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Le cancer de la Cynthia Grondin,

B. Pharm, M. Sc,
prostate Automne 2022
• Bref retour sur l’épidémiologie et la physiopathologie
du cancer de la prostate
• Discuter de la place du traitement adjuvant des
patients atteints de cancer de la prostate localisé
• En regardant le niveau de risque de récurrence
• Comparer les différentes options thérapeutiques dans

Objectifs le traitement du cancer de la prostate avancé pouvant


être utilisées au niveau de leurs avantages et de leurs
désavantages
• Aborder l’importance de la prévention des
événements squelettiques chez les patients atteints
de cancer de la prostate métastatique aux os.
• Sélectionner une thérapie adéquate pour un patient
selon certaines caractéristiques
Cancer le plus fréquent chez les
hommes nord-américains, à
l’exception du cancer de la peau de
type non-mélanome

L’évolution du cancer de la prostate


Introduction peut être lente

Certains cancers détectés en phase


précoce sont guérissables
Pour 2022 il est estimé que 24 600 hommes recevront un
diagnostic de cancer de la prostate
En 2015 : 24 000 En 2017 : 21 300
nouveaux cas nouveaux cas
Statistiques

Pour 2022, il est estimé que 4 600 hommes décèderont d’un


cancer de la prostate
Nombre stable depuis quelques années

Le cancer de la prostate représente la 3e cause de mortalité


chez l’homme

Société canadienne du cancer


Épidémiologie
Âge

Race afro-
américaine

Histoire familiale

Facteurs génétiques
• Valeurs normales: 0-6 µg/L (ng/mL)
• 20 - 30 ans: <1,10
• 30 - 40 ans: <1,50
• 40 - 50 ans: <2,00
• 50 - 60 ans: <3,00
• 60 - 70 ans: <4,00
• >70 ans: <6,00
APS • Post-prostatectomie : < 0,2 µg/L
• Post-radiothérapie : nadir entre 0,1-
1,0 µg/L

• La valeur de l’APS peut permettre de


suivre l’évolution de la maladie
• Valeurs normales: 0-6 µg/L (ng/mL)
• 20 - 30 ans: <1,10
• 30 - 40 ans: <1,50
• 40 - 50 ans: <2,00

APS • 50 - 60 ans: <3,00


• 60 - 70 ans: <4,00
Spécifique à la prostate, mais •non-spécifique
>70 ans: au <6,00
cancer
APS • Post-prostatectomie : < 0,2 µg/L
• Post-radiothérapie
Certaines valeurs requièrent une investigation : nadir entre 0,1-
1,0 µg/L
APS > 4 µg/L : investigation requise
APS > 10 µg/L : risque de cancer significatif
• La valeur de l’APS peut permettre de
suivre l’évolution de la maladie
Pronostic

• Dépend de l’âge au diagnostic


• Dépend de la condition générale
du patient
• Dépend du grade histologique de
la tumeur
• Dépend du stade de la maladie au
diagnostic
Staging

CA Cancer J Clin. 2017;67(3):245-253.  


Système de stadification TNM

cT= grosseur de
la tumeur pT= grosseur de
déterminé la tumeur
selon la clinique déterminé à la
chirurgie

CA Cancer J Clin. 2017;67(3):245-253. 


Patrons métastatiques
• Os
• Squelette axial et colonne vertébrale
• Foie et poumons plus rarement

http://dico-sciences-animales.cirad.fr/mobile/liste-mots.php?fiche=2885&def=axial
Détermination du niveau
de risque

• S’applique au cancer de la
prostate non métastatique

• Permet de mieux adapter le

Avant de traiter
traitement au contexte clinique

• Informations adaptées des lignes


de pratique du NCCN par
UpToDate
Détermination du niveau
de risque

• S’applique au cancer de la
prostate non métastatique

• Permet de mieux adapter le


traitement au contexte clinique

• Informations adaptées des lignes


de pratique du NCCN par
UpToDate
Modalités thérapeutiques de la maladie
localisée

Observation vigilante: Attente de l’apparition de


symptômes

Surveillance active : APS et toucher rectal q3-6 mois,


suivi des symptômes, biopsies q 1-3 ans

Prostatectomie radicale : De choix lorsque la tumeur est


limitée à la prostate et qu’il n’y a pas de métastases.
Modalités thérapeutiques de la maladie
localisée (suite)
Radiothérapie : De choix lorsque la tumeur envahit
les tissus avoisinants la prostate (externe).

Implants radioactifs de la taille d’un grain de riz émettant de la


Implants: radioactivité pendant quelques mois (faible débit)
Aiguilles insérées dans la prostate et branchées à de la
radiothérapie à haut débit

Hormonothérapie: A pour but de diminuer la


stimulation de la croissance tumorale par les
androgènes
Monsieur Tremblay est un
homme de 65 ans

Diagnostic de cancer
de la prostate il y a
18 mois.

Cas 1
APS: 25 ng/mL (valeur normale
inférieure à 4ng/mL)

Prostatectomie car la maladie


était localisée i.e. confinée au
niveau de la prostate
Traitement de la
maladie localisée
Traitement de la maladie localisée à risque très faible ou faible
d’évoluer vers une maladie métastatique

• Observation vigilante («Watchful waiting»)


• Si espérance de vie de moins de 10 ans
• Patient chez qui un traitement palliatif serait offert advenant une progression
• Surveillance active
• Traitement à visée curative sera fait si cliniquement indiqué (progression)
• Espérance de vie <20 ans ou tumeur de bas grade
• Prostatectomie radicale
• Radiothérapie
Pas si maladie à très faible risque
• Implants faible dose
• Hormonothérapie

Bekelman JE et al. J Clin Oncol 2018.


Traitement Surveillance
active
de la maladie • Si espérance de vie
de moins de 10 ans
Prostatectomie
radicale
à risque
modéré
d’évoluer Radiothérapie

vers une • Hormonothérapie


néo-adjuvante/adju
vante de 4-6 mois
Implants haute
dose
maladie
métastatique
Traitement de la maladie à risque élevé ou très
élevé d’évoluer vers une maladie métastatique

Prostatectomie radicale

Radiothérapie avec hormonothérapie


néo-adjuvante/adjuvante (2-3 ans)
Débuter 2-4 mois avant RT
Hormonothérapie néo-adjuvante et
adjuvante

Pour les patients qui subissent une


prostatectomie radicale, l’ajout d’une
hormonothérapie néo-adjuvante a
Bénéfices clairs pour les patients
démontré une diminution des marges
devant recevoir une radiothérapie :
positives, mais aucun bénéfice au
amélioration de la survie sans
niveau de la survie sans maladie ou
maladie et de la survie globale.
de la survie globale n’a été démontré.
Cette approche ne devrait avoir lieu
qu’en contexte d’étude clinique.
Traitement de la maladie
localement avancée
• Pas de ganglions d’atteints, pas de métastases à distance, mais
maladie à très haut risque.

• Deux options sont généralement considérées pour le traitement de la


maladie localement avancée : la radiothérapie ou la chirurgie.

• La majorité des patients avec un cancer de la prostate localement


avancé vont être traités avec de la radiothérapie.

