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Hipertensin Arterial. Una gua para el tratamiento.

Dr. Germn Daniel Surez Medina. Especialista en Medicina Interna.

DEFINICION:
La hipertensin arterial (HTA) es uno de los factores de riesgo cardiovascular ms importante y mejor documentado como tal. Se estima que est relacionada con ms del 40% de las muertes por enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular en nuestro medio. El punto de corte actual para definir la HTA en el adulto (ms de 18 aos) es el de 140 Mm. Hg para la presin arterial sistlica (TAS) y 90 Mm. Hg para la presin arterial diastlica (TAD).

TABLA 1. CLASIFICACIN DE LA HTA. (OMS/SIH, 1999)


CATEGORA TAD(mm. Hg) ptima 80* Normal 85 Normal alta 89 TAS (mm. Hg) < 120 < 130 130130-139 < < 8585-

HTA Estadio 1 140140-159 909099 Estadio 2 160160-179 100100109 Estadio 3 > 180 >110 HTA sistlica aislada > 140 < 90 * El 7. informe del JNC considera tensin normal una TAS < 120 mm. Hg y una TAD<80 mm. Hg Considera prehipertensin una TAS = 120-139 mm. Hg y una TAD 120= 80-89 mm. Hg 80Con estos puntos de corte, la prevalencia de HTA en adultos supera el 20% y en mayores de 65 aos el 50%.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO

El beneficio del tratamiento farmacolgico de la HTA, en la reduccin de la morbimortalidad cardiovascular, est claramente demostrado a travs de mltiples ensayos controlados y es consistente tanto en adultos como en ancianos, en hombres y en mujeres, as como en la HTA sistlica aislada. Ms discutible es el posible beneficio del tratamiento en las personas muy ancianas (ms de 80 aos), por lo que, en estos casos, se debe individualizar la necesidad de tratamiento farmacolgico.

CONTINUACION:
El tratamiento de la HTA va dirigido a la disminucin del riesgo cardiovascular, por lo que se engloba dentro del control de todos los factores de riesgo cardiovascular que presenta el paciente. Incluye tanto una serie de medidas generales (modificaciones del estilo de vida) como, en su caso, el tratamiento farmacolgico.

MEDIDASNO FARMACOLGICAS(MODIFICACIONESDEL ESTILO DEVIDA). . REDUCCINDELCONSUMODE SAL La restriccin de la ingesta de sal es capaz de reducir las cifras de presin arterial en grado modesto, pero significativo en el conjunto de la poblacin hipertensa. En general, se recomienda reducir la ingesta diaria a menos de 100 mEq. de sodio, que corresponden a unos 5-6 gramos de sal al da. 5Se debe tener presente que existe un grupo de pacientes (alrededor de un 30% de los hipertensos) que son sal-resistentes y no responden a la restriccin salina. salREDUCCINDE PESO El impacto de la reduccin ponderal, en cuanto a las cifras de presin arterial, es modesto. No obstante, la reduccin de peso contribuye a la reduccin de la necesidad de medicacin antihipertensiva.

Continuacin:
CONSUMOMODERADODE ALCOHOL Un consumo elevado de alcohol (por encima de 30 gramos/da) se relaciona con mayores cifras de presin arterial, con mayor prevalencia de HTA, as como con una mayor incidencia de ACV hemorrgico y una mayor mortalidad global. Por otra parte, los beneficios de la reduccin del consumo de alcohol exceden el rea cardiovascular, por lo que ste debe ser un aspecto prioritario en el tratamiento del paciente. Se debe aconsejar, por tanto, un consumo moderado, que no exceda los 16 gramos diarios de alcohol en hombres (2 unidades al da) y algo menos en las mujeres.

CONTINUACION:
CONSUMO DE POTASIO En general, se debe recomendar una dieta rica en frutas y verduras (con alto contenido en potasio) a todos los pacientes hipertensos. EJERCICIO FSICO A los pacientes se les debe recomendar la prctica de ejercicio fsico aerbico, moderado y de forma regular, como, por ejemplo, caminar de forma rpida o nadar, durante perodos de 45-60 minutos, tres o cuatro 45veces a la semana. CONSUMO DE CALCIO Los suplementos de calcio no se recomiendan de forma generalizada.

