attributs des matières premières, les paramètres
du procédé en lien avec les installations et les conditions de
fonctionnement des équipements, mais aussi les contrôles en cours de
fabrication, les spécifications du produit fini, ainsi que les méthodes
associées et la
fréquence de surveillance et de contrôle .
L’objectif est toujours d’atteindre les critères d’acceptabilité des CQA,
afin d’assurer la qualité du produit requise, définie lors de
l’établissement du QTPP.

101
102
L’outil PAT est « un système permettant la conception, l'analyse
et le contrôle du procédé de fabrication à travers la mesure en
temps réel (cad. pendant la fabrication) des attributs qualité
critiques et de performances, des matières premières, des
matériaux et des procédés, dans le but de garantir la qualité du
produit fini »

103
 SE RÉFÉRER À L’ANNEXE 1:
L’application de la démarche Quality by Design en développement des
formes à libération immédiate

104