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Infection par le virus de

l’hépatite B (VHB)
Introduction
• Problème de santé publique mondial
• 240 millions de porteurs chroniques dans le monde
• Complications : Cirrhose, hépatocarcinome (environ
700 000 décès en 2013)
• Vaccin efficace disponible

• En Algérie: prévalence de l’Ag HBs = 2.15%


(1998), Génotype D++
Cirrhose et Cancer du Foie
VIROLOGIE
Virus de l’hépatite B (VHB)
• Famille des Hepadnaviridae
• ADN circulaire de 3200 bases
• Enveloppé
• 9 génotypes:
AàI

5
Génome du VHB
4 ORF codant 7 Protéines
VHB: cycle de réplication

t ion
iva
r é ac t
e
ue d
risq

ADNccc (circulaire covalement clos)


EPIDEMIOLOGIE
Epidemiology and public health burden
HBsAg prevalence, adults (1949 years), 20053 Decreasing prevalence in some
<2%
endemic countries, e.g. Taiwan7
Possible reasons:
24% •Improved socioeconomic status
•Vaccination
57% •Effective treatments
≥8%

Not applicable

Increasing prevalence in some


European countries:5,6
•Migration from high endemic countries
Génotypes HBV
Modes de Transmission du HBV

• Parentéral : transfusion/transplantation,
exposition professionnelle, toxicomanie,
tatouage, percieng
• Périnatal
• Sexuel
• Nosocomial : hémodialyse,..
• Horizontal : enfant-enfant, famille, personnes à
personnes
Concentration du HBV dans les fluides corporels

Basse / non
Elevée Modérée détectable
sang sperme urines
sérum secrétions vaginales selles
exsudats salive sueur
blessures larmes
lait maternel
Clinique et histoire naturelle
Clinique
Hépatite aigue B
•Incubation 1 à 3 mois
•Asymptomatique dans la petite enfance
•Symptomatique chez 40% des adultes : asthénie,
ictère, transaminases élevées
•Hte fulminante : 1‰ des cas

•Infection résolue dans plus de 95% cas (adultes)


Histoire naturelle de l’infection chronique

Infection chronique si persistance de l’Ag HBs plus de 6 mois Processus dynamique, 4


phases non nécessairement séquentielles

Ag Hbe Pos Ag Hbe Neg

Hépatite
chronique e-
Infection
chronique e-

Infection Hépatite
chronique e+ chronique e+

suivi régulier et parfois rapproché ds le temps pour classer les patients


New nomenclature for chronic

phases
The natural history of chronic HBV infection has been schematically divided into five phases

Chronic HBeAg positive HBeAg negative


hepatitis B
Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 Phase 5
Chronic HBV Chronic HBV Chronic Chronic HBV Chronic Resolved HBV
infection
infection hepatitis B infection hepatitis B infection
High/
HBsAg High Low Intermediate Negative
intermediate
HBeAg Positive Positive Negative Negative Negative
HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL‡
ALT Normal Elevated Normal Elevated† Normal
Moderate/ Moderate/
Liver disease None/minimal None None§
severe severe
Immune reactive HBeAg negative HBsAg negative
Old terminology Immune tolerant Inactive carrier
HBeAg positive chronic hepatitis /anti-HBc positive

*HBV DNA levels can be between 2,000 and 20,000 IU/mL in some patients without signs of chronic hepatitis;
†Persisitently or intermittently, based on traditional ULN (~40 IU/L). ‡cccDNA can frequently be detected in the liver;
§Residual HCC risk only if cirrhosis has developed before HBsAg loss.

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98


Diagnostic virologique
Marqueurs virologiques
• Sérologiques (tests ELISA, Chimiluminescence) :
Ag HBs / Ac anti-HBs, Quantification Ag HBs
Ag HBe / Ac anti-HBe
Ac anti-HBc IgM/Totaux
• Moléculaire:
Quantification de l’ADN viral dans le sang = charge

virale / PCR en temps reel (expression en UI/mL)


Marqueurs biologiques

• Activité des transaminases : ALAT ++


Marqueurs histologiques (PBH)

Le Score de METAVIR : Activité - Fibrose


ACTIVITE (A) FIBROSE (F)
Sans activité (AO) Sans fibrose (F0)
Activité minime (A1) Fibrose portale sans septa (F1)
Activité modérée (A2) Fibrose portale et quelques septa (F2)
Activité sévère (A3) Fibrose septale sans cirrhose (F3)
Cirrhose (F4)

Alternatives à la PBH : les tests non invasifs


(fibroscan)
Cinétique des marqueurs sérologiques au
cours de l’hépatite B aigue résolue
Cinétique des marqueurs sérologiques
au cours de l’infection VHB chronique
VHB : Algorithme Diagnostique (1)

D’emblée 2 marqueurs

Ag HBs Neg
Neg
Ac anti HBc (IgG) Neg

Absence d’infection
VHB : Algorithme Diagnostique (2)

Ag HBs Neg
Ac anti HBc (IgG) Pos

Ac anti HBs Pos > 10 mUI/ml

Infection résolue
Immunité
(A) assurée
VHB : Algorithme Diagnostique (3)

Ag HBs Neg
Ac anti HBc (IgG) Pos

Ac anti HBs Neg

Ac anti HBc isolés !


