Virus de l’hépatite B (HBV)

Présentée par Dr.Bendahmane

Encadrée par Pr.Khelifa
2020/2021
Plan
 Introduction
 Caractères virologiques
 Multiplication virale
 Particularités du cycle de
multiplication du HBV
 Epidémiologie
 Physiopathologie et pouvoir
pathogène
 Histoire naturelle
 Diagnostic au laboratoire
 Traitement
 Prévention
 Introduction
Infection hépatique à transmission essentiellement sanguine ,

Appelée B pour Blood puisqu’en 1964 , un antigène est détecté dans

le sérum d'un aborigène australien au cours dune étude sur le
polymorphisme génétique des protéines sérique ,
les chercheurs montrent que cet antigène est un marqueur
d’hépatite virale post transfusionnelle et l'identifient comme
constituant du virus causant les hépatites sériques B qui sera appelé
virus de hépatite B a partir de 1970.
 Caractères virologiques

Classification:

Famille : Hepadnaviridae
Genre : Orthohepadnavirus
Génotypes: 8 ( A à H) + 2 génotypes issus de recombinaisons de
souches de différents génotypes (pas encore officiellement
reconnus), de nombreux sous-types : ad, ay….
Virus : enveloppé , à capside icosaédrique. (42nm)
Génome : ADN circulaire partiellement bicatenaire , 3,2kb
Structure
Les particules identifiées dans le sérum d’un patient infecté :
1. Particules virales sphériques de 42nm ( particules de Dane)
2. Enveloppes vides non infectieuses ( sphères et bâtonnets) ( plus
grande concentration que les particules infectieuses)
3. Capsides enveloppées contenant ou non de l’ARN viral
Représentation schématique du VHB
Le virion comprend
 une enveloppe lipoprotéique portant l’Ag HBs .
3 protéines HBs partagent le même domaine C-terminal et
présentes selon un ratio 4:1:1 :
forme S (Small )
Forme M ( medium )
Forme L (large )

nucléocapside icosaédrique (core) : composé de 120

capsomères constituées de dimères d ’Ag Hbc
ADN circulaires bicatenaire compact il possède un brin long (-) et
un brin court (+) , son brin long comporte 4 ORF qui se
chevauchent :

 Gène pré S/S code pour les 3pr Hbs selon le codon d'initiation :
1. préS1/préS2 /S L
2. préS2/S M
3. S S-Hbs

 Gène préC/C code pour l’agHbc par la région C

Pour l’agHbe après traduction de la région

pré C et C ensemble
 Gène P code pour la polymérase virale qui est formée de 4
domaines :

o Le domaine N-terminal lié au brin négatif de l’ADN , il sert de

primase pour cet ADN
o Région intermédiaire : fonction non connue
o Domaine pour la transcriptase inverse/ADN polymérase
o Domaine pour la RNAse H

 Gène X: code pour la pr HBx qui active les promoteurs de l’ADN

viral et le génome de l’hôte .
Organisation du génome de HBV
 Multiplication virale

Le tropisme du HBV est principalement hepatocytaire ,

cependant l’ADN viral a été retrouvé dans différents types
cellulaires ( moelle osseuse, cellules mononuclées du sang ,
pancréas , rein , peau ) .
Mais les formes réplicatives ont rarement été caractérisées hors
hépatocytes .
 Cycle de multiplication du HBV

L’ARN pg code : la capside et la polymérase

Les ARNm sg codent : la protéine X , HBs et Hbe
 Particularités du cycle de multiplication du HBV

1.Variabilité génomique :
 La transcriptase inverse impliquée dans le processus d’amplification

taux d’erreurs spontanées élevés différents variant de

l’HBV
10 génotypes sont décrits (le I et J sont des recombinants de différents
génotypes). (Un génotype est défini par une séquence nucléotidique
qui diffère des autres génotypes de plus de 8% du génome complet)
• ces génotypes ont des distributions géographiques différentes et ont
une pathogenèse différente .
• Certains génotypes favorisent l'émergence de mutants pré C ex : le D
• Certains génotypes compliquent plus vers un cancer que d'autres ex:
Génotype C plus que le B
• Certains génotypes ont une meilleur évolution que d'autres :génotype
 Sur le plan protéique (sérotypes) : variabilité de la séquence du
déterminant a de l’ag HBs 9 sous-types ex : adw ,adr ,
ayw ,ayr …..