Continuacin:
CONTROL DELSTRESS En determinados pacientes, podran considerarse las tcnicas de control del stress (biofeed(bio feedback; meditacin; tcnicas cognitivo-conductuales, etc.) pero nunca de forma cognitivogeneralizada. ABANDONODELHABITO TABQUICO Conseguir el abandono del hbito tabquico debe ser un objetivo prioritario en todos los pacientes hipertensos. Para ello, debern recibir el consejo y, en su caso, la ayuda necesaria, de forma continuada.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
El beneficio del tratamiento farmacolgico de la HTA, en la reduccin de la morbimorbimortalidad cardiovascular, est claramente demostrado a travs de mltiples ensayos controlados y es consistente tanto en adultos como en ancianos, en hombres y en mujeres, as como en la HTA sistlica aislada. Ms discutible es el posible beneficio del tratamiento en las personas muy ancianas (ms de 80 aos), por lo que, en estos casos, se debe individualizar la necesidad de tratamiento farmacolgico.

CONSIDERACIONES AL IMPONER UN TRATAMIENTO:


Aliniciaruntratamientofarmacolgico,deberntenerseencuentaunasconsideracionesgenerales: Elegirpreferentementefrmacoseficacesenunasolatomadiaria. Comenzareltratamientoconladosismsbajadelfrmacoelegido. Monitorizarlarespuestaylatoleranciaalfrmacoen4-8semanas. Encasoderespuestainadecuadaoefectosadversosimportantes,cambiardegrupodefrmacosobienaumentarlasdosis(exceptoenel casodelosdiurticos). Recordarquelatasaderespuestaalamonoterapianosuelesuperarel50%. Laeleccindelfrmacoserindividualizadaparacadapaciente. Objetivoteraputico: Engeneral,conseguirT/A<140y<90mmHg Diabetes:intentaralcanzarT/A<130y<80mmHg Pacientesconnefropatayproteinuria:T/A<130y<85mmHg(Silaproteinuriaesmayorde1gr/da,T/A<125y<75mmHg).

MEDICAMENTOS MAS USADOS:


DIURTICOS: Como se ha indicado, son los frmacos de eleccin en pacientes con HTA no complicada, especialmente en ancianos, as como en la HTA sistlica aislada. Dentro de ellos, los frmacos de eleccin son las Tiazidas. Precauciones: Sus principales efectos adversos son las alteraciones bioqumicas, sobre todo la intolerancia hidrocarbonada y la hipokaliemia. sta puede minimizarse utilizando dosis bajas del frmaco y recomendando al paciente una dieta hiposdica, as como mediante la asociacin con diurticos distales, como la amilorida. No obstante, se deben monitorizar los niveles de potasio, especialmente a las pocas semanas de iniciar el tratamiento, y despus anualmente. No son eficaces en pacientes con insuficiencia renal (CCr < 30 ml/min). En estos casos, se utilizarn diurticos de asa. Debe evitarse la asociacin de diurticos distales con IECA o ARA II, por el riesgo de hiperkaliemia, especialmente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal.

DIURETICOS (continuacin)
Frmacos seleccionados:  a) CLORTALIDONA: 12,5-50 mg./da. 12,5 b) HIDROCLOROTIAZIDA (HCTZ): 12,5-50 mg./da. 12,5 c) INDAPAMIDA: 2,5-5 mg./da (1,5 mg. en la forma retard. No existe en 2,5nuestro medio)  d) FUROSEMIDA: 20-240 mg./da. En dependencia de la presencia de 20Insuficiencia cardaca o renal. Diurticos ahorradores de potasio:  a) ESPIRONOLACTONA: 25-100 mg./da. 25 b) AMILORIDA (habitualmente, en combinacin a dosis fija con HCTZ): 2,52,5-5 mg./da.(tampoco existe en nuestro pas)

