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Le dossier d’AMM de médicament

génériques
Savoir préparer un module
qualité conforme à la
réglementation

PHI Ain El Aouda : le 15/01/19


Benomar abdelhafid ,résident en pharmacie;
filière industrie pharmaceutique,CHU ibn Sina
Rabat-Maroc
GENERALITEES :
Introduction
Initiation à l’ICH

LE CTD-Q (document commun technique ) :


Triangle CTD
Module qualité
Module 3:Partie 3.2S et Partie 3.2P
QOS (quality overall summary)

Conclusion: Avantages du forma CTD


 Annexe : obtention d’AMM au Maroc
INTRODUCTION

 Médicaments ≠ autres produits de consommation :


 exigence d’une AMM
 enregistrement préalable.
 Incidents :
 erreur de formulation d’un sirop de sulfamide (Diéthylène Glycol) 
105 morts (1931)
 tragédie du thalidomide (1962)
 effets néfastes de nouvelle génération de drogues synthétiques

 Accélération des lois, des règlements et des directives : années 60 et


70.
 « Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences
techniques relatives à l’enregistrement des M* à usage humain »/
VICH

 L'ICH est une initiative conjointe à laquelle participent des organismes


de réglementation et des représentants de l'industrie de la recherche de
l'UE, du Japon et des États-Unis dans le cadre de discussions
scientifiques et techniques sur les procédures d'essai requises pour
évaluer et assurer l'innocuité, la qualité et l'efficacité des médicaments.
OBJECTIFS DE L’ICH
 Limiter la duplication des activités (études cliniques, études sur
animaux (toxico), inspections,…
 Gain de temps (industrie et autorité)
 Gain d'argent
 Accélération des processus décisionnel par la reconnaissance
mutuelle
 Décision plus rapide notamment des autorisations de mise sur le
marché (AMM)
 Accès amélioré pour les patients aux avancées thérapeutiques
LES MEMBRES DE L’ICH
Le Comité directeur

Les groupes Groupe de


d’experts : Expert Le coopération globale :
Working Groups secrétariat Global Cooperation
(EWGs) d’ICH Group GCG
ces groupes comprennent des préparer les séances un sous-comité du Steering
spécialistes de l’administration et du comité directeur commitee
de l’industrie. d’en assurer la
documentation fournir toutes les informations en
passent en revue les différences rapport avec l’ICH, ses activités et
existantes entre les exigences coordonner la ses guidelines pour les autorités
réglementaires des trois régions, et préparation des réglementaires et les industriels
cherchent à établir un consensus à EWGs pharmaceutiques dans les autres
atteindre pour atténuer ces pays non-ICH.»
différences.
Q M S E
Q1-Stabilité M1-Terminologie MedDRA
Q2-Validation analytique M2-Normes électroniques
Q3-Impuretés M3-Études de sécurité non
Q4-Pharmacopées cliniques
Q5-Qualité des produits M4-CTD
biotechnologiques M5-Éléments de données et
Q6-Spécifications normes pour les dictoniens de
Q7-bonnes pratiques de fabrication drogue
Q8-Développement pharmaceutique M6-Gene Theraphy
Q9-Gestion du risque de qualité M7-Impuretés génotoxiques
Q10-Système de qualité pharmaceutique M8-eCTD
Q 11 Développement et fabrication de M9
substances médicamenteuses M10 : validation bio-analytique
Q12:Lifecycle management

Tableau : Lignes directrices - Q /S/ E/ M


LE CTD « COMMON TECHNICAL DOCUMENT »
– QUALITÉ
Définition CTD :
Dossier technique commun (Format commun de présentation des
données en vue de l'obtention de l'AMM),
Dossier scientifique et technique d’un produit pharmaceutique

Historique:
Proposition par les autorités internationales en 2000
Application sur un mode volontaire depuis 2001
Application internationale harmonisée 2003
Avant le CTD

Avec le CTD
LE CTD « COMMON TECHNICAL DOCUMENT » –
QUALITÉ
= Dossier de chimie, de fabrication et de contrôle (CMC)
le référentiel unique de la qualité de chaque médicament.
validé par l’autorité de tutelle appuyée par ses experts évaluateurs.
Encadrée par la publication de textes et « guidelines » officiels,
sa rédaction doit concilier les exigences des autorités de santé
publique et les contraintes industrielles.