Des mutations sont aussi causées par d'autres facteurs :

Le traitement antiviral sélectionne des variants dans le gène de la

polymérase virale
La vaccination sélectionne des mutations dans le gène S
La pression immunitaire est responsable de la sélection de
mutants pré C ; L'infection par ces variants peut induire des
formes plus sévères , voire fulminantes.
Caractéristiques et distribution géographique des génotypes de HBV
2.Génome épisomal :
Le cccDNA synthétisé est stable persiste sous forme episomale dans
les hépatocytes durant toute la vie de l'individu infecté ( portage
chronique/ réactivation virale )

3.Intégration :
Il est possible que des parties du génome viral s'intègrent dans le
génome cellulaire
Ce phénomène d'intégration est impliqué dans le processus tumoral
Mais n'est en aucun cas impliqué dans la synthèse de nouveau
virions
 Epidémiologie

• Dans le monde : 257 millions de porteurs chroniques

900 000 décès/ an
• 50% des cancers du foie chez l’adulte est due à l’HBV
(100% chez l’enfant)
• L'Afrique du nord : région a prévalence intermédiaire
• Algérie à prévalence faible de l’ag HBs (=<0,1%) ( ++++génotype
D)
Le HBV est fortement présent dans le sang des individus ayant une
hépatite aigue ou chronique
Aussi présent dans les liquides biologiques

Au niveau mondial :
La contamination est principalement verticale : mère- enfant
par l'intermédiaire du sang maternel contaminé ( plus la charge
virale est élevé plus le risque est grand )
D’où la nécessité de traiter au 3eme trimestre de grossesse les
femmes avec une charge virale élevée , puis une prophylaxie
(sérothérapie + vaccination ) du nouveau-né.
Autres modes de transmission : exposition au sang :
(Echange de matériel contaminé par IV entre toxicomanes /
AES chez personnel médical )
sexuel (pays à haut niveau de vie) / actes percutanés mal
contrôlés ( tatouage , piercing..)
contamination intrafamiliale non sexuelle par le partage
d’instruments contaminés
Transmissions nosocomiales : greffe d’organes , dialyse
péritonéale, hémodialyse , soins dentaires
30% des cas de contamination sont inconnues .
 Physiopathologie et pouvoir pathogène
Le virus est peu cytolytique , c'est le conflit entre le virus et les
défenses immunitaires qui détermine la gravité de l'infection et la
sélection de mutants .
Ainsi un ID peut supporter une multiplication virale élevée sans
manifestation clinique évidente d'atteinte hépatique .
Ceci est aussi observé chez les enfants contaminés à la naissance
puisqu'ils ont acquis une tolérance aux pr virales in utero . Ceci
explique le passage fréquent vers la chronicité de manière
asymptomatique .
Au contraire , chez l'adulte l'infection est souvent résolutive
mais plus bruyante.
Passage à la chronicité et symptomatologie en fonction de l'âge de
l’infection
Apres contamination , l'incubation dure de 1 mois à 4 mois
inconstamment marquée par des manifestations pseudo grippales
et parfois de troubles digestifs .
 Chez 20% à 30% des adultes , la phase d'Etat est symptomatique ,
avec un ictère d’intensité variable, urines foncées , selles
décolorées, prurit inconstant, foie de volume normal ou
légèrement augmenté , transaminases sériques augmentées
L’ictère décroit durant en moyenne 2 à 6 S .
 Chez 70% à 80% des cas , on distingue des formes anicteriques .
 Chez 0,1% des cas , une insuffisance hépatocellulaire grave :
fulminante avec nécrose massive qui est fatale dans 70% des cas
en l’absence de greffe hépatique.
 Histoire naturelle

Si dans les 6 mois après la phase aigue , l’Ag HBs persiste dans le sérum ,
l’infection est considérée comme chronique , les chances d’éliminer les virus
deviennent minimes .
L’histoire naturelle de l’infection chronique par le VHB à été divisée en 5
phases :

Phase 1: infection chronique à Ag HBe + et la multiplication virale

élevée et ALAT normale on parle d’immunotolérance . ( ag HBs élevé
)

Phase 2 : hépatite B chronique AgHBe + est caractérisée par des taux

élevés d’ADN du VHB et ALAT élevé (ag HBs intermédiaire à élevé)

Phase 3 : infection chronique à Ag Hbe - et AC Hbe + et la

multiplication virale faible et ALAT normale on parle de porteur
inactif (ag HBs faible )
Phase 4 : hépatite B chronique AgHBe – est caractérisée
par la présence des AC anti-Hbe + et des taux persistants
d’ADN et d’ALAT. La plupart de ces sujets hébergent des
mutants pré-C (ag HBs intermédiaire )

