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No es un manual o un libro de texto en el cual se detallen todos los requerimientos de diseo para una planta farmacutica; este libro

es una coleccin de documentos como The Orange Guide, The Code of Federal Regulations, y varias normas cuyo impacto exigen un nivel mucho ms alto y ms amplio de capacidad y habilidades.

Captulo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Introduccin Diseo y Administracin del proyecto Seleccin de la ubicacin Flujo del Proceso Sistemas de servicio en procesos farmacuticas Consideraciones en el diseo de la planta Cleanrooms (Salas Blancas) Sistemas de produccin de tabletas Sistemas de recubrimiento de tabletas Sistemas de llenado de cpsulas Diseo de una planta estril y asptica Sistemas especiales de produccin Automatizacin y sistemas de manufactura flexibles Sistemas de embalaje Validacin

La industria farmacutica es nica en cuanto a los procedimientos y mtodos de fabricacin que usa para asegurar la integridad de los productos. Eso es logrado esencialmente debido a 3 principales funciones: Las buenas prcticas de manufactura good manufacturing practices (cGMP), cuyo objetivo consiste en reducir el riesgo de contaminacin de los productos frescos durante la manipulacin, embalaje, almacenamiento y transporte. El Aseguramiento de la Calidad (QA) El Control de Calidad (QC)

La manufactura farmacutica puede ser dividida en dos partes: 1era parte: Produccin de la droga (principio activo) como una sustancia qumica fina mediante la biotecnologa, fermentacin, sntesis, etc. 2da parte: Manipulacin de las sustancias qumicas utilizando diferentes excipientes y la forma en que se empaqueta la dosis.

El diseo incluye todos los aspectos de ingeniera de procesos, construccin, diseo de plantas, servicios ambientales y validacin de cualquier nueva instalacin, modificacin o reacondicionamiento; y por lo general hay una serie de atributos y etapas secuenciales de un proyecto que deben ser estudiadas: Factibilidad: Examinar a detalle qu es viable y qu no lo es Ingeniera de procesos: Flujo de personal Servicios del proceso Flujo de material y Layout Construccin y validacin

*Todos los proyectos deben ser limitados dentro de estrictos lmites financieros basados en el rendimiento sobre la inversin (ROI).

Aspecto a evaluar Requerimientos del mercado Normas reguladoras Limitaciones financieras Tiempo Restricciones del proceso Proceso de manufactura Flujo de material Layout Costos

Qu implica? Definicin del producto, especificacin, # unidades Normas para el diseo de la planta y del producto. ROI previsto, precio del producto en el mercado Cundo estar en el mercado? Materiales peligrosos a usar, riesgos en la ubicacin (sismos, huracanes) Continuo o por lotes; espacio para los equipos Espacios para: MP, PT, WIK, Scrap Facilitar una fututa expansin del proceso Tanto del proyecto como de operacin

Programacin Con la informacin que ahora se cuenta, es posible realizar una programacin de la construccin de la planta, instalacin de equipos, etc. Ver Figura

Evaluacin del proyecto El proyecto debe ser reevaluado en esta etapa, antes de que se realice un diseo detallado, tomando en cuenta: Rutas del proceso Layout del Equipo Detalles de Construccin y Programacin de acabados. Pisos, paredes, techos: Es el punto ms crtico de todos los acabados(piso) Aire del Ambiente, calidad y cantidad Servicios elctricos

En la seleccin de un nuevo sitio hay criterios que son de vital importancia. Algunos de ellos son considerados aqu: Incentivos Econmicos; gobiernos deseosos de alentar la industria local puede ofrecer:
No cobrar impuestos locales por los primeros 5 aos Ayudar con los salarios durante un periodo inicial Ayuda econmica para construir las instalaciones

a)

b)

Costos de energa y construccin (energa bajo costo: hidroelctrica, gas natural)

c) Tratamiento de aguas residuales y manejo de residuos (transporte de estos hacia un lugar adecuado) d) Estudio topogrfico y geolgico (asegurarse que no hay problemas potenciales) e) Tendencia a ubicarse cerca de empresas similares (ncleo de personal capacitado para poder contratar)

El criterio bsico en el diseo de una planta es el entendimiento del proceso, el equipo y el flujo de material a travs de la planta. 3 documentos necesarios:

Diagramas del flujo del proceso (PFD) (Info. del proyecto y proveedores) Objetivo: Dar a conocer info. de manera simple y explcita mediante dibujos sin escala que describen el proceso (condiciones de operacin, dimensiones de equipo). Criterios de diseo de ingeniera. Informacin acerca de la operacin y seguridad de la planta.

