VRUS

HERPTICOS

MIP 5213 Virologia Bsica e Clnica

Profa. Cludia Maria Oliveira Simes, CIF/CCS

Introduo
Infeces

virais Problema de sade mundial Morbidade e mortalidade Famlia Herpesviridae + de 100 tipos de vrus Caracterizados com base na estrutura do vrion Latim herpes, grego herpein = to creep ( = rastejar, rptil, se movimentar como as cobras, sorrateiramente)

Histrico
460/377

a.C. mdico grego Hipcrates, herpes 484/425 a.C. historiador grego Herdoto, herpes febrilis 129/204 a.C. farmacutico e mdico grego Galeno, excretinas herpticas 1919, Lowenstein natureza infecciosa das leses: humanos coelhos 1968: Nahmias e Dowdle: 2 tipos de HSV

Vrus herpticos humanos

NOME COMUM DESIGNAO SIGLA SUBFAMLIA

Herpes Simplex Vrus tipo 1 Herpes Simplex Vrus tipo 2 Vrus da Varicela-Zoster Vrus Epstein-Barr Citomegalovrus Vrus Herpes Humano tipo 6 Vrus Herpes Humano tipo 7 Vrus Herpes Humano tipo 8

Herpesvrus humano 1 Herpesvrus humano 2 Herpesvrus humano 3 Herpesvrus humano 4 Herpesvrus humano 5 Herpesvrus humano 6 Herpesvrus humano 7 Herpesvrus humano 8

HSV-1 HSV-2 VZV EBV CMV HHV-6 HHV-7 HHV-8

Fonte: SANTOS; SILVA; PEREIRA JNIOR (2000)

Classificao
citoltico (lise das clulas infectadas) Alfa-herpesvrus crescimento lento infeces latentes em clulas neurais (nervos sensoriais) HSV-1, HSV-2 e VZV

Classificao
citomeglicos (aumento das clulas infectadas) Beta-herpesvrus crescimento lento infeces latentes nas glndulas secretrias e nos rins CMV, HHV-6 e HHV-7

Classificao
infectam clulas linfides

Gama-herpesvrus infeces latentes em clulas linfides VEB e HHV-8

120 a 300 nm Genoma DNA de fita dupla Capsdeo - simetria icosadrica Tegumento com protenas e enzimas virais Envelope lipoproteco com espculas glicoprotenas

Estrutura

de

Herpes viruses
Nucleocapsid

Envelope

GENOMA

HSV-1 - REPLICAO
gD

FASE IMEDIATA FASE PRECOCE 2-4h PS-INFECO FASE TARDIA 5-7h PS-INFECO ICP0 ICP4 ICP22 DNA PROTENAS POLIMERASE ICP27 VIRAL ICP47 ESTRUTURAIS DO VRUS REPLICAO DNA VIRAL

FONTE: Fields Virology 4 ed. (2001)

Mecanismo de Latncia dos HSV- 1 e HSV-2

Aps a infeco ltica nas Aps a infeco ltica nas clulas (mucosa ou epiderme clulas (mucosa ou epiderme primoinfeco), os vrus primoinfeco), os vrus penetram pelas terminaes penetram pelas terminaes nervosas axnio gnglio nervosas axnio gnglio sensorial sensorial HSV-1: latncia nos gnglios HSV-1: latncia nos gnglios do nervo trigmio do nervo trigmio HSV-2: latncia nos gnglios HSV-2: latncia nos gnglios sacrais prximo a coluna sacrais prximo a coluna

Mecanismo de Latncia

Unlike love, herpes is forever!!!!

HSV-1 e HSV-2:
PATOGENIA E PATOLOGIAS
PORTA DE ENTRADA

mucosas, rgos genitais e escoriaes da pele

REPLICAO LOCAL

Disseminao hematognica ou neurognica

propagao

INFECO PRIMRIA

INFECO PRIMRIA

IP pode tb. ser assintomtica!