Phase 5: infection occulte par le VHB : Ag HBs - , AC anti-

HBc + , avec ou sans AC anti-HBs , ALAT normales et ADN
souvent indétectable . (mutant s )
Histoire naturelle de l’infection par HBV
Bleu : enfant
Noir : adulte
Complications :

Manifestations hépatiques :
2 conséquences majeures émanent de l’HBV chronique :
1) Le processus inflammatoire des défenses de l’hôte génère le
tissu cicatriciel fibreux et à terme la cirrhose qui à pour
conséquence l'insuffisance hépatocellulaire et le cancer du foie
2) La nature carcinogène du HBV
Manifestations extra-hépatiques :
Résultants des complexes immuns qui se déposent sur différents
organes ( peau , rein , articulations , muscles , SNC ) et causent
différentes symptomatologies .
Différents profils sérologiques chez les malades chroniques
 Diagnostic au laboratoire

La détection des différents marqueurs sériques et la quantification

du génome viral permet le diagnostic des différents stades de
l'infection .
Leur interprétation doit prendre en compte l'atteinte hépatique et le
contexte de la prescription.
 Diagnostic direct
En pratique , les 3 Ag HBs , l’Ag Hbe sont mis en évidence dans le
sérum par techniques immunoenzymatiques chez les individus
porteurs du virus .

L’Ag HBc et Ag HBs peuvent être mis en évidence dans les biopsies
hépatiques par immunofluorescence ou immunoperoxydase.

L’ADN viral peut être détecté et quantifié dans le plasma par PCR
en temps réel .
 Diagnostic indirect
Par détection et quantification des AC par techniques
immunoenzymatiques :
Les AC anti-HBs signent une immunisation vaccinale (si présents
seuls ) ou une résolution dune infection par le HBV .

Les AC anti-HBc témoignent dune infection en cours ou antérieure

par HBV (les IgM une infection récente ou alors transitoirement à
distance de l'infection aigue), les IgG persistent quelle que soit
l’issue de l'infection .

Les AC anti-Hbe lors d'un portage chronique traduit généralement

une faible multiplication virale .
 Stratégie de dépistage

Idéalement , le dépistage du HBV repose sur 3 marqueurs :

AgHBs , Ac anti-HBs , Ac anti-HBc

Si Ag HBs + : individu infecté faire tests complémentaires : Ac

contre HDV , Ac anti-HBc , le système Hbe ( Ag Hbe (bon marqueur
de réplication virale ) et Ac anti-Hbe ) , et la charge virale .
Interprétation des profils sérologiques si HBs négatif
 Cinétique des marqueurs

Hépatite aigue à évolution favorable :

Apres 1 à 3 mois du contage , apparition de l’Ag HBs ensuite ,
après 2 à 4 S symptomatologie: ictère + signes biologiques :
ALAT élevés.
Apres quelques semaines l’Ag HBs disparait et les ALAT se
normalisent .
Les anti-HBc apparaissent après l’Ag HBs (les IgM anti-HBc
d'abord ensuite les IgG).
La présence de l’Ag Hbe est souvent associé a la multiplication virale
et disparait avant l’Ag HBs .
Il Ya ensuite négativation de la charge virale puis apparition des Ac
anti-Hbe et les Ac anti-HBs.
Cinétiques des marqueurs virologiques au cours de l’hépatite B aigue
évoluant vers la résolution
Hépatite fulminante :

Important de faire la distinction une hépatite fulminante en phase

aigue et en phase chronique ( par réactivation ou chimio-induite ou
due a une surinfection par HDV).

l’hépatite fulminate en phase aigue est caractérisée par la présence

des IgM anti-HBc à titre élevé et les Ag HBs et Hbe peuvent ne pas
être détectés puisqu'ils sont présents sous forme d’immun complexes.
Hépatite chronique :

Le profil sérologique montre la persistance de l’Ag HBs, l’Ag Hbe et les Ac

anti-HBc .

La disparition de l’Ag Hbe traduit la sélection de variant pré-C , ou le passage a

une infection chronique non inflammatoire , ou la clairance de l'infection si l’Ag
HBs disparait également avec apparition des Ac anti-HBs.