BETABLOQUEADORES:
Al igual que los diurticos, son frmacos de primera eleccin en pacientes con HTA no complicada, fundamentalmente en sujetos jvenes. En ancianos, pueden utilizarse, as mismo, como alternativa a los diurticos, o bien asociados a stos. Son los frmacos de eleccin en pacientes con cardiopata isqumica (ngor, IAM), as como en la insuficiencia cardaca, aadidos al cardaca, tratamiento estndar (diurticos ms IECA y, en su caso, digital); en este ltimo caso, deben titularse las dosis progresivamente. Son frmacos bien tolerados. Los efectos adversos ms frecuentes son bradicardia, astenia, frialdad distal, broncospasmo, impotencia e intolerancia hidrocarbonada. Precauciones: Estn contraindicados en el bloqueo AV de 2. y 3.er grado, as como en pacientes con bradicardia marcada. Deben utilizarse con precaucin en pacientes con asma o EPOC (preferibles los cardioselectivos), as como en la enfermedad vascular perifrica. No utilizar en asociacin con verapamilo o diltiazem, por el riesgo de bradicardia marcada y bloqueo cardaco avanzado. Evitar su suspensin de forma brusca, especialmente en pacientes con cardiopata isqumica.

CONTINUACION:
ATENOLOL: 50-100 mg/da, en 1-2 dosis. 501 BISOPROLOL: 5-10 mg/da, en una dosis. 5 METOPROLOL: 50-200 mg/da, en 1-2 dosis. 501 CARVEDILOL (alfa-betabloqueante): 12,5-50 mg/da, en 1-2 dosis. (alfa12,51-

INHIBIDORES DE LA ECA (IECA)


Frmacos de primera eleccin en: insuficiencia cardiaca; disfuncin ventricular izquierda postinfarto; nefropata(de cualquier causa), as como en la diabetes con microalbuminuria; en la nefropata diabtica franca son una buena alternativa a los antagonistas de los receptores de la Angiotensina II. Por otra parte, la adicin de ramipril (10 mg/da) al tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular o bien con diabetes ms otro factor de riesgo (sin disfuncin ventricular sistlica) disminuye claramente la morbimortalidad cardiovascular. Precauciones: Los efectos adversos ms comunes son: tos seca; angioedema, rash cutneo; disgeusia; hiperkaliemia. Pueden producir un deterioro agudo de la funcin renal, renal, fundamentalmente en pacientes con deplecin de volumen (toma previa de diurticos!), que es reversible al suspender el tratamiento. Por ello, se recomienda monitorizar la creatinina y la kaliemia a los 7-14 das de iniciar 7el tratamiento, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, ancianos o pacientes con enfermedad vascular arteriosclertica.

CONTINUACION:
Evitar su uso junto con diurticos ahorradores de potasio. Estn contraindicados en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, renal, o estenosis unilateral en monorrenos.

Frmacos seleccionados: CAPTOPRIL. 25-150 mg/da (2-3 dosis). 25(2 ENALAPRIL. 5-40 mg/da (1-2 dosis). 5(1 LISINOPRIL. 10-80 mg/da (1-2 dosis). 10(1 PERINDOPRIL. 2-8 mg/da (una dosis). 2 RAMIPRIL. 1,25-10 mg/da (1-2 dosis). 1,25(1-

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II (ARA II)


Actualmente son los frmacos de eleccin en la nefropata diabtica (losartn, irbesartn), as como en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda electrocardiogrfica (losartn).  Por otra parte, son la primera alternativa a los IECA cuando stos son mal tolerados (sobre todo, por la incidencia mucho menor del principal efecto adverso de los IECA, que es la tos).  En la insuficiencia cardaca su utilidad no es superior a la de los IECA, por lo que stos ltimos continan siendo los frmacos de primera eleccin, junto con los beta - bloqueantes.  Queda por ver el posible beneficio del bloqueo doble del SRAA mediante IECA y ARA II, tanto en la ICC como en la nefropata diabtica. No obstante, en la ICC, si el paciente est previamente en tratamiento con betabetabloqueantes e IECA, la adicin de un ARA II (valsartn) parece tener un efecto desfavorable sobre la mortalidad total.  Precauciones: Son frmacos, en general, bien tolerados. Deben observarse las mismas precauciones que con los IECA.