El segundo y tercer documento de trabajo (WD) describen los requerimientos bsicos de las operaciones que deben incorporarse en el diseo de la planta

Son diseados para satisfacer los requerimientos de la planta, y estn basados en la filosofa operacional, es decir: un turno, doble turno o 24 horas de trabajo. Todas las instalaciones requieren de los siguientes servicios:

Calefaccin, ventilacin y Aire acondicionado (HVAC) Agua fra y caliente Tratamiento de efluentes Servicios Elctricos Aire comprimido Sistemas de vaco Colectores de polvo Agua purificada Agua para inyeccin (agua destilada para la preparacin de productos)

El agua es uno de los productos ms difciles de mantener dentro de los estndares requeridos. No solo debido a las impurezas qumicas, tambin debido a la contaminacin microbiolgica. Ver tabla Para poder producir este tipo de agua dentro de una instalacin farmacutica, es necesario el siguiente sistema el cual consta de las siguientes unidades:

Sistema de alimentacin de agua Sistema de pre-tratamiento (filtro multimedia, una trampa orgnica y un filtro de carbono) Sistema desionizador y un ciclo de recirculacin Sistema de filtracin Sistema de almacenamiento y distribucin

Calefaccin, ventilacin y Aire acondicionado (HVAC) Diferentes tipos de sistemas pueden instalarse para proveer:

Vol. cte, T. var Vol., T. cte T y Vol. var Sistemas de calefaccin Filtrado de aire al 99.99% Presurizacin

Colectores de Polvo La eliminacin de partculas en el ambiente en cualquier instalacin farmacutica es esencial debido a: Presentan riesgos para la salud Contaminan el medio ambiente local y el producto Pueden ser altamente txicos Son fuentes potenciales de explosiones

Reglamentos y Estndares de Diseo Son tiles para saber entender las reglas antes de iniciar el diseo. El proceso de regulacin se efecta mediante un sistema de licencias que requieren una evaluacin exhaustiva y pruebas de una nueva droga a travs de un programa de ensayos clnicos de producto, a continuacin se fabrica, empaqueta y distribuye a instalaciones aprobadas usando equipos sofisticados, procesos (Buenas prcticas para la manufactura GMP) y personal altamente calificado.

Buenas prcticas para la manufactura El objetivo de las Buenas Prcticas para la Manufactura (GMPs) consiste en reducir el riesgo de contaminacin de los productos frescos durante la manipulacin, embalaje, almacenamiento y transporte. Estndares de Limpieza del aire (ver figura)

Otros estndares

Federal Standard 209E Generalmente aceptado en todo el mundo como el principal estndar de control de contaminacin; usa el SI como medidas cuantitativas British Standard BS 5295:1989 es el estndar usado por la Agencia de Control de Medicamentos de UK en la evaluacin de los niveles de contaminacin en reas de produccin.

Diseo La Administracin de drogas y alimentos (FDA) y la Agencia de control de medicamentos (MCA) identificaron los estndares de diseo de instalaciones farmacuticas en las formas ms generales, entre ellos: Cualquier edificio(s) usados en el proceso de manufactura, embalaje, o manejo de un droga (producto) debe ser de construido, localizado y de tamao adecuados para facilitar su limpieza, mantenimiento y sus operaciones. Cualquier edificio debe contar con el espacio necesario para la colocacin ordenada de sus equipos y materiales para evitar confusiones entre los componentes y para evitar la contaminacin entre ellos. Las operaciones debern ser efectuadas en reas especficamente definidas con un tamao adecuado.

