Cncer de Mama

Unidad Hemato Oncologa Junio 2007

Epidemiologia y Factores Predisponentes

 Enfermedad hormonadependiente  Radio F:M es de 150:1  Riesgo aumenta con la edad y disminuye a la edad de la menopausia  Edades de mayor incidencia en mujeres:
 Menarquia temprana  Edad del primer embarazo  Menopausia tarda  Mujeres con antecedente Ca mama tienen riesgo de:  Casi 50%, forma microscpica  20%, Ca clnicamente evidente en mama contralateral lo que ocurre en 1-2% por ao 1 Alto consumo calrico contribuye al desarrollo de Ca mama: promueve actividad de la aromatasa en tejidos grasos.

Factores Predisponentes
 Predisposicin gentica y antecedentes familiares
 Slo 20% mujeres con Ca mama tienen antecedente familiar  30-60% x mutaciones en el 30gen BRCA1 y BRCA2

 Hormonas
 Estudios no sugieren relacin de Ca mama con ACOS

 Historia ginecolgica
 Menarquia antes de los 12aos  Menopausia despus de los 55aos  Primer embarazo antes de los 30aos

 Obesidad  Aunque tratamiento a corto plazo con estrgenos no aumenta riesgo Ca mama, su uso prolongado (mas de 10aos) o dosis altas si pueden aumentarlo.
 Consumo moderado de alcohol aumenta el riesgo por medio de un mecanismo desconocido

 Dieta y estilo de vida

Anatoma
4 cuadrantes:  Superior Interno  Superior Externo (incluye la cola axilar de Spence)  Inferior Interno  Inferior Externo
 Drenaje Linftico: 1. Cadena axilar  Nivel 1: es lateral al M. pectoral menor  Nivel 2: por debajo y a lo largo del M. pectoral menor  Nivel 3: Es medial al M. pectoral menor 2. Ndulos de Rotter: consisten de tejido nodal interpectoral-. interpectoralEstn entre el pectoral mayor y menor 3. Cadena mamaria interna

Inspeccin
 Autoexaminacin
 Antes de la menstruaccin

 Palpacin de mama debe ser con paciente sentado y supino  SUPINO: examinar con el brazo ipsilateral levantado por arriba y detrs de la cabeza  Palpacin debe extenderse hacia:
    Clavcula Esternn Caja torcica inferior Lnea medioaxilar

Inspeccin visual  Sentado 1. brazos y pectorales relajados 2. con los pectorales contrados 3. Brazos levantados  Si se palpa masa, determinar tamao, forma, textura, fijacin a piel o tejido profundo, localizacin y relacin respecto a la areola.

Aspectos a observar:
Simetra Cambios en piel: Color Textura Ulceracin Ndulo mamario Presencia de adenopata axilar y supraclavicular
 Retraccin de pezn  Secrecin sanguinolenta por el pezn  Secrecin por el pezn:
 Aspecto  Determinar si:
 origina de un solo ducto  Se asocia o no a una masa

      

Herramientas para Diagnstico

Para masas PALPABLES

 Mamografa (mayores de 35aos) 1: negativo 2: lesin de apariencia benigna 3: lesin probablemente benigna Se recomienda seguimiento x 6m 4: sospechoso de Ca mama. Se recomienda Biopsia 5: Altamente sospechoso de Ca mama

 Ultrasonido (menores de 35aos)  RMN  Biopsia

 Con aguja fina BAAF
 Dx citolgico

 Con aguja gruesa (true-cut) (true Dx histolgico

 Incisional  Excisional

Manejo de masas palpables

 Masas Discretas
 Nodularidad o Engrosamiento vago
 MASA SOLIDA
 Descartar malignidad por medio de diagnstico tisular  Mamografa si >35aos  Si anl, realizar Bx:  BAAF  CoreBx o True Cut  Bx por ciruga abierta

1. MASAS DISCRETAS
   Claramente distinguibles de tejido mamario nl Qustico o slido QUISTES
   Sospecha debe confirmarse con Aspiracin o USG. Si hay slido desp de aspirar, obtener Bx Si muestra sanguinolenta o masa persiste luego de aspirar, puede indicar malignidad Si aspiracin sin previo USG, reexaminar pte en 4-8s 4-