Signification des Anticorps
« Anti-HBc Isolés »
 Fenêtre Sérologique Anti-HBc Totaux
Après Disparition AgHBs 

Avant Apparition anti-HBs

Concentration Relative
AgHBs
Anti-HBs


Anti
 Immunité Ancienne

-HB
Perte des Anti-HBs

c Ig
M
Seuil de
détection

1 2 3 4 5 6 7 (Mois)
Années

Durée d’exposition (Années)


Algorithme Diagnostique (4)

Ag HBs Pos  Test de Neutralisation


Ac anti HBc (IgG) Pos

Ag HBe Pos Réplication


Ac anti HBe Neg du virus sauvage

ADN HBV charge virale élevée


Algorithme Diagnostique (5)

AgHBs Pos
Ac anti HBc (IgG) Pos

AgHBe Neg  ADN VHB / ALAT


Ac anti HBe Pos Techniques sensibles
suivi régulier

CV faible / ALAT Nles


Infection chronique AgHBe-
Algorithme Diagnostique (5’)

AgHBs Pos
Ac anti HBc (IgG) Pos

AgHBe Neg ADN VHB / ALT



Ac anti HBe Pos Techniques sensibles
Suivi régulier

CV élevée / ALT anormales


Hépatite Chronique AgHBe-
(Mutant Pré – core)
Traitement
Le but du traitement est d’obtenir une
suppression durable de la
réplication virale (ADN du VHB non
détectable)
Optimum: perte de l’Ag HBs avec ou
sans séroconversion
Goals and endpoints of therapy
Goals
•Improve survival and quality of life by preventing disease progression and HCC
•Prevent mother-to-child transmission, hepatitis B reactivation, and prevent and treat
HBV-associated extrahepatic manifestations

Recommendations Grade of evidence Grade of recommendation

Main endpoint
I 1
•Induction of long-term suppression of HBV DNA
Valuable endpoint
•Induction of HBeAg loss (± anti-HBe seroconversion) in HBeAg-positive patients with chronic II-1 1
hepatitis B*
Additional endpoint
II-1 1
•ALT normalization (biochemical response) †
Optimal endpoint
II-1 1
•HBsAg loss (± anti-HBs seroconversion)‡

*Often represents a partial immune control of the chronic HBV infection;


†Achieved in most patients with long-term suppression of HBV replication;
‡Indicates profound suppression of HBV replication and viral protein expression

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98


Molécules utilisées
• Immunomodulateur :
- Trt court (48 sem)
- Peg-IFNα (interféron pégylé)
- Pas de mutants résistants
- contre-indication en cas de cirrhose
• Antiviraux directs :
- analogues nucleos(t)idiques
- Trt au long cours
- possible sélection de mutants R
• Mol à faible barrière de résistance :
Lamivudine, telbivudine, adefovir

• Mol à barrière de résistance élevée :


Entecavir (ETV)
Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF)
Tenofovir Alafenamide(TAF)
Indications du TRT
• Tout patient avec hépatite chronique à Ag HBe +/– :
Charge virale élevée (ADN > 2 000 UI/mL)
ALAT > normale (limite sup)
et/ou
Au moins stade modéré à l’histologie: activité ou fibrose

• Tout patient avec cirrhose (avec ADN détectable)


Indications for treatment
• Primarily based on the combination of 3 criteria
– HBV DNA, serum ALT and severity of liver disease

Recommendations Grade of evidence Grade of recommendation

Should be treated
• Patients with HBeAg-positive or -negative chronic hepatitis B* I 1
• Patients with cirrhosis, any detectable HBV DNA, regardless of ALT level I 1
• Patients with HBV DNA >20,000 IU/mL and ALT >2x ULN, regardless of severity of
II-2 1
histological lesions
May be treated
•Patients with HBeAg-positive chronic HBV infection † III 2
>30 years old, regardless of severity of liver histological lesions
Can be treated
•Patients with HBeAg-positive or -negative chronic HBV infection and family history of HCC or III 2
cirrhosis and extrahepatic manifestations ‡

*Defined by HBV DNA >2,000 IU/ml, ALT >ULN and/or at least moderate liver necroinflammation or fibrosis;
†Defined by persistently normal ALT and high HBV DNA levels;
‡Even if typical treatment indications are not fulfilled

EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98


Infection par le VHD

L’infection VHD ne survient que chez les


patients infectés par le VHB :
– Co - infection simultanée des deux virus

– Surinfection chez un patient déjà porteur du VHB


Histoire Naturelle de l’Infection
Surinfection Co-infection
(Hépatite B Chronique)
15 à 20% 2 à 10%
Hépatites aigües

Hépatites fulminantes VHB Seul 1‰

Hépatites chroniques

Cirrhose
Guérison

Carcinome Hépatocellulaire
Les Particules Virales
VHD Satellite du VHB
Diagnostic Virologique du VHD

• Diagnostic indirect (techniques ELISA) :


– Ac anti-VHD Totaux
– Ac anti-VHD IgM: persistance = inf. chronique ++

• Diagnostic direct :
– Ag delta : fugace++
– ARN delta (RT-PCR qualitative ou Quantitative)
Algorithme Diagnostique (1)
1 Marqueur

Ac anti VHD totaux (IgG)

Neg

Neg
Algorithme Diagnostique (2)
Ac anti VHD Totaux (IgG) : Pos

Ac anti-VHD IgM
ARN VHD

IgM (-) et ARN(-) IgM (+) et/ou ARN(+)


Infection Ancienne et Infection active
Résolue Aiguë ou Chronique
Traitement de l’infection à VHD:
Peg-IFNα (interféron pégylé)
Prévention de l’infection VHB (et
VHD) par la vaccination
Transmission mère-enfant:
CAT et prévention
• Vaccination
• Dépistage de l’Ag HBs chez les femmes enceintes (T1)
• TRT antiviral durant le dernier trimestre de Gsse si
charge virale élevée
• Césarienne non indiquée
• Sérovaccination du NNé
• allaitement n’est pas contre-indiqué
• Suivi sérologique de l’enfant (Ag HBs et Ac HBs au 9è mois)

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