Support de l’indispensable dialogue entre le laboratoire et l’autorité, son


élaboration et sa rédaction sont des actes de première importance.
Triangle CTD

Division de Ne fait pas partie


Module 1
pharmacie renseignements
Du CTD
administratifs M4
2.1 table des
matières
Module 2
 DMP Résumé
Résumé détaillé
non clinique
Résumé détaillé
clinique
globale de CTD
Résumé non
la qualité clinique
Résumé clinique(2,7)

Module 5 (5,3,1)
Module 4 Etude de Bioequivalence/ Dispense
Module 3 rapport non (Biowaiver) +Etude bibliographique
qualité clinique obligatoire en l’absence de produit de
référence commercialisé au M*

M4Q/LNMC M4S/LNCM M4E/LNCM


Générique vs princeps
CTD AU MAROC

CTD
CTD AU MAROC
CTD AU MAROC
MODULE QUALITÉ - CTD

Module 2
2.3. Résumé global de
qualité (QOS)
Le CTD-Qualité
M4Q Module 3
3.1 Table des matières
3.2 Corps de données
3.3 Références
bibliographiques
3.2.R
Informations
3.3 régionales
Références
dans la
littérature
3.2.A annexes
3.2. corps
Module 3 Q
de données:
3.2.P.
produit fini
3.1. table des
matières:
3.2.S.
substance
active
3.2.S SUBSTANCE ACTIVE 3.2.P RODUIT FINI

3.2.S.1 Information générale 3.2.P.1 Description et composition du


3.2.S.2 Fabrication PF
3.2.S.3 Caractérisation des Impurétées 3.2.P.2 Développement pharmaceutique
3.2.P.3 Fabrication (procédé;
--------------------------------------- validation…)

3.2.S.4 Contrôle (spécification, procédure 3.2.P.4 Contrôle des excipients


analytique et Valid
3.2.S.5 Substance de référence 3.2.P.5 Contrôle du produit fini
3.2.S.6 Conditionnement (spécification, procédures analytiques,
3.2.S.7 Stabilité. validations,
3.2.P.6 Substances de références.
3.2.P.7 Conditionnement.
3.2.P.8 Stabilité

Particularité : Distinction nette entre : substance active et produit fini, même organisation entre les deux
rubriques : développement, procédé de fabrication, contrôle,
3.2.S SUBSTANCE ACTIVE

Les substances actives peuvent être classées en 3


catégories :

 Nouvelle substance active

 Substance active existante non décrite dans la 03


Pharmacopée européenne Options

Substance active existante décrite dans la


Pharmacopée européenne
3.2.S SUBSTANCE ACTIVE

Option 1: details de la partie 3.2S

Option 2 : Procedure ASMF

Option 3: CEP (Certificat de conformité à la


Pharmacopée Européenne)
ASMF: active substance master file
PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT D’UN PRINCIPE
ACTIF

Option 1: Full details of 3.2S

Médicaments biotechnologiques
P ROCÉDURE D’ENREGISTREMENT D’UN
PRINCIPE ACTIF

Option 2 : fichier principal de substance active (ASMF)


= anciennement: Drug Master File (DMF) ou European Drug Master File (EDMF)

ASMF: deux parties


 une partie non confidentielle, la partie requérante (AP, anciennement: Open
Part)
 Partie confidentielle = la partie restreinte (RP, anciennement: Closed Part)
Protection propriété industrielle

Défi: l’échange d’informations entre le fabricant de la substance


médicamenteuse et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT D’UN PRINCIPE ACTIF

Option 3 : CEP (Certificat de conformité à la Pharmacopée


Européenne)

 Certificat délivré au fabricant de substance active par l’EDQM

Démontrer que la qualité d’une substance active est convenablement


contrôlée par la monographie correspondante
CONTENU D'UN CEP (CEP CHIMIQUE)

Informations sur : Titulaire du CEP, fabricant de la substance active, fabricant(s) de


produits intermédiaires, sites de stérilisation, de micronisation, de broyage et de tamisage, de
lyophilisation, si elle n'est pas effectuée en interne.