Manifestaes Clnicas (alguns exemplos)

Gengivoestomatite herptica Ceratoconjutivite herptica Meningoencefalite herptica Herpes neonatal

Recuperao da infeco primria O vrus entra em estado de latncia, podendo ser reativado Infeco secundria

MANIFESTAES CLNICAS
1. Doena orofarngea ou gengivoestomatite herptica
A

doena sintomtica ocorre mais freqentemente em crianas (1-5 anos) e afeta a mucosa bucal e gengival A doena clnica tem durao de 2-3 sem. - HSV-1 Sintomas: febre, faringite, leses vesiculares e ulcerativas, edema, gengivoestomatite, linfadenopatia submandibular, anorexia, mal-estar, etc. A doena recorrente localiza-se na borda dos lbios, com dor no incio e desaparece em 4-5 dias, com recidivas.

HERPES ORO-FARNGEO

MANIFESTAES CLNICAS
2. Ceratoconjuntivite
A

infeco inicial por HSV-1 pode ocorrer nos olhos, produzindo ceratoconjuntivite grave. Leses oculares recorrentes so comuns (ulcera de crnea e vesculas nas plpebras) podem levar a cegueira

MANIFESTAES CLNICAS
3. Herpes Genital (HG)
Habitualmente

causada por HSV-2, mas tambm por HSV-1 Infeces genitais primrias podem ser graves e durar cerca de 3 semanas Leses vesculo-ulcerativas do pnis ou colo uterino, vulva, vagina e perneo HG pode estar associado febre, mal-estar, disria e linfadenopatia inguinal

HERPES GENITAL

MANIFESTAES CLNICAS
4. Infeces Cutneas
A

pele intacta resistente aos HSV Contaminao ocorre via escoriaes So quase sempre graves e potencialmente fatais quando ocorrem em indivduos com distrbios cutneos, como eczema ou queimaduras, que permitem a extensa replicao e disseminao do vrus.

HERPES CUTNEA

MANIFESTAES CLNICAS
5. Encefalites
Leso

do lobo temporal Presena de pleiocitose (sobretudo linfcitos) no lquido cefalorraquidiano Diagnstico definitivo - isolamento do vrus por bipsia ou post-mortem Alta taxa de mortalidade ou deixa seqelas neurolgicas residuais

MANIFESTAES CLNICAS
6. Herpes Neonatal
A

infeco por HSV pode ser adquirida in utero, durante o parto normal ou aps o nascimento
+ comum (75%), opo pela cesariana

em 5.000 partos por ano Recm-nascidos: baixa imunidade - doena grave Taxa de mortalidade da doena no tratada - 50% Leses: olhos, pele e boca; encefalite; e doena disseminada em mltiplos rgos.

HERPES NEONATAL

Infeces em indivduos imunocomprometidos

Alto risco de infeces graves Pacientes HIV+/AIDS Pacientes com alto grau de desnutrio Pacientes submetidos a tratamento antineoplsico
Na maioria dos casos, a doena reflete a reativao de infeco latente por HSV.

DIAGNSTICO LABORATORIAL
Manifestaes clnicas do HSV-1 so muito caractersticas, tal como o herpes labial recorrente.

Manifestaes clnicas do HSV-2 so caractersticas, tal como o herpes genital.

muito

Usualmente, confirmao laboratorial no requerida!

Outras manifestaes no to claras necessitam de confirmao laboratorial!

Exs. leses atpicas, vesculas no visveis (encefalite herptica, keratoconjuntivite, herpes genital confinado ao crvix, traqueobronquite, doena disseminada (HIV +), etc.)

Amostras clnicas: fluido vesical, fluido cerebroespinhal, esfregaos do trato genital, garganta, olhos, reto, pele/mucosas, lavados do trato respiratrio, etc.