Maladie
• Survie à 10 ans de 33 à 45%
• Survie à 15 ans de 18 à 31 %
• Survie sans maladie à 10 ans de 10-33%
localement  

avancée
• Avec hormonothérapie néo-adjuvante/adjuvante, on note une
augmentation de la survie sans maladie à 5 ans (74% vs 40%) et de la
survie globale (78% vs 62%). La durée de traitement de

(T3b-T4)
l’hormonothérapie en post radiothérapie n’est pas définie. Les
recommandations sont actuellement de 2 à 3 ans de traitement.  

• La chirurgie seule ne guérira en général pas les patients atteints d’une


maladie aussi avancée, elle pourrait cependant être proposée aux
jeunes patients qui ont une maladie agressive. Si les marges
chirurgicales sont positives, de la radiothérapie pourra ensuite être
réalisée. La place de l’hormonothérapie adjuvante ou néo-adjuvante
n’est pas bien définie. Une dissection ganglionnaire est à considérer
fortement dans ce contexte.
Atteinte ganglionnaire sans métastase à
distance
• Traitement optimal est incertain -> une thérapie locale, accompagnée
d’une thérapie systémique.
• Pour les patients chez qui l’atteinte ganglionnaire est découverte au
moment de la chirurgie lors de la dissection ganglionnaire, il est
suggéré d’instaurer une hormonothérapie adjuvante. Il est cependant
raisonnable d’attendre une augmentation de l’APS post-op avant
d’instaurer ce traitement. Le traitement sera alors à long terme (à vie).
• Pour les patients chez qui l’atteinte ganglionnaire est connue AVANT
l’intervention thérapeutique initiale et qui n’ont pas d’évidence de
métastases à distance, il est préconisé d’offrir une radiothérapie. Chez
ces patients, on offrira d’emblée une hormonothérapie adjuvante. La
durée optimale de traitement adjuvant est incertaine, mais il est
acceptable de la poursuivre pendant un minimum de 2 ans et jusqu’à
3 ans.
Et la chimio?

• Des données récentes supportent l’utilisation de chimiothérapie à


base de docetaxel pour les patients présentant un cancer de la
prostate hormonosensible, mais présentant une maladie à risque
élevé sans évidence d’atteinte métastatique ou ganglionnaire ainsi
que pour des patients considérés comme métastatiques présentant
certaines caractéristiques particulières.
• Maladie hormonosensible
• Maladie à risque élevé mais non
métastatique
• Métastatique au niveau ganglionnaire ou à
distance (naïf au traitement)
Étude • Association avec agoniste ou antagoniste
LHRH
Stampede • Randomisation : hormonothérapie, hrt +
chimio, hrt + chimio + acide zoledronique,
hrt + acide zoledronique
• Docetaxel 75mg/m2 q 3 semaines pour 6
cycles

Lancet 2016; 387 (10024):1163


Étude
• Amélioration de la
Stampede survie globale pour
le groupe de chimio
vs HRT (81 mois vs
71 mois)
• Plus de toxicité pour
le groupe traité
Nouveau créneau La maladie
hormonorésistante

:
mais non
métastatique
Définition de résistance à la
castration

• Progression de la maladie malgré


des niveaux de testostérone très
bas
• 3 élévations de l’APS consécutives
• Mauvais pronostic: 24-36 mois
• ADK prostate diagnostiqué en avril
2019
• Cancer est maintenant résistant à
la castration
Cas 2 - M. • Busereline 9,45 mg SC q3 mois
Boucher, 57
ans
Mécanisme d’action - antiandrogènes de 2e
génération

• Antagoniste des récepteurs


androgéniques (action-multiple)
• Bloque la liaison des androgènes au
récepteur androgéniques (AR) à la
surface de la membrane cellulaire
• Prévient la translocation du AR au
noyau de la cellule
• Prévient l’interaction du AR avec
l’ADN cellulaire
• Induit la mort cellulaire.

https://www.urotoday.com/recent-abstracts/urologic-oncology/prostate-cancer/70981-enzalutamide-for-the-treatment-of-metastatic-castration-resistant-
prostate-cancer-beyond-the-abstract-by-cora-n-sternberg-and-peter-mulders.html
Apalutamide

• Antagoniste compétitif des récepteurs


androgéniques
• Étude SPARTAN – phase III, multicentrique, double-
insu vs placebo
• Hommes avec un cancer de la prostate non-métastatique
mais résistant à la castration – niche bien précise
• Atteinte locale importante ou gg+
• Haut risque – APS devait avoir doublé en 10 mois ou moins
• Apalutamide 240 mg die ou placebo
• Avantage de 24 mois au niveau de la survie sans métastase
pour le groupe traité (SS)
• Avantage de survie globale, mais pas statistiquement
significatif

NEJM 2018;378:1408-18
Apalutamide (Erleadamd)

• Posologie
• 240 mg à prendre PO die sans égard aux repas
• Comprimés de 60 mg
•  Interactions
• Inducteur puissant du CYP3A4 et CYP2C19 et faible du CYP2C9. 
Substrat mineur du CYP2C8
• Clinique : Éviter les inducteurs et inhibiteurs du CYP2C8 lorsque
possible ainsi que les substrats du CYP3A4 et du CYP2C19. 
• Demi-vie : 3 jours, donc interactions peuvent perdurer dans le temps
• Hypertension
• Fatigue
• Rash

Apalutamide • Perturbations métaboliques et


endocriniennes (cholestérol, glycémie,
(Erleadamd) – thyroïde, etc…)
• Diarrhée, nausées
EI d’intérêt • Perte de poids
• Anémie
• Arthralgies
• Inappétence
• PROSPER
• RCT de phase III
• Haut risque – APS devait avoir doublé en 10 mois
ou moins
• Enzalutamide 160 mg die ou placebo

Enzalutamide
• Avantage d’environ 22 mois au niveau de la
survie sans métastase pour le groupe traité (SS)
• Survie globale: diminution statistiquement
significative de 27% du risque de décès

N Engl J Med 2018;378(26):2465-74.


• Posologie
• 160 mg à prendre PO die sans égard aux repas
• Capsules de gélatine molle de 40mg
• Interactions
• Inducteur puissant du CYP3A4 et modéré du
CYP2C9 et CYP2C19
• Substrat majeur du CYP3A4 et du CYP2C8
• Clinique : éviter les médicaments connus pour
allonger l’intervalle QT, les médicaments
Enzalutamid connus pour abaisser le seuil convulsif. Éviter
les inducteurs et inhibiteurs du CYP2C8 et du
e (Xtandimd) CYP3A4 ainsi que les substrats du CYP3A4 et du
CYP2C9.
• Enzalutamide a une longue demi-vie (5,8 jours)
donc interactions peuvent persister dans le
temps (ad 1 mois)
• Fatigue
• Diarrhées
• Bouffées de chaleur
Enzalutamide • Douleurs musculosquelettiques
(Xtandimd) – • Neutropénie
Effets • Céphalées
indésirables • Perturbation du bilan hépatique
• Hypertension
• Convulsions
38
www.geoq.info
Darolutamide