Impuretés :

Système de fermeture du récipient

Période de contre-essai :
CONTENU D'UN CEP (CEP CHIMIQUE)

R1 - CEP – 1996 – 058 – Rev 03


R1 = Nombre de renouvellements quinquennaux

1996 = Date de dépôt

058 = Numéro du CEP

Rev 03 = Nombre de variations


 R1 Nombre de renouvellements quinquennaux
 2000 = Date de dépôt
 397 = Numéro du CEP
 Rev 02 = Nombre de variations

Figure : CEP pour Calcitriol


Tableau : Comparaison ASMF/CEP
Cas de plusieurs principes
actifs :
Fournir une partie 3.2.S pour
chaque principe actif,
Lettre d’accès et d’engagement
dans le module 1;
3.2.P PRODUIT PHARMACEUTIQUE

Q8(R2) Q6 , Q2 Q3,Q6, Q1A, Q1D,


ICHQ6A Q6A,Q6B Q6A et Eu-Ph
Q2 Q6 Q5 Q2,Q5 Q1B, Q3B,
et Q8(R2) Q6B USP,FD
and Q5C
ICH Q6B
3.2.P PRODUIT PHARMACEUTIQUE

P.1 Description et composition du produit


médicamenteux

description de la forme posologique;


 composition,
 Fonction des composants et référence à leurs normes de
qualité
 Type de récipient et de fermeture utilisés pour la forme
posologique
EXEMPLE 3.2.P.1 : XXXXXX ®

Nom du produit fini : XXXXXX® - comprimé pelliculé sécable


Principe actif
PA : 150 mg Monographie interne
Substance à titre
Excipients
Noyau (500 mg)
Gélatine : 30 mg / Liant / Ph. Eur. 0330
Amidon de maïs : 50 mg / Désagrégrant / Ph. Eur. 0344
Stéarate de magnesium : 20 mg / Lubrifiant / Ph. Eur. 0229
Lactose : Diluant / 250 mg ou qs 500 mg si substance à titre / Ph. Eur. 0187
Pelliculage (35 mg)
Dioxyde de titane : 5 mg / Opacifiant / Ph. Eur. 0150
Macrogol : 20 mg / Coating agent, plasticizer / Ph. Eur 1444
Hypromellose : 10 mg / Coating agent / Ph. Eur. 0348
Red ferric oxide (E172) : 0.02 mg / Coloring agent / USP/NF
Cas du Prémix => monographie interne
Manufacturing additive eliminated during the process
Eau purifiée, Alcool
3.2.P.2 DÉVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE
3.2.P.2 DÉVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE

ICHQ8 Objectifs:
Mise en évidence de
l’optimisation de la
formule
Lien entre formulation
retenue et choix du
procédé
Démonstration chiffrée de
la qualité et d la
reproductibilité des lots
Figure : processus de développement selon le quality by design
3.2.P.3 FABRICATION
3.2.P.3 FABRICATION
3.2.P.3 FABRICATION

3.2. P.3.1 Fabricant (s) :


Le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les
sous-traitants, et de chaque site de production proposé ou installation
impliquée dans la fabrication et les tests doivent être indiqués.
3.2. P.3.2 Formule de lot. :
Il convient de fournir une formule de lot comprenant une liste de tous
les composants de la forme posologique à utiliser dans le processus de
fabrication, leur quantité par lot, y compris les excédents, et une
référence à leurs normes de qualité.
3.2.P.3 FABRICATION

3.2.P.3.3 Description du procédé de fabrication et des


contrôles en cours de fabrication
Représentation schématique
Description narrative du processus de fabrication
Paramètres de processus
Propositions de justification du retraitement des matériaux
3.2.P.3 FABRICATION

3.2.P.3.4 Contrôles des étapes critiques et des


intermédiaires
Étapes critiques: Critères de test et d'acceptation
Intermédiaires: Informations de qualité et de contrôle
 