Isolamento em cultura de clulas gold standard - mtodo de escolha se o material for coletado precocemente, colocado num meio adequado para transporte, mantido em gelo e transferido rapidamente para o laboratrio

 Fibroblastos humanos ou clulas VERO so permissivas infeco pelo HSV Efeito citoptico aparece em 2 a 7 dias caracterstico em cachos de uva

 Diagnstico confirmatrio imunofluorescncia

em

24h

por

Diferenciao entre HSV-1 e HSV-2: no relevante para o tratamento - somente em casos de estudos epidemiolgicos Uso de anticorpos monoclonais especficos, disponveis no mercado distino entre os dois tipos

 Rapidez crucial em situaes onde o paciente necessita se beneficiar logo do tratamento Por ex., teste de escolha para o diagnstico da encefalite herptica deve ser rpido, mas difcil- uso do PCR para amplificar o DNA do HSV no fluido cerebroespinhal conveniente por ser muito mais rpido e mais sensvel do que o isolamento viral em cultura de clulas. A bipsia cerebral muito invasiva e no mais usada!

 Diagnsticos mais rpidos: deteco dos antgenos de HSV em clulas de leses deteco por imnunofluorescncia ou por deteco colorimtrica com imunoperoxidase Ensaios imunoenzimticos ou radioimunoensaios tambm podem ser usados para detectar IgM antiHSV em fluido cerebroespinhal Sorologia s usada atualmente para estudos epidemiolgicos - Kits especficos para diferenciar os 2 tipos

EPIDEMIOLOGIA Homem: nico hospedeiro

Distribuio mundial Transmisso por contato com secrees infectadas 90% das primo infeces so inaparentes (assintomticas)

HSV-1

provvel que seja o vrus mais constantemente encontrado em humanos (>>>metade da populao +) HSV-1: contato com saliva - primeiro contato de 6 meses a 3 anos Estabelece um estado de portador por toda a vida !

HSV-2

Contato sexual, me infectada passa para o feto pelo parto, transplacentria DST: 500.000 novos casos por ano Abortos espontneos em mes com 20 semanas de gestao

HHV-3 Vrus da Varicela-Zoster (VZV)

Vrus da Varicela-Zoster

Famlia Herpesviridae Subfamlia: Alphaherpesvirinae Gnero: Varicellovirus Latncia - neurnios Causa: varicela ou catapora & herpes zoster ou cobreiro

Patognese
Porta

de entrada: vias respiratrias, raramente conjuntiva ou pele Multiplicao do vrus no local de contaminao Disseminao hematognica e linftica - fgado e bao Viremia secundria (aps 11-13 dias) disseminandose por todo o corpo e pele - exantema vesculopustular drmico, febre e sintomas sistmicos Varicela (= CATAPORA)

Varicela ou catapora

Patognese
Aps

latente Pode haver reativao em adultos (traumas fsicos ou psquicos) ou em pacientes com imunidade comprometida
O

infeco

primria

permanece

vrus migra das vias neurais para a pele - erupo vesicular - Herpes zoster (= cobreiro) Podem causar leso nervosa, diminuio da viso, paralisia, e dor intensa.

Herpes zoster

Epidemiologia e preveno
A

transmisso por via respiratria ou pelo contato com vesculas cutneas Os pacientes so contagiosos antes e durante os sintomas Leses so fonte de vrus para indivduos no imunizados Varicela - surtos epidmicos - inverno e incio primavera Varicela - gestante feto (1 a 4 semanas antes nascimento) - catapora grave ou fatal

HHV-4 Vrus EpsteinBarr - VEB -

Vrus Epstein -Barr

Famlia Herpesviridae Subfamlia: Gamaherpesvirinae Gnero: Lymphocriptovirus Latncia - linfcitos B Vrus oncognico Causa:
Mononucleose infecciosa Neoplasia de origem linfide: linfoma de Burkitt (carcinoma

nasofarngeo) Quadros cutneos Pacientes HIV+ /AIDS - leucoplasia oral pilosa

Epidemiologia
+

de 90% dos indivduos infectados eliminam o vrus durante toda a vida Populaes carentes: infncia, transmisso: saliva sobre dedos ou fmites Populaes economicamente diferenciadas: incio da idade adulta, rota usual : beijo Ocorre no outono, inverno e primavera No existe tratamento nem formas de controle da doena. Infeco produz imunidade por toda vida