• Antagoniste des récepteurs androgéniques de 2e génération


• Étude ARAMIS – phase III, multicentrique, double-insu vs placebo de
1509 hommes
• Hommes avec un cancer de la prostate non-métastatique mais résistant à la
castration – niche bien précise
• Atteinte locale importante ou gg+
• Haut risque – APS devait avoir doublé en 10 mois ou moins
• Darolutaqmide 600 mg BID ou placebo ad progression de la maladie
• Avantage de 22 mois au niveau de la survie sans métastase pour le groupe
traité (SS)
• Survie globale à 3 ans: 83 vs 77% (pas statistiquement significatif)
• Intérêt : Dans l’essai ARAMIS les hommes atteints d’épilepsie étaient
inclus (n=12)
N Engl J Med 2019;380(13):1235-46.
• Posologie
• 600 mg à prendre PO bid avec nourriture
• Comprimés de 300 mg
• Interactions
• Inducteur faible du CYP3A4, inhibiteur du
BCRP/ABCG2, OATP1B1/1B3.
• Substrat mineur du CYP3A4, UGT1A1, UGT1A9,
Darolutamide glycoprotéine P.
• Clinique : La monographie recommande
(Nubeqamd) d’éviter les inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4,
entres autres.
• Demi-vie : 20 heures
• Fatigue
• Neutropénie
Darolutamide
• Élévation AST et bilirubine
(Nubeqamd) –
• Douleur aux extrémités
EI d’intérêt
• Rash
• Maladie cardiaque
ischémique
Cas 2 – M. Boucher, 57 ans

L’uro-oncologue prescrit de
l’Enzalutamide 160 mg PO DIE et
maintient de la Busereline 9,45 mg SC
q3 mois
• Quels suivis doivent être faits pour le suivi de
l’enzalutamide?
• Est-ce qu’on doit poursuivre l’agoniste de la LHRH
lorsque le cancer est résistant à la castration?
Cas 2 – M. Suivi régulier:
TA, FSC, Poursuivre
Boucher, 57 Bilirubine, Busereline
ans AST/ALT
Traitement de la
maladie métastatique
• Le traitement de première ligne d’un cancer de la prostate
avancé consiste d’abord en une castration chirurgicale ou
médicale.
• Le but est de supprimer l’activité des androgènes qui
stimulent la croissance tumorale.
• Traitement palliatif : peut produire une réponse
Traitement objective chez 80-90% des patients. 
• La plupart des hommes qui répondent à
de la maladie l’hormonothérapie répondront pendant 18 à 24 mois
puis, deviendront réfractaires.

métastatique • Le moment optimal pour débuter ce type de traitement


reste à définir.
• Évaluation périodique de la réponse
Traitement de la maladie métastatique

• Traitement chirurgical :  
• Orchidectomie bilatérale, adrénalectomie. Option souvent difficile à accepter
par le patient au niveau psychologique. 

• Traitement médical : 
• La castration médicale peut être obtenue suite à l’utilisation de divers
médicaments : agonistes de la LHRH et antagonistes de la LHRH
Les
médicaments
Cas 1 - M. Tremblay, 65 ans

Prescription de Gosereline 10,8 mg SC q3 mois

Diagnostic de cancer de la  
prostate il y a 3 ans.

APS: 90 ng/mL (valeur normale inférieure à 4ng/mL)

Imagerie : multiples lésions osseuses


Physiopathologie
• La croissance tumorale du cancer de la
prostate est dépendante de la présence
d’androgènes
• Testostérone
• Dihydrotestostérone
• Initialement, une diminution des taux
circulants d’androgènes, soit la privation
androgénique, entraîne une réponse
tumorale
• Les cellules cancéreuses de la prostate
évoluent dans le temps et en viennent à être
moins dépendantes des hormones pour
croître : c’est l’hormonorésistance
• Progression biochimique ou clinique
malgré des taux d’androgènes circulants
très faibles
Supprimer l'activité des androgènes
stimulant la croissance tumorale

Enlever la source d'androgènes circulantes


• Orchidectomie, Adrénalectomie

Supprimer la LHRH hypothalamique


But visé par la
thérapie • Agonistes de LHRH ou antagoniste de la LHRH

antihormonale Inhiber la synthèse d'androgènes


• Abiratérone

Bloquer la fixation des androgènes aux sites


récepteurs
• Antiandrogènes de 1ère génération (bicalutamide) ou
de 2e génération (enzalutamide, apalutamide et
darolutamide)
 
• La LHRH est une hormone sécrétée de
façon pulsée au niveau de
l’hypothalamus. La LHRH stimule
l’adénohypophyse à libérer la LH qui
par la suite stimule les testicules à
produire de la testostérone.

Agonistes de • L’utilisation d’agoniste de la LHRH


amène une stimulation constante de
la LHRH l’adénohypophyse qui produira
initialement une augmentation
transitoire de la production de
testostérone mais par la suite amènera
une régulation négative au niveau des
récepteurs de l’adénohypophyse et
une réduction continue de la
production de testostérone (castration
obtenue en 14-21 jours).
• Les agonistes de la LHRH causent
une augmentation transitoire de la
sécrétion de LH et de la production
de testostérone et peuvent induire
une flambée transitoire de la
maladie. Pour éviter cette flambée,
on recommande l’utilisation d’un
Agonistes de antagoniste des récepteurs
androgéniques à débuter environ 7
la LHRH jours avant le début d’un traitement
avec un agoniste LHRH et jusqu'à 2-4
semaines après.
Agonistes de la LHRH

• Goséréline implant (Zoladexmd)


• Voie SC, aux 28 jours ou 12 semaines selon la dose
• Leuprolide (Lupronmd, Eligardmd)
• Voie IM (Lupron) ou SC (Eligard), aux 1, 3, 4 ou 6 mois
selon la dose
• Buséréline (Suprefactmd)
• Voie SC, aux 8 ou 12 semaines selon la dose
• Voie intranasale, 3 fois par jour
• Triptoréline (Trelstarmd)
• Voie IM, aux 1, 3 ou 6 mois selon la dose

***Requiert l’ajout d’un anti-androgène lors des premières


semaines de traitement avec l’agoniste LHRH pour réduire le
«flare-up»***
COMPAGNIE NOM GÉNÉRIQUE/NOM DE DOSAGE POSOLOGIE RAMQ
COMMERCE
Sanofi-Aventis Leuprolide / Eligardmd 22,5mg sc aux 3 mois X

Leuprolide / Eligardmd 30 mg sc aux 4 mois X

Leuprolide / Eligardmd 45 mg sc aux 6 mois X

Leuprolide / Eligardmd 7,5 mg sc aux mois X

Busereline / Suprefact md 1 mg/mL 200µg sc die X

Busereline / Suprefact md 6,3 mg sc aux 2 mois X

Busereline / Suprefact md 9,45 mg sc aux 3 mois X

Busereline / Suprefact md 1 mg/mL inh 2 vap dcn die X

Tap Leuprolide / Lupronmd 5 mg/mL 1 mg sc die X


Pharmaceuticals
Leuprolide / Lupronmd 3,75 mg Non-indiqué X

Leuprolide / Lupronmd 7,5 mg im aux mois X

Leuprolide / Lupronmd 11,25 mg Non-indiqué X

Leuprolide / Lupronmd 22,5 mg im aux 3 mois X

Leuprolide / Lupronmd 30 mg im aux 4 mois X

Astra-Zeneca Gosereline / Zoladexmd 3,6 mg sc aux mois X

Gosereline / Zoladexmd 10,8 mg sc aux 3 mois X

Watson Triptoreline / Trelstarmd 3,75 mg im aux mois X


Laboratories 56
Triptoreline / Trelstarmd 11,25 mg im aux 3 mois X
Considérés équivalents entre eux