 10% de lesiones qusticas recurren luego de ser aspiradas

Clinical Hematology and Oncology 2003

2. Nodularidad o Engrosamiento Vago

 Textura nl es heterognea  Particularmente en Premenopausia  Diferencia textura hace difcil d/c malignidad  Para evaluar:
 Comparar simetra  Engrosamiento simtrico rara vez es patolgico  Asimetra, especialmente en reas sensibles frecuente que represente cambios fibroqusticos  Cuidado con asimetra en Postmenopausia

 Para evitar Bx innecesaria, reas de engrosamiento vago en premenopausia:

 Reevaluar despus de 112ciclos menstruales  Benigno, si asimetra resuelve  Si persiste, hacer mamografa o en caso de pte >35 que no se ha realizado una en los ltimos 6meses  En este tipo de masas, no es apropiado realizar BAAF porque con frecuencia estas tienen tejido nl intermedio y @ tendra alto margen de error.  Biopsia se debe obtener por medio de ciruga Clinical Hematology and Oncology 2003

Herramientas para Diagnstico

Para masas NO PALPABLES

 Biopsia guiada  Localizacin de biopsia con Yodo-125 Yodo Biopsia estereotactica

 Se emplea equipo mamogrfico computarizado para uso adecuado de BAAF o true-cut true-

Ca Mama No Invasivo

Ductal IN SITU
 Actualmente hallazgo ms comn en mamografia:
 Aumento en microcalcificaciones

 Tiende a ser multicntrico y bilateral  Microinvasivo

Clasificacin (5grupos)  Papilar  Micropapilar  Cribiforme  Slido  Comedocarcinoma

Clasificacin
PAPILAR
 Carece de capa nl de clulas mioepiteliales
Patologa de Robbins 2003

MICROPAPILAR
 Presencia de protrusiones epiteliales sin eje fibrovascular  Con frecuencia hay formacin de patrones intraductales complejos
Patologa de Robbins 2003

 Clulas con proyecciones de tamao pequeo a intermedio a lo largo del eje fibrovascular
Clinical Hematology and Oncology 2003 B. Furie, P. Cassileth, M. Atkins, R. Mayer

 Las proyecciones celulares son de menor tamao

Clinical Hematology and Oncology 2003

CRIBIFORME
 Se observan espacios intraepiteliales distribuidos al azar con morfologia regular
Patologa de Robbins 2003

SOLIDO
 Todo el lmen es ocupado por clulas tumorales de cualquier tamao y morfologa variable  Necrosis leve o ausente
Clinical Hematology and Oncology 2003

 Lumen ducatal casi totalmente ocupado por poblacin celular de tamao pequeo a intermedio  Se observan pequeas reas redondeadas libres/abiertas, en el lumen  No se observa necrosis de ningn grado
Clinical Hematology and Oncology 2003

COMEDO
 MACRO:
 Se observan zonas puntiformes de material necrtico (comedn)  Comn encontrar:
 Fibrosis periductal concntrica  Inflamacin crnica

Patologa de Robbins 2003

COMEDO
 A veces hay lesiones papilares muy grandes Sonas de Nodularidad Vaga
Patologa de Robbins 2003

Calcificaciones:
 Se asocian a necrosis central  Son ms comunes cuando hay secreciones intraluminales
Patologa de Robbins 2003

 Grandes clulas heterogneas  Prominente necrosis en el centro

 Hallmark

 Se asocian ms al COMEDO ya que el depsito de Ca correlaciona con el rpido crecimiento y necrosis

 Prevalencia de figuras mitticas  Frecuentemente de alto grado nuclear segn clasificacin del grado de pleomorfismo nuclear
Clinical Hematology and Oncology 2003

Apariencia Carac. En Mamografa:

 Calcificaciones lineales ramificadas a lo largo del rbol ductal a medida que se llena de restos necrticos
Clinical Hematology and Oncology 2003

Comedo: rea extensa de necrosis central con calcificacin y ncleos poco diferenciados

Cribiforme: patrn de crecimiento glandular. Ncleos bien diferenciados (bajo grado). Pequeas calcificaciones indicadas

Micropapilar: Ncleos bien diferenciados (bajo grado) Clulas tumorales forman proyecciones hacia el lumen afectado.