Patognese Mononucleose infecciosa

Porta

de entrada: orofaringe - saliva Infeco das clulas epiteliais da orofaringe e das glndulas salivares Disseminao para sistema linftico - cl. B Disseminao por viremia ou pelos linfcitos infectados - fgado e bao Produo de Ac IgM contra Ag do capsdeo viral (poucos meses) e AC IgC (toda a vida)

Linfcitos T atpicos - clulas de Downey

H em geral mais de 50% de linfcitos, entre os quais 10% ou + so descritos como "atpicos. Estas clulas correspondem a linfcitos T CD8+ supressores/citotxicos ativados e surgem no s na mononucleose, como tambm em outras infeces virais (rubola, caxumba, hepatite) e nas outras causas da sndrome adenomeglica, como toxoplasmose aguda, citomegalovirose, primo-infeco pelo HIV, doena de Chagas aguda, e alergia a frmacos. O que chama a ateno na mononucleose pelo VEB o seu grande nmero.

Mononucleose causa: Febre Fadiga Faringite Edema linfonodos

Rash cutneo e alteraes hematolgicas

(infeco aguda)

HHV-5 Citomegalovrus - CMV -

Famlia Herpesviridae Subfamlia: Betaherpesvirinae Gnero: Citomegalovirus

Vrus espcie-especfico, homem, 1 nico tipo antignico Genoma 50% >> HSV, ECP caracterstico: grandes clulas com incluses citoplasmticas e nucleares Inativao: calor (56 C, 30min), pH cido, ter, luz UV, cong/descong Infeco por CMV (isolamento, deteco de presena) COMUM!! Doena por CMV (evidncia histolgica, sndrome caracterstica, excluso de outras etiologias, presena da infeco por CMV) MENOS
FREQENTE!!!

CMV causa: Infeco congnita e perinatal (IC menos comum, mas +++ grave que a IP)
Infeco em adultos imunocompetentes Infeco em indivduos imunodeprimidos

Infeco congnita (IC)

Infeco na gravidez: principal causa de anormalidades congnitas em recm-nascidos IC: morte do embrio ou do feto, criana pode nascer com SCDCC (Sndrome Clssica da Doena Citomeglica Congnita = Doena de Incluso Citomeglica Tpica) SCDCC: beb prematuro, ictercia, hepatoesplenomegalia, prpura trombocitopnica, anemia hemoltica, pneumonite, leso do SNC, retinite, atrofia tica, microcefalia, retardo mental ou motor 2-4 anos : surdez, QI abaixo do normal, epilepsia e problemas comportamentais e motores

Infeco perinatal (IP)

Mulheres infectadas antes da gravidez excretam CMV em secrees do colo uterino (ltimo trimestre) parto infectam bebs IP comum e freqente// inaparente!

Infeco em adolescentes e adultos jovens imunocompetentes

Infeco assintomtica ou causa sndrome ~ mononucleose causada
pelo VEB (febre, mal-estar generalizado, mialgia, adeno e esplenomegalia, erupes cutneas) Contaminao: beijo, contato sexual e transfuso sangue Sintomas + brandos

Infeco em indivduos imunodeprimidos

HIV+/AIDS, transplantados, bebs prematuros Maioria dos rgos so afetados DOENA GRAVE Manifestaes: pneumonia, hepatite, retinite, artrite, miocardite, infeco GI, e doenas SNC (encefalite, Sndrome Guillain Barr) AIDS:Retinite por CMV

HHV-6: Herpes vrus humano 6 HHV-6: Herpes vrus humano 6

1986 descoberta 1986 descoberta 1992 - 2 variantes subgrupos A e B, 99% casos tipo B 1992 - 2 variantes subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 ubiqitrio, IP antes de 2 anos persistncia HHV-6 ubiqitrio, IP antes de 2 anos persistncia

viral eliminao saliva viral eliminao saliva Crianas: infeco primria assintomtica ou pode Crianas: infeco primria assintomtica ou pode causar o exantema sbito (rosola infantil, doena causar o exantema sbito (rosola infantil, doena sexta): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupo sexta): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupo cutnea macular, resoluo espontnea em 2- 48h cutnea macular, resoluo espontnea em 2- 48h (otite, disfunes TG e TR, dores corporais) (otite, disfunes TG e TR, dores corporais)