• Choix selon le mode et la fréquence


d’administration
• Sont remboursés par le régime général
• Coût comparable entre eux

Agonistes de Efficacité :
la LHRH • Produit une castration chimique en 2 à 3
semaines
• Réponse objective chez 70-80% des
patients
• Intervalle moyen avant progression: 18-48
mois
• Survie moyenne: 2,5 à 3,5 ans
• ↑ Risques de complications
Effets cardiovasculaires

indésirables
• ↑ des risques de TVP et d’embolie
du blocage
androgénique • changement masse corporelle

• changements dans les paramètres


métaboliques

Guide de pratique de l’AUC sur le traitement par privation


androgénique, mise-à-jour Août 2022
Risque d’ostéoporose

• Traitement par privation androgénique


(TPA) avec des agonistes ou des
antagonistes de l’hormone de libération
des gonadotrophines et l’orchidectomie: ↓
DMO et ↑ risque de fracture
• Abiratérone – Enzalutamide – Apalutamide
– Darolutamide: risque de Fx 1,6x plus
élevé vs placebo

Guide de pratique de l’AUC sur le traitement par privation androgénique, mise-à-jour Août 2022
Recommandations pour la prévention de
l’ostéoporose
1. Évaluer le risque de fx des hommes sous TPA
2. Initier un traitement visant à prévenir la perte osseuse si
ostéoporose objectivée, si fx de fragilité antérieure ou si risque de
fx ostéoporotique majeure sur 10 ans > 20%
3. Sensibiliser les patients aux modifications au style de vie
4. Viser un apport en calcium de 1200 mg/jr et apport en Vit D de
800 à 2000 UI/jour

Guide de pratique de l’AUC sur le traitement par privation androgénique, mise-à-jour Août 2022
L’utilisation du dénosumab ou d’un
biphosphonate pour la prévention
de l’ostéoporose devrait être
considérée en fonction du risque du
patient de développer une fracture
attribuable à l’ostéoporose selon les
lignes directrices en vigueur.
Risque
d’ostéoporose
Alendronate 70 mg PO par semaine
Risedronate 35 mg PO par semaine
Risedronate 150 mg PO par mois
Acide zolédronique 5 mg IV par an
Dénosumab 60 mg SC aux 6 mois

Rapport sur les meilleures pratiques de l’Association des urologues du


Canada: Santé des os dans le cancer de la prostate (décembre 2021)
Effets Bouffées de chaleur (50 à 70 %)
Venlafaxine 75 mg PO DIE: 
indésirables amélioration de 50 % du score
Gabapentin 900mg/jour:
du blocage amélioration similaire à la
venlafaxine
androgénique Cyprotérone (AndrocurMD) 50 – 100
mg / jour
Medroxyprogestérone acétate
(ProveraMD) 20 mg DIE
Megestrol acétate (MegaceMD) 20
mg PO BID
Acupuncture

Guide de pratique de l’AUC sur le traitement par privation androgénique,


mise-à-jour Août 2022
Effets indésirables du blocage
androgénique
Gynécomas
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Guide de pratique de l’AUC sur le traitement par privation androgénique, mise-à-jour Août 2022
• Le degarelix (Firmagon®) est le premier agent de
sa classe à être approuvé au Canada.

• L’approbation est fondée sur une étude de phase


III comprenant 610 patients atteints de cancer qui
ont été randomisés en 3 groupes :
• Degarelix 240 mg X 1, puis 80 mg à chaque
mois SC
• Degarelix 240 mg X 1, puis 160 mg à chaque
mois SC
• Leuprolide 7,5 mg q 1 mois
 

Antagoniste de • La molécule a permis la suppression des niveaux


de testostérone en 3 jours ou moins chez 96% des
patients, ce qui n’est pas le cas du leuprolide.
la LHRH
• Le régime degarelix 240/80 est celui qui a
entrainé le moins de progression des niveaux
d’APS (8,9% vs 14,1% pour le leuprolide, p=0,05)
Le taux de progression de l’APS dans le groupe de
degarelix 240/160 était de 14,2%.

• La durée de l’étude était de 12 mois. La survie


n’était pas un objectif de l’étude qui visait à
démontrer que la molécule est efficace pour
atteindre des niveaux de castration de
testostérone.
En clinique
• Utilisé lorsque
• le patient nécessite une castration rapide; par
exemple lorsqu’il présente une compression
médullaire
• Les inconvénients de cette médication sont les
injections mensuelles (donc 12 visites au CLSC
par an) comparativement de 2 à 4 injections
par an selon agoniste LHRH et l'irritation locale
potentielle.
• Quand un patient échoue avec un agoniste
LHRH, on peut tenter le dégarelix
• Coût comparable aux agonistes de la LHRH
• Au niveau de la RAMQ, le degarelix est
inscrit à la liste régulière des médicaments.
67
Degarelix Leuprolide
24080 mg 7,5 mg

Toutes les réactions indésirables 79 % 78 %

Réactions au site d’injection 35 % <1 %***

Bouffée vasomotrice 26 % 21 %

Augmentation de poids 9% 12 %

Dorsalgie 6% 8%

Arthralgie 5% 9 %*

Hypertension 6% 4%

Fatigue 3% 6%

Infection des voies urinaires 5% 9 %**

Nausée 4% 4%

Constipation 5% 5%

Hypercholestérolémie 3% 2%

Frissons 5% 0 %**

*p<0,05, **p<0,01, et ***p<0,001 versus degarelix


Cas 1 - M. • Ajout d’un antagoniste des
récepteurs androgéniques (débuter 7
Tremblay, 65 jours avant et poursuivre 2-4
ans semaines après) ou changer pour
degarelix si nécessité d’une castration
rapide
• Ajout d’une protection osseuse
adéquate
Les antagonistes des récepteurs
androgéniques se lient de façon
compétitive aux récepteurs
androgéniques et bloquent
l’effet de la testostérone.
Antagonistes
des récepteurs
androgéniques Ils bloquent l’effet de la
testostérone et de la
dihydrotestostérone à leurs
récepteurs au niveau de la
prostate.
Antagonistes des
récepteurs androgéniques

Stéroïdien:
Cyprotérone / Androcur ®

Non stéroïdiens:
Flutamide / Euflex ®
Nilutamide / Anandron ®
Bicalutamide / Casodex ®
Flutamide / EuflexMD
Nilutamide / AnandronMD
Bicalutamide / CasodexMD
Antagonistes
des récepteurs Monothérapie: NON RECOMMANDÉE
androgéniques
Selon méta-analyse, moins efficace que
non-stéroïdiens castration chirurgicale (orchiectomie) ou
chimique (agoniste LH-RH) mais
préserve la fonction sexuelle.
Combinaison avec un agoniste de
la LHRH en début de traitement
pour réduire la poussée évolutive
(flare up)