Diferencia Biolgica entre CDIS: Receptores Estrognicos Necrosis Citologa nuclear Aneuploida Proliferacin HERHER-2neu P53 Densidad Microvascular Microinvasin Calcificaciones

COMEDO o de alto grado nuclear INFRECUENTE FRECUENTE ALTO GRADO FRECUENTE ALTA FRECUENTE MUY COMUN ALTA MUY COMUN GRANULAR GRUESO

NO COMEDO o de bajo grado nuclear FRECUENTE INFRECUENTE BAJO GRADO INFRECUENTE BAJO GRADO INFRECUENTE POCO COMUN BAJA POCO COMUN GRANULAR FINO

NUEVA CLASIFICACION del CDIS

LAGIOS
Bajo Grado Grado Intermedio Alto Grado

VAN NUYS
Bajo grado sin necrosis

EUROPEA
Bien diferenciado

Bajo grado con necrosis Diferenciacin Intermedia Alto grado Pobremente diferenciado

Lobular IN SITU
 Se manifiesta mediante proliferacin de 1 conductos o conductillos terminales (acinos) de poblacin monomorfa de clulas con escasa cohesividad  Bilateral 50-70% 50Patologa de Robbins 2003

MICRO
 Ncleo ovulado o redondeado  Nucleolo pequeo  Frecuente observar clulas en anillo de sello con abundante mucina
Patologa de Robbins 2003

 Naturaleza Multifocal  Proliferacin anl de clulas en lbulos y ductos terminales  No invade membrana basal  Presentacin oculta  + frecuente premeno 45aos
Clinical Hematology and Oncology 2003

 clulas anlmente grandes  Aumento proporcional de tamao nuclear  Ncleo uniforme y plido. No hipercromatismo  Citplasma: denso u acidoflico  Vacuolizacin ocasionalmente
Clinical Hematology and Oncology 2003

Caractersticas Comparativas

Carcinoma Ductal In Situ

Hallazgo incidental, anl mamogrfica Ocasionalmente palpable Unifocal Ductos Mediano o grande Papilar, Micropapilar, Cribiforme Comedo y Slido Pueden haber Alto Ipsilateral

Carcinoma Lobular In Situ

Hallazgo Incidental Con frecuencia, multifocal Lbulos Pequeo Slido Generalmente no hay Bajo Contralateral

Presentacin

Ubicacin Predominante Tamao celular Patrn Calcificaciones Riesgo de Ca invasivo Localizacin de Ca invasivo subsecuente

Ca mama Invasivo

Carcinoma Invasivo
 Generalmente se presenta como masa palpable.  Una vez es palpable, mas de la mitad de las pacientes presentaran metstasis linftica axilar.  En mamografas se presentan como densidad no palpable.  Puede presentarse como carcinoma inflamatorio.

Tipos Histolgicos
 Sin tipo especifico o ductal (79%)  Lobular (10%)  Tubular (6%)    
 Expresan receptores hormonales.  Se presentan con DCIS.

 Presentan metstasis a peritoneo, retroperitoneo, meninges, TGI, ovarios y utero.  Usualmente multifocal dentro de la mama.  Pronostico excelente.

Mucinoso (2%) Medular (2%) Papilar (1%) Metaplasico (menor a 1%)

TNM
T0 No evidencia de tumor Tis In situ T1 tumor e2cm T1mic microinvasin e0.1cm T1a "0.1cm pero no " 0.5cm T1b "0.5cm pero no "1cm T1c "1cm pero no "2cm T2 tumor "2cm pero 5cm T3 tumor "5cm T4 cualquier tamao con T4a extensin a pared
torcica (costillas, intercostales o serrato ant) T4b Piel de naranja, ulceracin o ndulos cutneos satlite T4c T4a + b T4d Ca mama inflamatorio

invasin a piel o a la pared torcica (no incluye al pectoral mayor)

N0 N1 N2 N3

ganglios 11-3 ganglios + 44-9 ganglios + u10 ganglios +

N1 metstasis a ndulos axilares ipsilaterales mviles N2 metstasis a ndulos axilares fijos o hacia otras estructuras N3 metstasis a ndulos mamarios internos ipsilaterales con o sin onvolucramiento de ndulos axilares. M0 No metstasis a distancia M1 Metstasis a distancia (incluye ndulos supraclaviculares ipsilaterales)