La disparition de l’Ag Hbe avec présence d'AC anti-Hbe est appelée

séroconversion Hbe : évolution favorable de l'infection .

la charge virale du HBV constitue un marqueur clé pour le suivi des patients
chroniques puisqu'il existe un lien entre le niveau de multiplication virale et le
risque de développer une fibrose ou un cancer du foie .
Les patients avec une charge virale inferieure à 2000UI/ml ne doit pas amener à
un traitement .
Cinétique des marqueurs virologiques au cours d’une hépatite B chronique
 Marqueurs récents et en cours de validation

Ag HBs quantitatif

• Elevé chez les individus à Ag Hbe positif et à forte charge virale .

• Intermédiaire si Ag Hbe négatif et faible charge virale .
• Faible si Ag Hbe négatif et charge virale négative.

La concentration de l’Ag HBs est liée à la quantité de cccDNA

présent dans le foie chroniquement atteint .
 AgHBcr

Détection dans le sérum de toutes les formes antigéniques dérivées

du gène préC/C , dont l’Ag HBc et l’Ag Hbe et une protéine dérivée
du core . Par chimiluminescence .
Ce marqueur reflète l'activité transcriptionnelle du cccDNA.
Pas encore utilisé en pratique .
 ARN du HBV

Du fait de la découverte de concentrations importantes d’ARN viral

circulant , des travaux sont en cours pour voir son intérêt dans le
diagnostic .
 Traitement
Au cours dune hépatite aigue fulminante , d’une cirrhose
décompensée ou certains cancers localisés , la transplantation
hépatique est indiquée , pour protéger le greffon : administrer des
immunoglobulines +trt antiviral.

Il n'existe pas d'indication au traitement antiviral de l’hépatite aigue

sévère .
Au cours de l'infection chronique , un traitement antiviral est
proposé aux porteurs chroniques avec multiplication virale.

La réponse au traitement est évaluée sur des critères :

Virologiques : multiplication virale , disparition d’Ag Hbe et Ag HBs
et apparition de l’Ac anti-Hbe et anti-HBs.
Biochimiques: normalisation des ALAT
Histologiques : amélioration des scores de fibrose et inflammation .
Deux stratégies de traitement :
1). INF-alpha pegylé par ij S/C pdt 1 an .
Efficacité faible (30%) et mauvaise tolérance par les patients .
( doucement abandonné) .

2). Les analogues nucleos/tidiques ( virostatiques ) ( mieux tolérés)

agissant lors des étapes d'incorporation des nucléotides naturels à l'étape
de la transcription inverse .
o De 1ere G : lamivudine , telbivudine , adefovir délaissées pour leurs
fréquence élevée de mutations de résistance .
o La dernière G : ( très bien tolérés ) entecavir, tenofovir : 70%
à 90% des individus ont une charge virale indétectable après
1 an de traitement .

NB: en dehors de la perte de l’Ag HBs qui ne survient

qu'exceptionnellement , le traitement est a prendre à vie .
Chez les patients ne répondant pas à des indications de traitements
antiviral , il est important d’évaluer le risque de réactivation en
fonction des traitements immunosuppresseurs pour ensuite
entamer un trt antiviral prophylactique .

NB: les traitements antiviraux actuels n'ont qu‘un effet modéré

(INF) voir nul ( analogues) sur le cccDNA , c'est pourquoi il
conviendrais d'envisager de nouvelles voies ou schémas
thérapeutiques .
 Prévention

Mesures préventives générales :

Visant les MST et les expositions au sang contaminé .
Exclure des dons les individus porteurs d’Ag HBs / Ac anti-HBc et
de l’ADN viral .

Immunoglobulines spécifiques anti-HBs :

en cas de contamination accidentelle par du sang positif pour l’HBs
chez un individu non vacciné.
Chez le N-N de mère positive en association avec le vaccin .(100UI
de HBIg ) dans les 12h à 24h après la naissance .
Apres transplantation hépatique chez un individu porteur de virus
avec prise d'antiviraux .
Vaccination:
Protège contre le HBV +HDV .
Obtenu par génie génétique en faisant exprimer par une levure ou
les cellules CHO les gènes codants pour les Pr S ou préS.
L'immunisation repose classiquement sur 3 injections . ( une
vaccination complète persiste à vie )
La vaccination confère une immunité chez 95% à 98% des
immunocompétents .
Un titre supérieur à 10UI/ml est protecteur (100UI/ml chez
personnel de santé )
Facteurs influençant la réponse au vaccin : Age , sexe , obésité ,
tabagisme , hémodialyse .
NB: l'utilisation de la vaccination dans les pays à forte endémicité
s'est accompagnée de l’émergence de mutants S qui n'est pas
reconnu par les AC vaccinaux , cela pose la question de la
formulation de nouveaux vaccins aves des protéines mutées.