3.2.P.3.5 Validation et / ou évaluation du processus
Description, documentation, résultats des études de
validation et / ou d'évaluation
3.2.P.3.5 Validation et / ou évaluation du processus

-Brève description du procédé avec un


résumé des étapes critiques du procédé. -registre de production du lot
-Spécifications du produit -rapport sur les résultats inhabituels, les
pharmaceutique (à la sortie). modifications ou les changements jugés
-Détails des méthodes d'analyse. nécessaires avec une justification
-Critères d'acceptation appropriée
-Plan d'échantillonnage (où, quand et -conclusion Nous devons avoir le
comment les échantillons sont prélevés). protocole de validation du procédé et le
-Détails des méthodes d'enregistrement rapport de validation du procédé avec les
et d'évaluation des résultats. résultats.
-L'échéancier proposé. La méthode de stérilisation des produits
-données d'analyse des lots. à usage parentéral doit être validée
-certificat d'analyse,
3.2.P.4 CONTRÔLE DES EXCIPIENTS

Pharmacopée

Eu.Phar
USP
JP
3.2.P.5 CONTRÔLE DU PRODUIT
PHARMACEUTIQUE
3.2.P.5.1 SPÉCIFICATIONS

Liste de tests, de références à des méthodes analytiques et


de critères d'acceptation appropriés qui sont des limites
numériques, intervalles ou autres critères
Proposés et justifiés par le fabricant et ensuite approuvés
par l'autorité
Garantir la qualité au moment de la commercialisation
et pendant la durée de conservation. 
Le fondement doit être axé sur l'innocuité et l'efficacité.
3.2.P.5.1 SPÉCIFICATIONS
Étapes de définition des spécifications:
Identifier les attributs critiques des produits et des processus
Évaluer les exigences réglementaires
Évaluer les tendances de stabilité

Attributs de produit critiques: (Sécurité-Efficacité -Qualité):


 Physique
 Chimique
 Microbiologique
 Biologique
 Fonctionnalité
3.2.P.5.1 SPÉCIFICATIONS
Spécifications de libération (3.2.P.5.1 spécifications) :
= Les spécifications de mise en circulation
UE : les spécifications de libération sont une exigence réglementaire pour une
autorisation de mise en marché.
Aux États-Unis (É.-U.) et au Japon, les SL ne sont généralement pas requises
spécifiquement pour l'enregistrement d'un M*(critères de libération " internes )

Spécification de la durée de conservation ( section 3.2.P.8.1 ) :


Critères offrent habituellement un niveau de confiance d'au moins 95 % que le
produit demeurera conforme aux spécifications d’enregistrement pendant
toute la durée de conservation.
Il s’agit des exigences légales (retrait du produit du marché.)
3.2.P.5.1 SPÉCIFICATIONS

UE :Les limites de quantification doivent être de ± 5 %, sauf


sur justification.
Une différence dans les spécifications peut être requise.
Les produits doivent être conformes aux monographies
générales de la Ph Eur.

USA : Les limites d'essai peuvent aller jusqu'à ± 10 %.


Une seule (Shelf life) spécification est autorisée.
ESSAIS ET CRITÈRES UNIVERSELS

Description : Une description qualitative de la forme posologique doit être fournie (taille,
forme et couleur).

Identification : Les épreuves d'identification doivent être spécifiques à la nouvelle


substance médicamenteuse (p. ex., spectroscopie infrarouge).

Dosage : Un dosage spécifique indicateur de la puissance (teneur) doit être inclus pour tout
nouveau produit pharmaceutique(S'il est justifié d'employer une méthode de dosage non spécifique, il
faut appliquer des tests complémentaires pour obtenir une spécificité globale.)