ESTADIOS
0 Tis I T1, N0, M0

IIA T0,1 N1, M0 T2, N0, M0 T2, N1 IIB T0,1,2 N2, M0 T3, N0,M0 IIIA IIIB IV T0,1,2 N2 T3, N1,2 T4 y N1,23 T4 y N1,2 3 N3 y cualquier T cualquier T + cualquier N + M1

Tratamiento
      Control local Ciruga: Paliativo o Curativo Radioterapia Quimioterapia Rgimen de triple droga Ciclos de 6m de:
 Ciclofosfamida, Metotrexate o Adriamicina  Fluoracilo  Paclitaxel (taxol)

 Ciruga de Reconstruccin  Terapia neoadyuvante  Terapia hormonal

 Tratamiento conservador
 Lumpectoma  Linfadenectoma axilar  Radioterapia

 Tamoxifeno x5aos  Inhibidores de aromatasa (anastrolzol): potente supresor de produccin estrognica  Ablacin ovrica(efectivo en premenopausia)  Anlogos deliberadores de LH + Quimioterapia  Goserelina + Tamoxifeno  Ptes que no toleran quimioterapia

 Lumpectoma: reseccin de masa tumoral con mrgenes quirrgicos libres de enfermedad y tejido mamario normal que rodea el tumor  Cuadrantectoma: Resecin del cuadrante mamario donde est el tumor  Mastectoma total: reseccin slo de glndula mamaria y complejo areolaareolapezn.

 Mastectoma radical modificada de Patey: Reseccin de glndula mamaria, pectoral menor y ganglios axilares  Mastectomia radical modificada de Auchincloss: Reseccin de glndula mamaria y ganglios axilares  Mastectoma radical de Halsted: rara vez indicada hoy en da
 A menos que invada al pectoral mayor

 Mastectoma ultraradical de Urban: Reseccin extensa.

    Glndula mamaria Pectoral mayor y menor Ganglios axilares Pared costal

Mastectoma de Toilet: indicada en tumores ulcerados y en localmente avanzados sin respuesta a tratamiento preoperatorio con quimio y radioterapia
 Requiere injerto para cubrir rea expuesta

Indicaciones para Radioterapia:  Tumores u5cm  Tumores localizados en el rea central o en cuadrantes internos  Pacientes a quien se realiz ciruga conservadora  Ganglios axilares positivos Toda paciente despus de Etapa I es candidata para quimioterapia postpost-operatoria

Contraindicaciones para Ciruga Conservadora

 No desear conservar la mama  Relacin seno-tumor no adecuada, Seno muy senopequeo  Multicentricidad del tumor evaluda por mamografa o diagnstico de carcinoma lobulillar. Microcalcificaciones dispersas en la mamografa.  No tener acceso a Radioterapia  Tumores mayores de 4cm

Criterios de Inoperabilidad (Haagensen)

Edema extenso de la mama Carcinoma de Ndulos satlite Carcinoma Inflamatorio Tumor paraesternal, que indica extensin hacia ndulos mamarios internos  Metstasis supraclavicular  Edema del brazo  Metstasis a Distancia    

1cm con hallazgos favorables Recep. Estrognico +

Tx No Adyuvante

TAMOXIFENO Considerar Quimioterapia TAMOXIFENO s Quimioterapia Quimioterapia

Ndulo -

1cm c/hallazgos desfavorables

Recep. Estrognico -

"1cmc

Recep. Estrognico + Recep. Estrognico +

Estadio I-IIb

Receptor Estrognico +

Ndulo +

TAMOXIFENO s Quimioterapia

Receptor Estrognico -

Quimioterapia

IIIA

Mastectoma total con diseccin de ndulos

Radioterapia. Ndulos de pared torcica y supraclaviculares

Radioterapia. Ndulos de: pared torcica o mama y supraclaviculares

Mastectoma total con diseccin de ndulos Respuesta Mastectoma total con diseccin de ndulos