CONTINUACION:
Frmacos seleccionados: IRBESARTN, 75-300 mg/da (una dosis). 75 LOSARTN, 25-100 mg/da (1-2 dosis). 25(1 VALSARTN, 80-160 mg/da (una dosis). 80-

INHIBIDORES DE LOS CANALES DEL CALCIO:


Existen tres grupos principales: las dihidropiridinas (nifedipino, nitrendipino...), las benzotiazepinas (diltiazem) y las fenilalquilaminas (verapamilo). Son frmacos tiles en hipertensos con angina, aunque son de eleccin los betabloqueantes. En el postinfarto se podran usar verapamilo o diltiazem, si la funcin sistlica est conservada. Las dihidropiridinas (DHP) de accin prolongada (nitrendipino) son una alternativa a las Tiazidas en la HTA sistlica aislada en el anciano. Las DHP no deben formar parte del tratamiento estndar de la insuficiencia cardiaca: en caso de ser necesarias para controlar la presin arterial, se utilizarn DHP de accin prolongada (amlodipino, felodipino). Efectos adversos: a) DHP: edema maleolar, cefalea, rubor facial, palpitaciones, hiperplasia gingival; las DHP de accin corta (nifedipino) estn contraindicadas en la angina. b) Verapamilo: estreimiento, fundamentalmente. El verapamilo y el diltiazem estn contraindicados en el bloqueo AV de 2. y 3er grado, as como en la bradicardia severa y en la insuficiencia cardaca congestiva. Se debe evitar la asociacin de estos dos ltimos frmacos con betabetabloqueantes.

CONTINUACION:

Frmacos seleccionados:  a) Dihidropiridinas:


AMLODIPINO. 2,5-10 mg/da (una dosis). 2,5 FELODIPINO. 2,5-20 mg/da (una dosis). 2,5 NIFEDIPINO GITS. 30-120 mg/da (una dosis). 30 NITRENDIPINO. 10-20 mg/da (1-2 dosis). 10(1 b) No dihidropiridinas: DILTIAZEM RETARD. 120-360 mg/da (1-2 dosis). 120(1 VERAPAMILO RETARD. 120-480 mg/da (1-2 dosis). 120(1 VERAPAMILO HTA. 240-480 mg/da (una dosis). 240-

ALFAALFA-BLOQUEANTES

Actualmente, se desaconseja su uso en monoterapia. Deberan reservarse monoterapia. para aquellos casos en que la terapia con las distintas combinaciones de frmacos recomendadas no consiga controlar las cifras tensionales. Mejoran la sintomatologa en pacientes con hiperplasia benigna de prstata. Precauciones:  Hipotensin de primera dosis: iniciar con dosis ms bajas, preferentemente por la noche, antes de acostarse.  Hipotensin postural. Frmaco seleccionado: DOXAZOSINA, 2-16 mg/da, en una dosis. 2-

COMBINACIONES DE FRMACOS Como se ha sealado, en gran nmero de pacientes ser necesario acudir a la asociacin de varios antihipertensivos: Asociaciones con claro efecto sinrgico son las siguientes:  a) Diurtico tiazdico + beta- bloqueante. beta b) Diurtico tiazdico + IECA/ARA II.  c) IECA/ARA II + calcioantagonista.  d) Beta-bloqueante + calcioantagonista (DHP). BetaAsociaciones sin claro efecto aditivo son:  a) Diurtico tiazdico + calcioantagonista.  b) Beta- bloqueante + IECA/ARA II. BetaAsociaciones contraindicadas:  a) IECA/ARA II + diurtico ahorrador de potasio.  b) Beta-bloqueante + calcioantagonista no DHP. Beta-

ELECCIN DEL FRMACO SEGN PATOLOGA ASOCIADA


Situacin clnica Eleccin Alternativa Diabetes mellitus Diurticos tiazdicos a bajas dosis BB, Calcio antagonistas
ARA II (si existe HVI: losartn). de accin prolongada.

No indicado

Nefropata DB Insuficiencia cardiaca Angor PostPost-IAM Asma, EPOC Claudicacin intermitente

ARA II (proteinuria). IECA (microalbuminuria) IECA, BB( bisoprolol, carvedilol, metoprolol) BB. ARA II (losartn, valsartn) Calcioantagonistas Doxazosina

A. C. accin prolongada, A.C. de accin corta IECA (ramipril) nifedipino. A.C. (excepto verapamilo /diltiazem)* BB no cardioselectivos BB no cardioselectivos

BB, IECA.

