Antidépresseurs

Enseignant :
Dr Mokhenane A.
1.DÉFINITION

- Psychoanaleptiques (thymoanaleptiques)
- Substances susceptibles d’améliorer l’humeur déprimée dans
ses manifestations cliniques les plus graves, en agissant sur
l’ensemble du syndrome dépressif.
 2. Mécanisme d’action
 Les antidépresseurs agissent en augmentant les quantités de neurotransmetteurs : dopamine
, noradré naline, sérotonine selon des mécanismes différents :
• par inhibition des enzymes responsables de leur dégradation (IMAO)
• Inhibition de la recapture des neuromédiateurs (antidépresseurs tricycliques et analogues)
3. CLASSIFICATION

- les antidépresseurs tricycliques (imipraminiques)

- les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)
- inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
- inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
(IRSNa)
- Antagonistes noradrénergiques et sérotoninergiques spécifiques
(ANASS)
1. Antidépresseurs tricycliques
1.1. structure
- Le seul groupe homogène parmi les ATD
- Conformation générale non plane
α
β
Y'

X
R

γ
Différence des angles intramoléculaire avec les NRL
Angle de pliage (α) Angle d’annèlation (β) Angle de torsion (γ):
ATD=55° ATD=NRL ATD= 15-20°
NRL= 25° NRL= 0°
1.2.CLASSIFICATION DES ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES
R
R R
R'
N N

R"
10,11-dihydrobenzazepine  Dibenzocycloheptadiène dibenzazépine 
H
N
N
,HCl
O R
Cl
N N
O CH3
CH2 HC N N

CH3 CH3
N
pyridobenzo-1,5-diazépine H
dibenz-1,4-oxazépine  dibenzocycloheptatriène 

 :
A . DÉRIVÉE DE LA 10,11-DIHYDROBENZAZEPINE 
A.1. Structure et nomenclature chef de file ; imipramine
DCI/ND R R1 R2
Imipramine/ H H
N
TOFRANIL* Diméthylaminopropyle
R
Cl H
6 5 4 3 R' Clomipramine/
N
7 N ANAFRANIL* Diméthylaminopropyle

8 2 H H
10 11 Désimipramine H
9 1
PERTOFERAN* N
méthylaminopropyle
R"
10,11-dihydrobenzazépine H H
Trimipramine
SURMONTIL* N
Diméthylamino-2 méthylpropyleméthyle
 A.2. Préparation
 Préparation de noyau tricyclique 
HCl
NO2 C l2 NO2 K O H /A lco o l NO2 O2N NO2 O2N
2 2
CH3
t° CH2Cl
Cl 2,2’-dinitrostilbène
1-methyl-2-nitrobenzene 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene

H C l/F er R éd u ctio n

H
N NH2 H2N
T° Na NH2 H2N

-NH3 1-pentanol
2,2'-diaminodibenzyle 2,2'-(Z)-ethene-1,2-diyldianiline
iminodibenzyle
 A.2. Préparation
 Chaine latérale

H CH3 S
CH3
Cl Cl
CH2 N CH3 Cl N
HO HO N
CH3
prop-2-èn-1-ol CH3 CH3
3-chloro-N,N-diméthylpropan-1-amine
N-méthylméthanamine
A.2. Préparation
 Fixation de la chaine chlorée sur le noyau

H3C
H +
Na N
- H3C
N N
- CH3
+ NH2
-N H 3
Cl N
-N aC l
CH3
N

imipramine
B. Dérivés du dibenzocycloheptadiène (dérivés de la dibenzosubérone)
B.1. Structure et nomenclature
DCI/ND R

R Amitriptyline/LAROXYL*
N

H
Nortriptyline/MOTIVAL* N

Dibenzocycloheptadiène N
O
Noxiptiline/NOGEDAL* N

-NH-(CH2)6-COOH
Amineptine/SURVECTOR
 Mécanisme d'action des ATC

- Ils inhibent la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine au niveau central.

-Les amines IIIaire +++sérotonine Les amines IIaire +++ noradrénaline.

+++ affinitée sur autres récepteurs post-synaptique

effet anticholinergique et adrénolytique α et antihistaminique H1.