Radioterapia. Ndulos de: Mama/ supraclaviculares, Sin ciruga

Antraciclina Neoadyuvante

Quimioterapia adicional y/o Tamoxifeno si receptor hormonal +

No respuesta

IIIB

Radioterapia Paliativa

Tamoxifeno si receptor hormonal +

Receptores Hormonales y Gentica del Ca

Receptores Hormonales
 Subclasificacin en base a biomarcadores = ayuda en el tratamiento.  Se subclasifican en
 Con receptores de estrgenos  Sin receptores de estrgenos

 Los que poseen receptores de estrgenos se subdividen:

 Resistentes a la terapia  Sensibles a la terapia

Receptores de progesterona
 Dos isoformas PR-A y PR-B PRPR Controlan normalmente la ramificacin ductal y la formacin alveolar durante el embarazo.  PR-B : activador de PRtranscripcin.  PR-A : represor de la PRtranscripcin.  Sobre expresin de PR-A = PRhiperplasia celular, exceso de ramificacin ductal y membrana basal desorganizada.

Coactivadores de los Receptores de Progesterona

 Familia compuesta de tres miembros:
 SRC-1 o receptor coactivador nuclear 1 SRC SRC-2 o factor intermediario de la transcripcin 2, SRCreceptor coactivador nuclear 2.  SRC 3 o activador de los receptores de tiroides y retinode, protena ligadora de CREB, receptor asociado coactivador 3.

 SRC-1 fue el primero en descubrirse. SRC SRC- 1 y 2 activan receptores nucleares para SRCla elongacin ductal y el crecimiento alveolar.

Continuacin
 SRC-3 tambin acta por SRCmedio de AMP-c, su AMPexpresin se restringe a la mama.  Amplificacin y sobreexpresin hasta en el 64% de los cnceres primarios de mama.  E6-AP: o protena asociada E6E6  Acta ligando protenas para su degradacin por la va de la ubiquitina.  Su expresin est disminuida en los tumores y se relaciona con el estadio.  La sobreexpresin puede interferir con el funcionamiento normal de los receptores hormonales.

Continuacin
 SRA: o activador del receptor de esteroides de RNA.  Acta como RNA transcrito y puede activar casi cualquier receptor hormonal.  Se sobreexpresa en tumores mamarios y puede alterar el funcionamiento de los receptores hormonales.  L7/SPA: o antagonista especfico del coactivador transcripcional.  Potencia actividad de algunos antagonistas como Tamoxifeno.  Puede participar en la resistencia a la terapia.

Continuacin
 CBP/p300.  CBP funciona como un transactivador de c-AMP.  P300 es coactivador de una oncoprotena.  Interacta con SRC y puede alterar los receptores hormonales.  Otros
 Cdc25B: proactivador del receptor de progesterona.  Produce hiperplasia y respuesta exagerada a las hormonas.

Correpresores del Receptor de Progesterona.

 N- CoR: correpresor del receptor nuclear.  SMRT : silenciador del receptor de tiroides y retinoide.  Ambos pueden alterarse y causar alteraciones en la transcripcin,

Caractersticas familiares que sugieren predisposicin gentica

 Cncer a temprana edad y de forma espordica  Dos o ms cnceres primarios en un solo individuo.  Casos de cncer de mama en hombres

Gentica del Cncer de Mama

 5% puede ser considerado verdaderament heredado  BRCA 1 y BRCA 2  La enfermedad tiende a desarrollarse mas temprano y a ocurrir de forma bilateral.  Autosmica Dominante  Herencia de otras neoplasias : tero, colon y ovario.  Otros genes implicados: ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2 y TP53

BRCA 1
 El nombre oficial del gen es breast cancer 1, early onset  Pertenece a los supresores de tumores  Relacin con el RAD51 para reparar rupturas en el DNA  600 mutaciones : translocaciones y deleciones  Aumenta el riesgo de cncer de colon, ovario  Localizacin: 17q21

BRCA 2
 Parte de los supresores de tumores.  Previene el crecimiento y la divisin descontrolada.  Interaccin con RAD51  450 mutaciones: deleciones e inserciones.  Anemia de Fanconi.  Otros tumores slidos: ovario, prstata y pancreticos.  Localizacin 13q12.3

Variantes de significancia indeterminada.

 Variaciones en nucleotidos que resultan en una protena truncada.  Presentes de 10 15% de los casos de Cncer.  Mas comunes en poblacin de raza negra.  Algunas de estas variantes han pasado a ser genes significativos.