Antagonistes
des récepteurs Doit être débuté avant (7-10
jours) ou en même temps que
androgéniques l’agoniste de la LHRH et continué
pendant au moins 7 jours,
non- idéalement 2 à 3 semaines.

stéroïdiens

Combinaison avec un agoniste de


la LHRH pour faire un blocage
androgénique total.
• Bicalutamide (Casodex md) :
• Posologie : 50mg id en association
avec un agoniste LHRH
• Sa longue demi-vie (5-6 jours)
permet administration
uniquotidienne.
• Le bicalutamide est mieux toléré que
Antiandrogènes le flutamide.
non-stéroïdiens • Les effets indésirables gastro-
intestinaux et l’hépatotoxicité sont
moins fréquents. La sensibilité au
niveau des seins et la gynécomastie
sont rapportées chez plus de la
moitié des patients.

Monographie bicalutamide
• Flutamide (Euflex md) :
• Posologie : 250mg q 8 hres
• Effets indésirables les plus fréquents :
• Diarrhée
Antiandrogènes • Sensibilité aux seins
non-stéroïdiens • Nausées, vomissements
• Hépatotoxicité (3/10 000) : Bilan
hépatique nécessaire avant début
du traitement, après 1 mois et de
façon périodique par la suite.

Monographie Flutamide
• Nilutamide (Anandron md) :
• Posologie : 300 id pour 1 mois puis
150mg id 
• Peu d’avantage par rapport aux 2
Antiandrogènes autres molécules et moins bon profil
non-stéroïdiens d’effets indésirables
• Effet antabuse, difficultés visuelles
d’adaptation à l’obscurité

Monographie Nilutamide
Antiandrogènes non-stéroïdiens

N.B. Données non basées sur des études comparatives


Blocage androgénique total

• Le blocage androgénique total réfère à une diminution de la


production d’androgène au niveau testiculaire et surrénalien.
• Il comprend l’association d’une castration chirurgicale avec un
antagoniste des récepteurs androgéniques ou l’association d’une
castration médicale (avec un agoniste de la LHRH) et un antagoniste
des récepteurs androgéniques.
• Les bénéfices de l’utilisation d’un blocage androgénique total sont
incertains par rapport à l’utilisation d’une monothérapie; les
bénéfices de survie, lorsque présents, étaient de l’ordre de 1 à 5%.
Blocage androgénique total

• Coûts:
• Orchiectomie: $ 3 360,00
• Agoniste de la LHRH: ~ $ 4 300,00 /année
• BAT: ~ $ 7 800,00 / année

80
Consiste à cesser la thérapie quand APS se normalise (<
4ng/ml) (pendant 2 à 3 mois) et la reprendre quand APS
s’élève (> 10ng/ml)

Avantage : Réduit la toxicité de la suppression


androgénique continue
Blocage
androgénique
intermittent Option thérapeutique avec impact sur la qualité de vie (vie
sexuelle, coût …) par rapport à la thérapie continue

Études de phase III ont démontré des avantages du blocage


androgénique intermittent vs continu au niveau des effets
indésirables, de la qualité de vie et du coût mais pas de
différence au niveau de l’efficacité (survie)
SURVIE GLOBALE

DÉLAI JUSQU’À LA PROGRESSION INTERMITTENT CONTINUE

SURVIE SPÉCIFIQUE AU CANCER DE PROSTATE INTERMITTENT CONTINUE

82
INTERMITTENT CONTINUE
APS sera dosé régulièrement (aux 3 à 6
mois) afin d’évaluer la réponse à la
thérapie (chirurgie, radiothérapie,
hormonothérapie) ou permettra de
diagnostiquer un échec à la thérapie ou
une progression.
• Nadir de l’APS après début de l’hormonothérapie:
• Si le nadir de l’APS n’est pas < 4ng/ml après 7 mois :
mauvais pronostic et survie médiane ≈ 1 an
Suivi • Si nadir de l’APS est < 0,2ng/ml: survie médiane > 6
ans
• Si nadir de l’APS est > 0,2ng/ml et < 4ng/ml: survie
médiane ≈ 44 mois

Testostérone afin de s’assurer de


l’efficacité de la suppression hormonale
(niveau de castration). Si non maintenue
dans les 6 premiers mois, révision du
traitement afin de maximiser la privation
androgénique.

83
• Une monothérapie avec un agoniste de
la LHRH est généralement utilisée.
• Une orchidectomie pourrait aussi être
un bon choix de traitement mais les
cliniciens et les patients préfèrent
souvent éviter la procédure chirurgicale.
Résumé :
hormonothérapie • Ne jamais oublier d’utiliser un
antagoniste des récepteurs
de première ligne androgéniques tel que décrit plus haut
lors de l’instauration du traitement avec
l’agoniste de la LHRH afin d’éviter une
flambée transitoire de la maladie.
• Le degarelix est maintenant une
alternative aux agonistes de la LHRH
Traitement agressif et Qui?
précoce des maladies à Quand?
mauvais pronostic Pourquoi?
Maladie métastatique hormonosensible

• Traitement en fonction du niveau de risque (faible ou élevé)


• 3 modalités de thérapeutiques améliorent le outcome de patients avec
une maladie à haut risque
Critères des études en risque élevé
Étude LATITUDE (2/3 critères) Étude STAMPEDE
– Score de Gleason de 8+ – Tumeurs de taille cT3-T4
– 3+ lésions osseuses et
métastatiques – APS de 40ng/mL ou plus
– Présence de métastases ou
viscérales – Score de Gleason de 8+
Étude CHAARTED
– Évidence de maladie
métastatique
Chimiothérapie précoce

• Étude CHAARTED
• 790 hommes naïfs à tout traitement, sensibles à la castration, évidence de
maladie metastatique
• Randomisés à HRT seule ou HRT + 6 cycles de docetaxel
• Survie globale : 44 vs 58 mois en faveur du docetaxel
• Temps avant la progression 12 vs 20 mois
• Étude STAMPEDE comprenait également des patients métastatiques
mais hormonosensibles

NEJM 2015;373(8):737
• Chimiothérapie de la classe des taxanes
• Donné par voie IV aux 3 semaines
• Données supportent l’administration aux
Docétaxel semaines: mieux toléré, moins efficace.
• Non-indiqué officiellement pour cet usage
(Taxotere®) • Indiqué pour le traitement du cancer de la
prostate métastatique hormonoréfractaire
Docétaxel – • Alopécie totale
• Neuropathies
• Neutropénie
• Neutropénie
Effets • Toxicités unguéales
fébrile

indésirables • Œdème
• Fatigue
• Nausées,
périphérique
d’intérêt • Myalgies et
vomissements
arthralgies • Diarrhées
• Mucosite
Abiratérone précoce

• 2 études de phase III : STAMPEDE et LATITUDE


• Utilisation d’abiratérone dès le diagnostic d’une maladie
métastatique (LATITUDE et STAMPEDE) ou non (STAMPEDE),
hormonosensible et présentant une maladie à haut risque
• Les deux études abondent dans le même sens
• Amélioration de la survie sans progression vs placebo dans l’étude LATITUDE
(HR = 0.47 IC95% 0,39-0,55)
• Survie globale médiane non-atteinte
Le CYP17 permet la
L’abiratérone est un synthèse d’androgènes
inhibiteur sélectif du par les surrénales, les
CyP450c17 (CYP17). testicules et les cellules
tumorales de la prostate.