Effets secondaires
Relation structure-activité

La chaîne latérale :
- L’optimum de l’activité se situe à trois
carbones.
- L’encombrement croissant  diminue
l’activité ( +++sérotonine)

La fonction amine :
- Les amines IIIaire +++sérotonine
- Les amines IIaire +++ noradrénaline.
- Les amines Iaire  inactives
donnés pharmacologiques
Indication principale Effets secondaires
- Effets anticholinergiques: Sécheresse buccale, constipation,
Etats dépressifs de toutes natures
vision floue, rétention urinaire
Trouble panique 
- Effet antihistaminique H1 : Sédation, prise de poids
- Effet antiadrénergiques alpha 1 :Hypotension et vertiges
- +++toxicité cardiovasculaire

Contre-indication
-IMAO non sélectifs : respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de
5 jours est suffisant pour passer des antidépresseurs tricycliques aux IMAO).
-Autres:
Troubles sévères de conduction cardiaque;
Glaucome par fermeture de l’angle;
Hypertrophies et adénomes prostatique;
Hypersensibilité à l’un des produits;
2. LES ANTIDÉPRESSEURS INHIBITEURS DE LA
MONOAMINE OXYDASE
(IMAO) 
2.1. Définition de MAO :
- Est une enzyme intracellulaire
- fixée sur la membrane des mitochondries (SN, foie, l’épithélium
intestinal)
- il intervient dans le catabolisme des monoamines.

On distingue deux formes de MAO

MAO- A MAO-B
substrats communs
substrat préférentiel : la Dopamine et la substrat préférentiel
la Na, l’adr, la sérot Tyramine.
la Phényléthylamine
Inhibition de MAO  la concentration en neuromédiateurs dans la fente
synaptique.

action antidépressive

- ++++ IMAO = non ou peu spécifiques et inhibent les 2 MAO

- ++ IMAO=sélectivité vis à vis la MAO-A ou la MAO-B.
2.2. CLASSIFICATION
IMAO de première génération: non sélectifs, irréversibles
N
CH3
 Iproniazide ( Marsilid*) NH
NH
CH3

O
N O

 Nialamide (Niamide*) NH
NH NH
O

IMAO de deuxième génération: sélectifs, réversibles

Cl

Moclobémide(Moclamine*) NH
N
O O

IMAO-A HO
O
O

N
 Toloxatone( Humoryl*)
CH3

 
 Sélégiline(Deprenyl*)
N

IMAO-B
 2.3.Mode d'action des IMAO
- Les IMAO de première génération sont des inhibiteurs non compétitive, irréversible, et de longue durée (+
+semaine). Les IMAO de deuxième génération sont des inhibiteurs compétitifs et réversibles.
-Les IMAO de première génération agissent de façon non sélective sur MAO-A et MAO-B avec la même affinité
tandis que les IMAO sélectifs agissent sur un seul type.

2.4. Relation structure activité

la partie isopropylhydrazine serait à l'origine de l'activité pharmacologique.
 3. Les inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine (ISRS)
3.1. CLASSIFICATION
NH2

O
N

OCH3

F 3C

Fluoxétine Prozac* Fluvoxamine (floxyfral*) Paroxétine Deroxat*

NC

4F -Ph
CH3
N
Sertraline Zoloft* Citalopram CH3
3.2. MODE D’ACTION DES ISRS

- Les ISRS se lient compétitivement au SERT en

empêchant la fixation de la sérotonine sur son site de
reconnaissance

- Pas d’effets antihistaminiques, adrénolytiques ou anticholinergiques

(à l’exception de la paroxétine qui possède une activité anticholinergique M3).
 4. LES COMPOSÉS À ACTION DUALE :
INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE ET DE LA
NORADRÉNALINE (IRSNA)
4.1. Classification

Venlafaxine ( Effexor*) Milnacipran ( Ixel*) Duloxétine

4.2. MODE D’ACTION

- Les IRSNA inhibent la recapture de sérot et Na.

- Affinité faible pour récepteurs post synaptique 
EI faibles.( # ATC)

4.3. Données pharmacologiques

 Indications:
- Etat dépressif majeur, troubles d’anxiétes généralisés
 Effets secondaires:

- Les mêmes éffets que les ISRS

- Effets dus à l’augmentation de Na
5. Antagonistes noradrénergiques et
sérotoninergiques spécifiques
(ANASS)
5.1. Structure
- une structure tétracyclique
- deux représentants : miansérine et mirtazapine.

Miansérine posséde un ‘carbone’ en 6 Mirtazapine posséde un azote en 6

CH3 CH3
3
N N
2
4
1
6 N H N H
5 14 N
7 6
13

8
9 10 12
11

mirtazapine
miansérine
 5.2. Mode d’action
.
ils modules à la fois la libération de noradrénaline et celle de sérotonine.

antagonisme sur autorécépteur ( Na) et hétérorecepteur ( sérotonine) alpha2

présynaptique ( rétrocontrole negatif)

Mirtazapine Miansérine

- bloque 5-HT2 : possède une composante inhibitrice de la

diminue la somnelance , anxiete
- bloque 5-HT3:
Diminue les nausés, diarrhés, constipation,
céphalés associeé avec ISRS
- Anti H1: dominant à faible dose
recapture de la NA, contrairement à
mirtazapine qui est dépourvue de toute
affinité l’égard SERT