Penetrancia y modelos de prediccin.

 La penetrancia de las mutaciones se estima de hasta 68 % para ptes de 70 aos.  Factores personales de posibilidad de mutacin de BRCA 1 y 2
    Dx a temprana edad Cncer Bilateral Hx de cncer de mama y ovario Presencia de cncer en mas de 1 miembro de la familia.

 Factores familiares de posibilidad de mutacin de BRCA 1 y 2

    Mltiples casos de cncer en la familia Cncer de mama y ovario en la familia Uno o mas miembros con 2 cnceres primarios Judos Ashkenazi

Patologa de BRCA 1
Asociado a patrones tubular, medular y lobular. Predominancia Medular. Carencia del estadio in situ ? Hibridizacin genmica comparativa. Derivados de la capa basal del epitelio. Necrosis y mutaciones del TP53. Generalmente HER 2 negativos. Caracterizados por un crecimiento rpido. Tumores de alto grado, altamente mitticos, incremento en la aneuploidia.  Mas agresivos peor pronstico.
        

Patologa BRCA 2
 Tumores heterogneos, menos caracterizados.  Menos formacin de tbulos, mas pleomorfismo nuclear.  No posee pronostico diferente al cncer espordico.

ATM y CHEK 2
 ATM: ataxia telangiectasia mutated
 Codifica protenas y repara daos en el DNA.  Clulas hipersensibles a la radiacin.  Relacionado al cncer de mama al mutar una copia del gen o solo una copia del mismo.  Otros cnceres asociados: leucemia y linfoma.  Localizacin: 11q22.3  Codifica la protena Checkpoint quinasa 2  Interaccin con el TP53.  Produccin de protenas cortas  Sx de Li Fraumeni / otros tumores  Localizado 22q12.1

CHEK 2: checkpoint homolog 2:

ERBB2
 v-erb-b2 erythroblastic leukemia v-erbviral oncogene homolog 2, neuro/glioblastoma derived oncogene homolog (avian). Tambin conocido como HER 2 o Her 2 neu. Instruccin para la produccin de factores de crecimiento. Instruccin para el receptor ErbB2. Complejo que sealiza el crecimiento celular. Amplificacin responsable de la mayora de los casos asociados a cncer. Asociado a cncer de cerebro, ovario, pulmn y estmago. Localizacin 17q11.2 q12

     

TP53
 Instrucciones para fabricar la protena p53, supresora de tumores o guardiana del genoma.  Mutacin forma una protena de cadena sencilla incapaz de unirse al DNA.  Del 20 al 40% de los cnceres de mama  Sx de Li Fraumeni  Otros tumores asociados  Localizacin 17q 13.1

Tratamientos Actuales

TAMOXIFENO

 Es un modulador selectivo del receptor de estrogeno  Inibe el crecimiento de las celulas de cancer de mama  Tiene dos acciones
 Antagonista competitivo del estrogeno a nivel de su receptor  Agonista parcia
 Beneficos  adversos

Mecanismo de accin

 USOS
 Paliativo o tratamiento adjunto para el TX de cancer de mama  Reduce la incidencia de CA de mama en mujeres de alto riesgo  Reduce el riesgo de cancer invasivo en mujeres con carcinoma ductal in situ  Metastasis en cancer de mama de mujer y hombre  otros usos: ginecomastia, pubertad precos, inducion de ovulacion.

ventajas
 Despues del uso de 5 aos
 41% de recucion de una recurencia  34% de reducion de riesgo anual de muerte por cancer de mama ER+  12% de reduccion de tener una recurencia en 15 aos  9% de reduccion de morir en 15 por cancer de mama

Resistencia

Efectos adversos
 Tempranos
 hot flashes  Flujos vajinales

 Tardios
 Tromboembolismo  2-3 veces mas riesgo de ca de endometrio y sarcomas uterinos