Abiratérone (Zytigamd) – mécanisme d’action


Abiratérone (Zytigamd)

• Posologie • Remboursement RAMQ


• 1000 mg à prendre PO die en continu et
à jeun (1h avant ou 2h après le repas) • Cancer de la prostate
• Comprimés de 250mg et 500 mg métastatique HR asx ou peu
• Toujours avec prednisone 10mg/jour symptomatique en 1ère ligne
• Interactions de traitement
• Inhibiteur du CYP2D6 (modéré), CYP1A2 • Cancer de la prostate HR dont
(faible) et CYP2C8 (faible) la maladie a progressé
• Substrat du CYP3A4 pendant ou après un
• Clinique : prudence (éviter si possible)
les substrats du 2D6, prudence avec les
traitement à base de
inducteurs du 3A4 ainsi que les docétaxel
inhibiteurs du 3A4.
• Spironolactone : effet pro-stéroïdien
possible
Abiratérone (Zytigamd)

Effets indésirables
• Fatigue • HTA et HypoK+
• Anémie • Secondaire à
• Douleur au dos
l’augmentation
• Nausées
minéralocorticoïdes
• Arthralgies
• Constipation • Prévention avec
• Perturbation du bilan hépatique prednisone
Stéroïdogénèse

Häggström M, Richfield D (2014). "Diagram of the pathways of


human steroidogenesis". WikiJournal of Medicine 1 (1). DOI:
10.15347/wjm/2014.005. ISSN 20024436.
95
www.geoq.info
Antiandrogène de 2e génération
• 2 molécules • 3 études de phase III
• Enzalutamide • ENZAMET
• Apalutamide • TITAN
• ARCHES
Toxicités différentes

• Abiraterone -> hypoK,


HTA, oedème, hépatotox
Maladie • Docetaxel -> NF, PNP,
métastatique myélosuppression
hormonosensible • Enzalutamide -> oedème,
HTA, hyperglycémies,
convulsions
• Apalutamide -> rash,
diarrhées, arthralgies
Chimiothérapie en combinaison avec
un antiandrogène de 2e génération
• Étude internationale de phase III randomisée à double-insu
•  1306 patients atteints de CPSC métastatique
• Objectif primaire: survie globale
• Docetaxel 75 mg/m2 q21 jrs x 6 cycles + darolutamide 300 mg 2 cos PO BID
vs placebo

Darolutamide and Survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer


NEJM  03/2022
• Résultats
• Diminution du risque de décès de
32,5%
• Effets indésirables semblables dans
les 2 groupes
Chimiothérapie en • Fréquence des effets indésirables de
combinaison avec grade 3 ou 4: 66,1% dans le groupe
darolutamide vs 63,5% dans le groupe
un antiandrogène placebo
de 2e génération • Neutropénie: 33,7% dans le groupe
darolutamide vs 34,2% dans le groupe
placebo

Darolutamide and Survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer 


NEJM  03/2022
Le cancer de la prostate
hormonorésistant
À la progression

Lors de progression, le but de la thérapie


sera de :
• soulager la douleur;
• réduire l’APS;
• ralentir la progression des métastases
osseuses;
• prévenir l’apparition de complications
reliées aux métastases osseuses (fractures
pathologiques, compression médullaire,
entre autres);

101
Hormonothérapie de deuxième ligne

• Ajout ou retrait d’un antagoniste des récepteurs androgéniques


• Mégestrol
• Oestrogènes
• Kétoconazole
• Corticostéroïde
Le choix reposera sur différents facteurs :
• âge du patient;
• ATCD médicaux;
À considérer • préférence du patient;
• agressivité de la maladie;
• la présence ou non de symptômes,
entre autres;

103
• Malgré l’efficacité initiale de
l’hormonothérapie initiale et des
manipulations hormonales de 2e
intention, le cancer de la
prostate métastatique est
Cancer de la incurable
prostate • La survie médiane tend
maintenant à augmenter, de
hormonorésistant nouvelles molécules étant
disponibles depuis quelques
années
• L’agoniste (ou l’antagoniste) de la
LHRH est poursuivi ad décès
Modalités
thérapeutiques
Chimiothérapie
• Mitoxantrone (n’est plus utilisé couramment)
• Docetaxel
• Cabazitaxel

Hormonothérapie « nouveau » genre


• Abiratérone
• Enzalutamide

Autres
• Radium 223
Modalités
thérapeutiques
Immunothérapie cellulaire
• Sipuleucel-T

Immunothérapie
• Pembrolizumab

Thérapie ciblée
• Inhibiteurs de PARP (olaparib)

Lu-PSMA
Patients peu/pas symptomatiques

• L’abiratérone et l’enzalutamide ont démontré des avantages chez des


patients avec une maladie métastatique hormonorésistante qui est
peu symptomatique
• Abiratérone : amélioration du délai avant la progression, temps avant
le début de la chimiothérapie, délai avant la présence de douleur
significative, délai avant la détérioration du statut de performance.
• Enzalutamide : amélioration du délai avant la progression et la survie
globale.
• Absence d’étude comparative entre les deux molécules
• Choix selon le clinicien
Abiratérone

• Étude COUGAR-302 Résultats analyse intérimaire


• RCT de phase III de 1088 patients • SSP médiane : 16,5 mois contre 8,3
• Abiratérone 1g PO die à jeun + mois en faveur de l’abiratérone (SS)
prednisone 5 mg PO BID • Amélioration significative du délai avant
• Placebo 1g PO die à jeun + l’initiation de la chimiothérapie, usage
prednisone 5 mg PO BID  d’opioïdes, progression biochimique,
• Le comparateur de type placebo était diminution de l’état de performance.
acceptable dans le contexte où aucune
autre molécule n’avait été été étudiée
en 1re intention chez des patients peu
symptomatiques.
Enzalutamide

• Étude PREVAIL • SSP radiologique : réduction du risque


• RCT de phase III (1717 hommes): de 81% de progression à 12 mois
• Enzalutamide 160mg po die • Survie globale : réduction du risque de
(n=800) 29% de décès à 12 mois
• Placebo (n=399) 
Contexte québécois

Les deux molécules sont accessibles à cette


intention de traitement pour cette population

L’une n’est pas permise si l’autre a été utilisée

Choix selon innocuité, profil du patient


Cas 3 - M. Dubé, 68
ans
• Diagnostic de cancer de la prostate métastatique (os) en mai 2020
• Leuprolide 30 mg SC q4 mois
• Enzalutamide 160 mg PO DIE
• Xgeva 120 mg SC q4 sems
• Calcium 500 mg – vit D 400 UI 1 co BID