Famlia Herpesviridae Subfamlia: Betaherpesvirinae Gnero: Roseolovirus

HHV-6 HHV-6
Adultos: infeco primria - sndrome mononucleose like, linfadenopatia persistente, hepatite fulminante, desordens auto-imunes, esclerose mltipla, sndrome da fadiga crnica, infeco generalizada Imunodeprimidos: (1) por HIV+/AIDS ou (2) por induo de frmacos imunossupressores: infeco ou reativao provocam manifestaes severas, tais como:
(1) aumento abrupto da carga viral HIV e HHV-6 nos linfonodos e sangue infeco ativa SNC, pneumonia, retinite mau prognstico (2) pneumonia, encefalite, hepatite, febre e erupes pele, supresso da medula rejeio total enxerto e morte.

HHV-6 HHV-6
ESCLEROSE MULTIPLA E NEUROTROPISMO
Perodo

curto de recorrncia e de remisso da doena, deteriorao progressiva e crnica do crebro paralisia e morte Caracterstica neuropatolgica: perda de mielina e gliose na massa branca do crebro Doena tipo auto-imune Estudos epidemiolgicos: Fator desencadeante um agente infeccioso! Vrus desmielinizantes: sarampo, HTLV-1, HIV-1 HHV-6 (mais provvel)

HHV-6 HHV-6
SNDROME DA FADIGA CRNICA (SFC)
CDC: fadiga inexplicada, no ligada ao esforo contnuo, que no aliviada pelo descanso, e resulta em reduo significativa dos nveis de atividade fsica e mental Presena de replicao ativa do HHV-6 no SNC de pacientes com SFC potencial agente causador !!

HHV-7: Herpes vrus humano 7 HHV-7: Herpes vrus humano 7

Famlia Herpesviridae Subfamlia: Betaherpesvirinae Gnero: Roseolovirus
1990,

causa infeco produtiva em clulas T CD4+

No est ainda bem claro o envolvimento do HHV-7 em qualquer doena humana IP: exantema sbito (HHV-6 / HHV-7) Reativao: pitirase rsea HHV-7+: crianas at 3 anos Crianas mais velhas: causa exantema sbito (HHV-6)

EUA: adultos soropositividade 95%

HHV-8
Herpes vrus humano 8
Famlia Herpesviridae Subfamlia: Gamaherpesvirinae Gnero: Rhadinovirus

ASSOCIAO DO HHV-8 COM DISTRBIOS NEOPLSICOS - Oncovrus Sarcoma Kaposi (SK): mdico grego 1871 - SK: homens homo-/bi HIV+ 10% tumores , - SK africano:pcts idosos oesteagressivo aps infeco HIV mediterrneo, brando - SK clssico: - SK ps-transplante: terapia imunossupressora Leso: mltiplas manchas, nodulares ou planares, extremidades, mucosa e vsceras

EVIDENCIAS DA ASSOCIAO ENTRE A INFECO POR HHV-8 E SARCOMA DE KAPOSI

HHV-8 pode ser encontrado em todas as

formas epidemiolgicas do SK HHV-8 + : 5060 % pacientes AIDS/SK Presena de Ac para HHV-8 em pacientes com SK em reas endmicas e no endmicas

BIBLIOGRAFIA
SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introduo Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 254p. LUPI, O.; DA SILVA, A.G.; PEREIRA JR., A.C. (Org.) Herpes: clnica, diagnstico e tratamento. Rio de Janeiro: MEDSI, 2000. 278p.

http://virus.stanford.edu/vweb.html

HSV-1 - REPLICAO
FASE IMEDIATA FASE PRECOCE 2-4h PS-INFECO FASE TARDIA 5-7h PS-INFECO ICP0 ICP4 ICP22 DNA PROTENAS POLIMERASE ICP27 VIRAL ICP47 ESTRUTURAIS DO VRUS REPLICAO DNA VIRAL
gD

FONTE: Fields Virology 4 ed. (2001)