Impuretés : Les impuretés (produits de dégradation) et les solvants résiduels organiques et


inorganiques entrent dans cette catégorie.
ESSAIS ET CRITÈRES SPÉCIFIQUES
Orales solides Liquides par voie orale Produits à administration parentérale

 Dissolution :   Uniformité des unités  Uniformité des unités posologiques : 


 Désagrégation : posologiques :   pH : 
   pH :   Stérilité : 
 Dureté et  Limites microbiennes :   Endotoxines et pyrogènes : 
friabilité :   Teneur en agents de  Matières particulaires
 Uniformité des conservation antimicrobiens :   Teneur en eau : 
unités  Teneur en agents antioxydants :   Teneur en agents de conservation
posologiques :   Éléments extractibles antimicrobiens : 
 Teneur en  Teneur en alcool :   Teneur en agents antioxydants : 
eau :   Dissolution :   Éléments extractibles : 
 Limites  Distribution de la taille des  Tests de fonctionnalité des systèmes de
microbiennes :  particules distribution
 Capacité de redispersion :   Osmolarité : 
 Propriétés rhéologiques :   Distribution de la taille des particules :
 Temps de reconstitution :   Capacité de re-dispersion : 
 Teneur en eau :   Temps de reconstitution : 
SPÉCIFICATIONS

Essais en cours de fabrication


Essais microbiologiques des substances
médicamenteuses et des formes
posologiques solides EXCEPTIONS
Substances extractibles
Analyses de la taille des particules
Essais de dissolution pour les produits
pharmaceutiques solides par voie orale à
libération immédiate
SPÉCIFICATIONS DE LIBÉRATION VS DURÉE DE CONSERVATION :
Exemple pour les comprimés non enrobés

Attribute Release limits Stability limits

Appearance Full description Same as release

Identification At least 1 method Not required for stability


studies. Not regarded as
Dimensions Diameter, etc variables for product.

Average mass w.r.t. theoretical

Mass uniformity Ph.Eur/USP/Int.Ph

Tablet hardness* product specific Same as release


SPÉCIFICATIONS DE LIBÉRATION VS DURÉE DE CONSERVATION :
Exemple pour les comprimés non enrobés

Attribute Release limits Stability limits


Friability* ≤ 1 % (normally) Same as release
Dissolution Set per product Same as release
Disintegration Not required if dissolution is done
Related substances Only if formed during Required. Limits to
(degradants) production one/2 decimal
95.0-105.0%, unless May be 90.0-105.0, if
Assay (content)
justified justified
Microbial limits Skip-testing end of shelf
* Tests not necessary at release if done in-process
3.2.P.5.3 VALIDATION DES PROCÉDURES D'ANALYSE

 Texte ICH (Q2A) « Validation of analytical procedures :


terminology and definition»
 Texte ICH (Q2B) «Validation of analytical procedures:
methodology»

Validation
« Méthode d'analyse Ou Procédure d'analyse »

Démontrer qu'elle convient à l'usage auquel elle est


destinée
PROCEDURE Impurity Impurity
Identification Assay
ANALYTIQUE Quantitative Qualitative

Accuracy No yes No Yes


Precision
Repeatability No Yes No Yes
Intermediate No Yes (1) No Yes (1)
Reproducibility No Yes No Yes
Specificity (2) Yes Yes Yes Yes
Limit of detection No No (3) Yes No
Limit of quantitation No Yes No No
Linearity No Yes No Yes
Range No Yes No Yes

No: signifie que cette caractéristique n'est pas normalement évaluée Yes: signifie que cette caractéristique est normalement évaluée
(1) Dans les cas où la reproductibilité (voir le glossaire dans la directive ICH) a été effectuée, une précision intermédiaire n'est pas
nécessaire.
(2) Le manque de spécificité d'une procédure analytique pourrait être compensé par une autre procédure analytique complémentaire.
(3) Peut être nécessaire dans certains cas.
3.2.P.5.3 VALIDATION DES PROCÉDURES D'ANALYSE
Parameter Tests (examples)

Accuracy Minimum at 3 concentrations, 3 replicates


Precision
Repeatability Minimum of 9 determinations over the specified range
Intermediate Over 3 days, 2 operators, 2 instruments,
Reproducibility Only required if testing is done in different laboratories

Specificity Prove with specific methods: HPLC, DAD, MS, dif. columns

Limit of detection Visual approach, S/N >= 3

Limit of Quantitation S/N >= 10, Standard deviation of response

Linearity Min 5 concentrations: visual, correlation coefficient (r)