• Nouvelle prescription
• Cesser enzalutamide
• Prednisone 5 mg PO BID
• Dexamethasone 8 mg PO BID x 3 doses à débuter la veille du traitement de
chimiothérapie
Chimiothérapie

Ad 2004, la mitoxantrone était le standard


de traitement du cancer de la prostate
métastatique et hormonorésistant

Amélioration de la douleur, mais pas


d’avantage au niveau de la survie ou de la
diminution de l’APS

Tannock IF, Osoba D, Stockler MR et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for
symptomatic hormone-resistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol
14: 1756-64.
Étude TAX-327 : Docétaxel
• Objectif principal : survie globale • Étude comparative de
• N = 1006 patients première ligne docétaxel vs
• Groupes bien balancés mitoxantrone
• Suivi médian de 20,7 mois • 3 groupes
• Docétaxel 75mg/m2 IV aux 3 semaines
avec prednisone 5mg po BID
• Docétaxel 30mg/m2 IV 5 semaines sur 6
avec prednisone 5mg po BID
• Mitoxantrone 12 mg/m2 IV aux 3
semaines avec prednisone 5mg po BID
• Tx d’une durée de 30
semaines pour tous les
groupes

Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus
prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004;351(15):1502-12.
Étude TAX- Docétaxel Docétaxel Mitoxantrone

327 : aux 3
semaines
(n=335)
aux
semaines
(n=334)
(n=337)

Résultats
Survie médiane 18,9 mois 17,4 mois 16,5 mois

RRI 0,76 (0,62- 0,91 (0,75- NA


0,94) 1,11)
p=0,009 p=0,36

Amélioration de la 35% (p=0,01) 31% (p=0,08) 22%


douleur

Amélioration de 45% 48% 32%


l’APS (p=0,0005) (p<0,0001)

Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone
plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004;351(15):1502-12.
Effets indésirables – TAX 327

Docétaxel q 3 sem + prednisone (335) Docétaxel q 1sem + prednisone (334) Mitoxantrone + prednisone (337)

Anémie 5.0 5.0 2.0

Neutropénie 32.0 1.5 22.0

Infection neutropénique 3.0 0.0 0.9

Neutropénie fébrile 2.7 0.0 1.8

Décès par infection 0.0 0.3 0.3

Alopécie 65 50 13

Fatigue 53 49 35

Nausées 41 36 36

Diarrhée 32 34 10

Neuropathies 30 24 7

Altération des ongles 30 37 7

Constipation 25 17 17

Mucosite 20 17 8

Œdème périphérique 19 12 1

Vomissements 17 22 14

Anorexie 17 21 14

Dyspnée 15 14 9

Épistaxis 6 17 2

Tannock IF1, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN et al. Docetaxel plus prednisone
or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med,
2004;351(15):1502-12.
Cas 3 - M. Dubé, 68
ans
• Enseignement dexamethasone
• Prévention des réactions d’hypersensibilité liées à l’infusion
• Prévention de la rétention hydrique

• Enseignement prednisone
• Élément du traitement

• Prudence interactions

• Éviter l’acetaminophen et les AINS


Nouvelle génération de taxane

Étudié en 2e ligne dans le traitement du cancer de la prostate métastatique


hormonorésistant.

Le cabazitaxel entraîne moins de neuropathies périphériques que les autres taxanes,


mais sa toxicité hématologique est importante.

Réactions allergiques possibles, comme Pré-médication (cortico, anti-H1 et anti-H2) – mais pas
les autres taxanes (polysorbate 80) de prophylaxie PO à prendre à la maison

Nouvellement inscrit à la liste RAMQ (automne 2018)

De Bono et coll. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for


metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after
docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;
376(9747): 1147-54.

Cabazitaxel
Étude - Cabazitaxel
• Phase III • Résultats:
• Survie globale : 15,1 mois pour le
• Randomisation cabazitaxel et 12,7 mois pour la
• Cabazitaxel 25mg/m2 IV q 3 semaines mitoxantrone (SS)
avec prednisone 10mg po die
• Survie sans progression médiane :
• Mitoxantrone 12 mg/m2 IV q 3
semaines avec prednisone 10 mg po die
2,8 mois pour le cabazitaxel et 1,4
mois pour la mitoxantrone (SS)
• EI de grade 3 ou plus du
cabazitaxel : 82% de neutropénie,
8% de neutropénie fébrile, 6% de
diarrhée.

De Bono et coll. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer
progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010; 376(9747): 1147-54.
Actuellement la dose préconisée
en clinique est de 20mg/m2
Cabazitaxel –
enjeu de dose

Mieux toléré, efficacité


comparable démontrée dans
une étude de non-infériorité
ayant comparé deux régimes
posologiques 25mg/m2 et
20mg/m2
Abiratérone

•Étude COUGAR-301 Résultats :


•RCT de phase III de 1195 • Objectif primaire = survie globale :
14,8 mois pour le groupe
patients abiratérone par rapport à 10,9
• Abiratérone 1g PO die à jeun + mois dans le groupe placebo (SS)
prednisone 5 mg PO BID • Progression de l’APS : 10,2 mois
• Placebo 1g PO die à jeun + par rapport à 6,6 mois en faveur
prednisone 5 mg PO BID  du groupe abiratérone (SS)
•Le comparateur de type • Survie sans progression : 5,6 mois
par rapport 3,6 mois en faveur du
placebo était acceptable groupe traité (SS)
dans le contexte où aucune • Taux de réponse de l’APS : 29% vs
autre molécule n’avait été 6% en faveur du groupe traité (SS) 
été étudiée en 2ième ligne.
Enzalutamide

Étude AFFIRM • La survie globale est de 18,4 mois


dans le groupe traité par rapport à
13,6 mois pour le groupe placebo
• RCT de phase III (1199 (SS).
hommes):
• Enzalutamide 160mg po die • L’enzalutamide s’est montré
(n=800)
supérieur au placebo dans toutes
• Placebo (n=399)  les sphères : diminution de plus de
50% de l’APS (SS), taux de réponse
• L’objectif principal de l’étude au niveau des tissus mous (SS),
était d’évaluer la survie globale. qualité de vie (SS), temps avant la
progression de l’APS (SS), temps
avant la progression radiologique
• L’étude fut interrompue lors de (SS) et le temps avant le premier
l’analyse intérimaire. événement squelettique (SS).

Scher H, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N
Engl J Med 2012;367:1187-1197.
Contexte québécois

• Enzalutamide et abiratérone peuvent être utilisés avant ou après


le docétaxel, mais un seul peut être utilisé, et à un moment dans
le cheminement thérapeutique des patients.
• Docétaxel étant maintenant donné plus précocement, peut-on le
reprendre à la progression vers une maladie HR?
• Cabazitaxel est offert aux patients avec un bon état de
performance et doit être offert après le docétaxel, pas
nécessairement tout de suite après par contre…
Radium-223

• Produit radiopharmaceutique indiqué dans le traitement de patients


atteints de cancer de la prostate hormonorésistant avec métastases
osseuses, mais pas de métastases viscérales.
• Étude contrôlée contre placébo ayant démontré avantage de survie
(14 vs 11,2 mois(SS)) et au niveau du délai avant la survenue du
premier événement squelettique.
• Remboursé au Québec en monothérapie chez les patients ayant
progressé sous docetaxel, présentant seulement des métastases
osseuses symptomatiques et un statut ECOG de 0 à 2.