Materiales Los requisitos como se manejan en los reglamentos, son muy generales, y hay muchos acabados que cumplen con los principales requisitos: fcil de limpiar, resistente al agua y qumicos e impermeable. Pisos Resina Epoxy: Durable, qumicamente resistente, costo medio. Hoja soldada de PVC: excelente resistencia qumica, utilizado en espacios aspticos, muy costoso. Epoxy terrazzo: durable, ciclo de vida tan grande como su costo. Paredes Revestimiento de epoxy: Durable, resistente a golpes y bajo costo Revestimiento de polister: Similar al rev. de epoxy, ms durable, Revestimiento transparente de PVC: Buena resistencia a qumicos Paneles prefabricados: Techos Placas de yeso con: x Cubierta de epoxy x Cubierta de polister x Cubierta transparente de PVC

Su principal funcin es la proteccin del producto manufacturado de la contaminacin Un cleanroom es un cuarto en el que: El suministro de aire La distribucin del aire Materiales de construccin Y los procedimientos de operacin Estn regulados para controlar las partculas concentradas en el aire para satisfacer los niveles adecuados de limpieza definidos por el Federal Standard 209B.

Mnimo riesgo posible vs Costo ptimo, en otras palabras, qu nivel de limpieza es necesario o requerido para minimizar el riesgo de que el producto se contamine en la produccin mientras su costo de construccin no sea tan elevado. Sanitizacin La fabricacin de productos farmacuticos estriles o aspticos requerir la frecuente vigilancia en las zonas de produccin a fin de garantizar que su contribucin a la carga de contaminacin en el proceso se mantiene dentro de lmites aceptables. Regularmente se utiliza: Hipoclorito de Sodio y formaldehido.

El desarrollo de la maquinaria para producir tabletas se debe principalmente a iniciativas por parte de la industria farmacutica, dado que se desean tasas de produccin ms altas, cada vez surgen normas de limpieza ms exigentes y dada la necesidad de automatizar los procesos. El proceso tradicional para hacer tabletas consiste en mezclar los componentes de la tableta (droga + excipiente + color) para despus granularlos, esto con el fin de dar un libre flujo al material y su posterior llenado de matrices de manera uniforme en la mquina de tabletas. El proceso es conocido como compresin directa.

Las mquinas de tabletas (tableteadoras) pueden dividirse en 2 categoras: Estacin Simple Multi - estacin o rotatoria Las tabletas pueden ser empaquetadas directamente despus de su fabricacin, o bien podrn exigir una cubierta o revestimiento para as evitar la oxidacin con el medio ambiente, evitar sabores desagradables o mejorar su apariencia.

Mquinas tableteadoras rotatorias En este tipo de mquinas, el ciclo de operacin y los procesos de llenado, compresin, expulsin son totalmente diferentes a los de una mquina de estacin simple.

Control de peso en la tableta El mtodo tradicional de control de peso era mediante muestras tomadas en intervalos de tiempo (generalmente 10 tabletas cada 15min.) las cuales se pesaban y obtena un peso promedio por tableta, lo comparaba con un estndar y ajustaba la mquina si era necesario. En la actualidad, la mayora de las mquinas tableteadoras son diseadas para producir tabletas con un espesor constante, por consecuencia, pequeos cambios en la cantidad de sustancia alimentada producirn un aumento/reduccin en su espesor y ya que estos quedan registrados en la mquina, se pueden hacer ajustes si es necesario.

Por qu son recubiertas las tabletas? El ncleo contiene una sustancia que imparte un sabor amargo en la boca o tiene un olor desagradable. El ncleo contiene una sustancia que se oxida fcilmente. El ncleo es farmacuticamente poco elegante. El color del ncleo puede manchar la ropa del paciente. Este proceso puede ser desglosado en 3 grupos principales y una seccin menor: Recubrimiento con azcar: poda llegar a tardar 5 das Recubrimiento con film: ms barato, menos tardado, poco peso agregado a la tableta. Recubrimiento de partculas/pellets Recubrimiento de compresin

Recubrimiento con azcar

Recubrimiento con film

Programacin

Diagrama de Flujo del proceso

Informacin de operacin y seguridad en la planta

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Caractersticas fsicas y qumicas

Sistema de tratamiento y almacenamiento

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Estndares de limpieza del aire

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Caractersticas de un Cleanroom

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