Range 80 to 120% of test concentration, from linearity tests
EXEMPLE : TABLEAU RÉCAPITULATIF DU RAPPORT
Validation
Measure Acceptance criteria Results
Parameter
Recovery – Conc1 97 – 103 % 99%
Accuracy Recovery – Conc2 97 – 103 % 100%
Recovery – Conc3 97 – 103 % 100%
Method RSD ≤ 1.5 % 0.4%
Precision
Intermediate RSD ≤ 2.0 % 0.8%
Precision
Specificity Peak Resolution Factor R R for all peaks >1.5 All peaks >2.0
Correlation Coefficient ≥ 0.9900 0.9900
Linearity
Visual inspection of plot Linear response plot Shows linearity
Correlation Coefficient ≥ 0.9900 0.9900
Range Precision at 3 concentrations ≤ 1.5 % <1%
Recovery at 3 Conc. 97 – 103% 99.6%
Column Temp. ±2 C R for all peaks >1.5 R for all peaks >2.0
Mobile Phase ±2 % R for all peaks >1.5 R for all l peaks >2.0
Robustness
Sample extraction time -20 % Recovery in spec. Recovery in spec
Compound stability 6 days <3% degradation <2% degradation
VÉRIFICATION DES MÉTHODES D'ANALYSE

Pas nécessaire de revalider les méthodes de pharmacopée BPF

Vérifiées dans les conditions réelles d'utilisation.

La validation remet en question la méthode d'analyse en


utilisant un échantillon bien défini.

La Vérification remet en question l'environnement analytique en


utilisant une méthode bien définie (compendiale).
VÉRIFICATION DES MÉTHODES D'ANALYSE
L'étendue de l'évaluation pour la vérification dépend de multiples
facteurs, dont les suivants :
1) L'analyste Les trois premiers facteurs Formé
2) Instrument susmentionnés sont importants et Qualifié
 3) Réactifs font partie des exigences des BPF. Pureté

4) Matrice: plus critique , différentes formulations contenant


différents excipients ,
Par conséquent, la procédure officinale peut ne pas fonctionner
pour de tels produits.
TRANSFERT DE MÉTHODE
Méthode de la Méthode publiée non Méthode fabricant 1 à Méthode de PA
pharmacopée Compendiale utiliser pour fabricant 2

Identification: Identification: Identification: Identification :


aucune validation aucune validation aucune validation aucune validation
formelle requise; formelle requise formelle requise formelle requise

Recherche d’impuretés : Recherche Recherche d'impuretés: Test des impuretés:


Spécificité : d'impuretés: Spécificité spécificité;
seuil de déclaration spécificité, seuil de déclaration LOQ seuil de déclaration
seuil de déclaration précision / exactitude précision / exactitude
Dosage : précision / exactitude
spécificité, Essai: Essai:
précision: Essai: -spécificité: -spécificité:
récupération, -spécificité: exactitude: - exactitude:
linéarité exactitude: Répétabilité: Répétabilité:
Répétabilité: -linéarité -linéarité
-linéarité
3.2.P.5 CONTRÔLE DU PRODUIT FINI

1 Analyses de lots
Une description des lots et les résultats des analyses de ces
derniers doivent être fournis.
2 Caractérisation d'impuretés
Des informations sur la caractérisation des impuretés
doivent être fournies, si elles n'ont pas déjà été fournies
sous "3.2.S.3.2 Impuretés".
3.2.P.5.5 CARACTÉRISATION DES IMPURETÉS

A renseigner si les impuretés sont différentes de celles


décrites en 3.2.S.3.2 (impuretés du principe actif)

 Les produits de dégradation doivent être caractérisés de


point de vue analytique (profils chromatographiques
résultant d’une étude dégradation forcée par exemple).
3.2.P.5 CONTRÔLE DU PRODUIT FINI
3 Justification de spécification.
Étapes de définition des spécifications:
• Identifier les attributs critiques des produits et des processus
• Évaluer les exigences réglementaires
• Évaluer les tendances de stabilité

Attributs de produit critiques: (Sécurité-Efficacité -Qualité):


Physique
Chimique
Microbiologique
Biologique
Fonctionnalité
3.2.P.6 NORMES OU MATÉRIAUX DE RÉFÉRENCE

 Les renseignements sur les normes de référence ou les


matériaux de référence utilisés pour tester le produit
pharmaceutique doivent être fournis, à condition qu'ils
ne soient pas déjà fournis à la section "3.2.S.5.