Inhibidores de la Aromatasa
  Tumores, "estrgeno sensitivos" ayuda al crecimiento de los mismos Los inhibidores de la aromatasa (IAs) pueden ayudar a bloquear el crecimiento de estos tumores disminuyendo la cantidad de estrgenos en el cuerpo. El estrgeno es producido por los ovarios y otros tejidos, utilizando una enzima llamada aromatasa. Los IAs no bloquean la produccin de estrgeno por los ovarios, pero si actan en otros tejidos interfiriendo con la actividad de la enzima aromatasa, la cual cataliza el paso final en la sntesis de estrgenos a partir de sus precursores esteroideos. Mas utilizados en mujeres posmenopusicas. Actualmente existen tres IAs aprobados por la FDA:
   Anastrazole Exemestane Letrozole

 

Tipos de IAs
 Actualmente existen tres IAs aprobados por la FDA:
 Exemestane  Anastrozole  Letrozole esteroideo No esteroideos

Se ha demostrado que los IAs:

 Aumentan la supervivencia en mujeres con enfermedad metastasica  Previenen la recurrencia cuando son utilizados como terapia adyuvante primaria  Cuando son utilizados luego de un curso completo de Tamoxifeno aumentan la sobrevivencia libre de recurrencia  Pueden reducir la ocurrencia de cncer de mama contralateral agente preventivo

Anastrozol
 Es un potente inhibidor no esteroideo de la aromatasa, altamente selectivo y potente.  En mujeres postmenopusicas, el estradiol se produce principalmente por la conversin de androstendiona a estrona a travs del complejo del enzima aromatasa en los tejidos perifricos; posteriormente, la estrona se convierte en estradiol.

Mecanismo de Accin
 Inhibe la aromatasa, la enzima que cataliza el paso final de la sntesis de estrgenos de una forma selectiva y competitiva sin otros efectos agonistas o antagonistas de otros esteroides.  La formacin de esteroides adrenales no es afectada por el anastrozol.  En las mujeres postmenopausicas, la fuente principal de estrgenos circulantes es la conversin de andrgenos a estrgenos por la aromatasa de los tejidos perifricos, sobre todo de la grasa.  El tratamiento crnico con anastrozol reduce las concentraciones de estrgenos circulantes en un 80% y el frmaco tambin es capaz de inhibir la produccin de estrgenos en la clula tumoral.

Efectos Adversos
 Generalmente bien tolerado.  Puede aumentar ciertos efectos esperados, tales como: sofocos que se producen en el 12.6% de los pacientes, debilitamiento del cabello.  Puede estar asociado con alteraciones gastrointestinales (anorexia, nuseas, vmitos y diarrea), astenia, somnolencia, cefaleas o erupciones cutneas.

Letrozole
MECANISMO DE ACCIN
 Es un inhibidor competitivo no esteroideo del sistema de la enzima aromatasa; inhibe la conversin de andrgenos en estrgenos.  Su potencia y especificidad le confieren una ventaja sobre otros inhibidores de la aromatasa en pacientes posmenopusicas con cncer de mama.  Es bien absorbido por va oral y la mxima reduccin de los niveles de estrgenos se consigue 48 -72 horas luego de iniciado el tratamiento.

Efectos Adversos
 Es usualmente bien tolerado.  Puede producir cefaleas, parestesias, dolores musculares y artralgias, fatiga, aumento de peso, hipotensin, hipercolesterolemia, vmitos, constipacin, cistitis.

Exemestane
 Inactivador de la aromatasa  A diferencia de anastrozol y letrozol, los inactivadores de la aromatasa inhiben la sntesis de estrgenos unindose de manera irreversible a la aromatasa y bloqueando as la sntesis de estrgenos hasta que se sinteticen nuevas molculas de aromatasa.  Una vez unidos a la enzima, los inactivadores irreversibles forman un complejo que se une covalente e irreversiblemente a la parte cataltica de la aromatasa.  Dado que los inactivadores irreversibles no pueden ser desplazados del centro activo en presencia de andrgenos, la inactivacin de la enzima es completa y slo puede restablecerse con la sntesis de nuevas molculas de la enzima.

Mecanismo de accin
Las caractersticas principales de exemestano son las siguientes: - Inactivacin irreversible del complejo enzimtico de la aromatasa. - Reduccin de los estrgenos plasmticos en ms del 90% y aromatizacin total del organismo en un 98%. - Actividad en pacientes con cncer de mama con enfermedad visceral. - Ausencia de resistencia cruzada con los inhibidores reversibles de la aromatasa sugeridos en un ensayo de la fase II.

GRACIAS!!!