Monographie Xofigo(R) 2013


NEJM 2013;369(3):213-23
ADK prostate CRPC stade IV (os)
diagnostiqué en 2020

A reçu en 1ere ligne de tx enzalutamide et


en 2e ligne de tx docetaxel

Cas 4 - M. Médication atuelle:


Laporte, 63 • Eligard 30 mg SC q4 mois
ans •

Xgeva 120 mg SC q4 sems
Ramipril 5 mg PO DIE
• Norvasc 5 mg HS
• Calcium 500 mg –Vit D 400 UI 1 co BID

Nouvelle prescription: 
• Olaparib 300 mg PO BID
• Prochlorpérazine 10 mg PO /IR q4h PRN si no/vo
Thérapie ciblée
• Étude randomisée de phase III, altération
BRCA1, BRCA2 ou ATM
• Ajustement en IR
• 31-50 mL/min -> 200 mg PO BID
• ≤ 30 mL/min -> pas de données
Olaparib • Pas de données en IH sévère
• Substrat majeur du 3A4

N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102


Prendre en continu

Prendre BID avec ou sans nourriture 


Olaparib –
Conseil Prendre les comprimés entiers

patient
Éviter le jus de pamplemousse

Plusieurs interactions
Olaparib – Conseil patient

Nausées et
Diarrhée Fatigue
vomissements

Baisse des globules


Toux / sx
rouges, des Céphalées /
respiratoires ou
plaquettes et des douleurs
fièvre persistante
globules blancs
Cas 4 - M. Laporte, 63 ans

Conseil:
Ajout d'une suspendre
prescription ramipril et bien
d'Imodium s'hydrater si no/vo
et/ou diarrhées
ASCO guidelines, Initial Management of Non-Castrate Advanced, Recurrent or Metastatic Prostate Cancer, Janvier 2021
Prévention des
événements
squelettiques
Visite à la pharmacie pour
renouveler son olaparib et
son injection de Xgeva
Cas 4 - M.
Laporte, 63
Vous mentionne qu’il a
ans perdu beaucoup de poids et
qu’il est en attente de
changer son appareil
dentaire qui lui cause
beaucoup de douleur
Prévention des événements squelettiques

• Les métastases osseuses ainsi que l’hormonothérapie thérapeutique


peuvent entraîner des fractures chez les hommes atteints de cancer
de la prostate
• La prévalence des métastases osseuses en cancer de la prostate est
de l’ordre de 65-75%
• Surtout ostéoblastique
• Activité ostéoclastique précéderait l’activité ostéoblastique
Prévention •Les hommes atteints d’un CPSC ou d’un CPRC non
des métastatique ne doivent pas recevoir de
traitements ciblant les os pour prévenir les
événements complications squelettiques -> seulement un tx
pour la prévention de la perte osseuse (Ca et Vit D)
squelettiques

Rapport sur les meilleures pratiques de l’Association des urologues du Canada:


Santé des os dans le cancer de la prostate (décembre 2021)
Prévention des événements squelettiques

• Zolédronate / ZometaMD à raison de 4 mg IV en 15 min. aux 4 sem.


• Surveiller avant chaque traitement la créatinémie
• Si Cl créatinine 30-60 ml/min => réduire la dose (voir nomogramme
diapositive suivante)
• Si Cl créatinine < 30ml/min=> non recommandée

• Statut du Zoledronate / ZometaMD à la RAMQ:


• Depuis août 2021: MS380

137
138
139
Zolédronate

• Longtemps utilisé en cancer de la prostate métastatique


• Peu de littérature scientifique cliniquement significative appuyait
cette utilisation, mais le zolédronate était le seul à avoir démontré
une certaine activité dans la réduction des événements squelettiques
- fractures pathologiques
• Actuellement : n’est utilisé que pour les patients intolérants au
dénosumab ou chez les patients qui étaient déjà sous zolédronate au
moment où le dénosumab a été approuvé par la RAMQ

Ladouceur R. L'acide zolédronique et les métastases osseuses: revue systématique de la littérature. Bulletin du
réseau de soins palliatifs du Québec vol 11; 2 : 11-17
Dénosumab

• Inhibiteur du ligand RANK


• Anticorps monoclonal
• Récepteur RANK présent sur les ostéoclastes et lorsque le ligand s’y lie, il y a
activation de l’ostéoclaste
• Indiqué comme traitement préventif des événements squelettiques
chez des patients atteints de cancer de la prostate, sein, poumon ou
autre tumeur solide métastatique aux os
• RAMQ : médicament d’exception pour les patients avec cancer de la prostate
métastatique aux os et hormonorésistant.
• Dose : 120mg SC une fois par mois
• Aucun ajustement en IR
• EI : hypocalcémie, hypophosphatémie, fatigue, asthénie, nausées, dyspnée
Dénosumab - Étude
• Phase III, multicentrique, • Temps médian avant le premier
randomisée et contrôlée, événement squelettique :
double insu • 20,7 mois pour le dénosumab
• 17,1 mois pour le zolédronate
• Dénosumab 120mg q 1 mois • Résultats statistiquement
vs zolédronate 4mg IV q 1 significatifs au niveau de la
mois supériorité
• N=1904 (950 dans le groupe
dénosumab et 951 dans le
groupe zolédronate)

Fizazi K et coll. Denosumab vs zoledronic acid for treatment of bone metastases in mes with castration-resistant
prostate cancer: a randomized double-blind study. Lancet 2011: 377; 813-822
Outcome Denosumab Zoledronic Acid HR (95% CI) P Value
Mois Mois

Survie globale 19.4 19.8 1.03 (0.91-1.17) .65

Temps avant progression 8.4 8.4 1.06 (0.95-1.18) .30

Temps médian pour apparition


20.7 17.1 0.82 (0.71-0.95) .008
du 1er évènements osseux
143
Facteurs de risque:
métastases ostéoblastiques,
carence en Vit D et
insuffisance rénale
Hypocalcémie
grave Suivi périodique du calcium à
envisager chez les patients
atteints de CRPC recevant un
tx de prévention des
complications osseuses et si
fonction rénale limite
Rapport sur les meilleures pratiques de l’Association des urologues du
Canada: Santé des os dans le cancer de la prostate (décembre 2021)
Ostéonécrose de la mâchoire

• Une maladie buccale dans laquelle l’os de la mâchoire est à


découvert.
• Il est recommandé de faire un examen dentaire avant le début d’un
traitement de biphosphonates IV ou de denosumab lors des prises
mensuelles.
• Risque augmenté lors de l’utilisation prolongée
• Facteurs de risque: cancer, mauvaise
hygiène buccale, problèmes dentaires et certaines comorbidités
(diabète, anémie, immunosuppression) 
Cas 4 - M. Laporte,
63 ans
Recommandation de consulter rapidement son uro-
oncologue et suspendre le traitement de Xgeva
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