 Il faut fournir les ACO des fournisseurs des étalons ou des


matériaux de référence
3.2.P.7 SYSTÈME DE FERMETURE DU CONTENEUR
Décrire le conditionnement primaire et démontrer que le
conditionnement choisi est bien adapté pour le stockage, le transport
et l’utilisation.

Fournir une description et présenter les spécifications pour toute ou


partie du récipient/système de fermeture entrant en contact direct
avec le produit.

L’absence d’interaction contenant/contenu sera le cas échéant


démontrée.
3.2.P.8 STABILITÉ
3.2.P.8.1 RÉSUMÉ DE LA STABILITÉ ET CONCLUSIONS

Les types d'études menées, les protocoles utilisés et les


résultats des études doivent être résumés.

Le résumé devrait inclure, par exemple, des conclusions


concernant les conditions de stockage et la durée de
conservation et, le cas échéant, les conditions de stockage
en cours d’utilisation et la durée de conservation.
Les études de stabilité du
produit fini avec une
substance active connue à
verser lors
de la soumission du
dossier d’AMM sont les
suivantes :
Les études de stabilité du
produit fini avec une
nouvelle substance active à
verser lors de la
soumission du dossier
d’AMM sont les suivantes
3.2.P.8.2 PROTOCOLE DE STABILITÉ POST-APPROBATION ET
ENGAGEMENT DE STABILITÉ

Non nécessaire si soumission avec 3 lots industriels couvrant la période


de péremption proposée Sinon:
Soumission avec 3 lots industriels
Engagement à poursuivre les études jusqu’à péremption
Soumission avec moins de 3 lots industriels
engagement à mettre en stabilité des lots industriels pour atteindre un total de 3
engagement à poursuivre les études jusqu’à péremption
Soumission sans lot industriel
engagement à mettre en stabilité long terme + accélérée sur les 3 premiers
lots industriels engagement à poursuivre les études jusqu’à péremption
3.2.P.8.3 DONNÉES DE STABILITÉ

Les résultats des études de stabilité doivent être présentés


dans un format approprié (tableau, graphique et narratif,
par exemple).

Les informations sur les procédures analytiques utilisées


pour générer les données et la validation de ces
procédures doivent être incluses.
3.2.P.8 STABILITÉ:EVALUATION DES RÉSULTATS

Princeps:
durée de validité provisoire de
12 mois en temps réel 24 mois + Engagement
 6 mois en accélérée

Générique:
6 mois en temps réel durée de validité provisoire de
24 mois + Engagement
6 mois en accélérée
Cas des produit sous formes
lyophilisée ou reconstituée :
Une partie 3.2.P pour la poudre et
une partie 3.2.P réutilisable
pour le solvant.
3.2.A ANNEXES

3.2.A.1 Equipements : nom, fabricant, qualifications….

3.2.A.2 Adjuvants: conservateurs; réactifs de nettoyages….

3.2.A.3 Excipients:
3.2.R INFORMATION RÉGIONALE (UE)

Dépend de la zone, de la région ou du pays où le produit sera


enregistré:

Exigences propre à chaque autorité réglementaire;

Ex: prouver que le produit est commercialisé dans le pays


demandeur d’enregistrement (pays d’origine)
MODULE 2.3
- RÉSUMÉ GLOBAL DE LA QUALITÉ - QOS
Ce document décrit les éléments clés à prendre en compte
lors de la création d’un système d’affichage de qualité :

Suit la portée et les grandes lignes du corps de données


dans le module 3

Informations suffisantes venant du module 3 ou dans


d'autres parties du CTD.
CONTRAINTES
Des spécificités régionales persistent quant au contenu:
Pharmacopées,
Directives régionales;
Annexes ………

Impacte directe sur l’évaluation malgré le format commun.


LE CTD « COMMON TECHNICAL DOCUMENT »
– QUALITÉ

Rédaction des modules de CTD

clairement présentés

La taille des polices facilement lisible.

Times New Roman,


Courier ou Ariel,
 12 points,
LE CTD « COMMON TECHNICAL DOCUMENT »
– QUALITÉ

Rédaction des modules de CTD

Pagination

en-têtes et de pieds de page appropriés

Les acronymes et les abréviations doivent être clairement


définis
CONTRAINTES
EX: Spécificités régionales

3.2.P.3 Fabrication:

Validation et/ou évaluation du procédé : soumission différente


selon les régions:
• UE et Maroc : soumission lors de la demande d’AMM
• US: données non soumises lors de la demande d’AMM (sauf
pour les formes stériles)
• JP: non soumises
CONTRAINTES
Le programme de développement chimique, pharmaceutique, non
clinique et clinique doit être conçu

répondre à tous les besoins réglementaires de chaque marché.


Essais pharmacocinétiques ou cliniques " de transition

différences dans 3.2.P.5.1 Drug Product Specification en termes de


limites d'essai pour les marchés de l'Union européenne et des États-
Unis),
Préparer les deux versions du document en même temps.
CONCLUSION : AVANTAGES DU FORMA CTD

INDUSTRIEL  PATIENT
AUTORITÉ (DMP) 
Gain de temps et de Diminution des délais
avec un accès Facilitation de
moyens pour la
l’évaluation et des
préparation et la plus rapide aux
échanges
soumission des médicaments d’information
dossiers innovants
ANNEXE
Etapes de l’enregistrement
d’un médicament
AUTORISATION
DE MISE SUR LE
MARCHÉ DES
MÉDICAMENTS À
USAGE HUMAIN

Apports de la nouvelle
réglementation
Décret n° 2-14-841 du 5
août 2015 relatif à
l’AMM
des médicament à
usage humain
Dépôt du dossier 
Document Technique Commun 

Dossier Dossier
Irrecevable Recevable
60 jours

Expiration du délai
de recours Recours de l’EPI

Maintien de
l’irrecevabilité du dossier

6 mois

A défaut:
Destruction du dossier par l’administration
Commission Nationale
d’AMM
Médicaments nécessitant l’avis de la commission
(45 jours)

Génériques ne nécessitent pas « avis de la commission »


(15 jours)

Réponse
de l’EPI

Maximu
m 60
jours
60 jours

Expiration
du délai de
recours

6 mois

A défaut:
Destruction du dossier par
Accord de principe
Evaluation 90 jours

Notification à EPI des Dépôt des échantillons


remarques soulevées s’il y a lieu
180 jours
60 jours

Réponse de l’EPI
Attestation de l’EPI certifiant
15 jour s
qu’aucune modification n’est
intervenue dans le Conforme Non conforme
dossier sous réserve des
changements approuvés Notification à l’EPI de refus
d’octroi de l’AMM

365 jours
Délivrance de l’AMM par
le Ministère de la Santé EPI: PV de destruction
 Pour l’Administration :
• Délai de « recevabilité » du dossier : 60 jours

• Délai d’octroi d’un accord de principe:


 Pour les produits nécessitant l’avis de la commission nationale d’AMM : 45
jours
 Pour les génériques: 15 jours

• Délai pour l’évaluation du dossier et l’analyse des échantillons : 180 jours

• Délai de notification de l’AMM après conformité de l’évaluation et de l’analyse


et réception de l’attestation : 15 jours

Délai de délivrance d’une AMM pour un dossier complet et déclaré recevable:


08 mois
Introduction d’une nouvelle démarche pour le
renouvellement quinquennal « RQ » de l’AMM :
 Dépôt de la demande 180 jours avant l’expiration de la validité de
l’AMM : Dossier déposé sous format CTD

 Le premier RQ (après 5 ans) de l’AMM se fera sur la base d’une


évaluation d’un dossier complet

 A partir du deuxième renouvellement : déclaration certifiant


qu’aucune modification n’a affecté les éléments du dossier sous
réserve des modifications déclarées,

 Le traitement du dossier se fait dans un délai maximum de 180 jours.

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