Pauta general** Pauta general***

* Si la funcin sistlica est conservada. ** Indicar BB (cardioselectivos), slo si claramente indicados (ICC, C. isqumica). *** Indicar BB cardioselectivos, en casos de claudicacin leve-moderada. leve-

RECUERDEN QUE:

HEREJIA NO ES CARECER DE FE, ES SOLO SER INDIFERENTE.

PRESION ARTERIAL EN NIOS Y ADOLESCENTES Los criterios de hipertensin arterial en el nio estn basados en las tablas de valores percentilares de acuerdo a edad, sexo y talla.


Normal: Normal: PAS Y PAD < del 90 percentil para edad, sexo y talla. Prehipertenso: Prehipertenso: >= 90 percentil y menor del 95 percentil, as como todos aquellos que tengan cifras de PA igual o mayor a 120/80, aunque estn por debajo del 90 percentil. Hipertensin grado I: >= 95 percentil y menor al 99 percentil + 5 mm. Hg I: Hipertensin grado II o severa: > 99 percentil + 5 mm. Hg

Tratamiento individualizado  IECA, BB, anti-clcicos anti Comenzar con Monoterapia a dosis bajas


HIPERTENSION ARTERIAL EN LA MUJER EMBARAZADA


Se consideran hipertensas aquellas embarazadas con aumento de 30 mm. Hg o ms en la presin sistlica y 15 mm Hg o ms en la diastlica (fase V de Korotkoff) en comparacin con el promedio de niveles antes de las 20 semanas de gestacin. Si no se conocen los valores tensionales precedentes, entonces se toma 140/90 mm. Hg o ms.  Alfametildopa: De preferencia en el 1er trimestre. Alfametildopa:  BB: asociados en el 1ro y 2do a nios de bajo peso CIUR). BB:  Labetalol: 3er trimestre (alfabloqueador) preserva el flujo Labetalol: tero placentario.  Anticlcicos: Generalmente aadidos a otros hipotensores. Anticlcicos:  Hidralacina: Puede ser til combinada con BB cuando se Hidralacina: requieren varios hipotensores.

HIPERTENSION ARTERIAL EN ANCIANOS


  

Predomina la hipertensin sistlica Comenzar a dosis bajas Valoracin integral del anciano (comorbilidad y farmacoterapia coexistente) coexistente)

Diurticos tiazdicos.  Anticlcicos de accin retardada.  Inhibidores de la ECA.  Betabloqueadores (fundamentalmente si hay CI asociada) en combinacin con diurticos a baja dosis.


HIPERTENSION ARTERIAL EN ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR




En la EMERGENCIA HIPERTENSIVA

La primera meta debe ser un descenso de un 20-25 % de la PA 20media en las primeras 6 horas. La segunda meta es llevar la PAM a 140 mm. Hg con PAD de 100-110 100mm. Hg y llegar a cifras normales despus de las 48-72 horas. 48Si las cifras de PA no son tan elevadas en el debut del ictus usar va oral En la primera meta : labetalol y nitroprusiato de sodio (EV) En la segunda meta: IECA, diurticos tiazdicos, anticlcicos , dihidropiridnicos (de accin lenta) sobre todo en negros. Evitar la furosemida por la posible cada brusca de la PA. No usar metildopa, clonidina, reserpina y diasxido por sus efectos depresores del sistema nervioso central.

HIPERTENSION ARTERIAL EN INSUFICIENCIA CARDIACA


IECA medicamentos de eleccin en estos pacientes.

Si hubiera reacciones adversas a los mismos (tos, angioedema) se deben sustituir por ARA II

En hipertensos con ICC grave: adicin de espironolactona 25-50 mg/da 25-

Si la PA se torna de difcil control, utilizar Anticlcicos dihidropiridnico de accin retardada o lenta (amlodipino o felodipino) pues se comportan como neutros en relacin con la IC

HIPERTENSION ARTERIAL EN ENFERMEDAD CORONARIA




Elevado riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Imprescindible lograr niveles normales de presin arterial. Los BB y Anticlcicos accin lenta deben ser usados preferiblemente en pacientes con angina de pecho e hipertensin. En pacientes que han padecido de IM hay beneficio con betabloqueadores porque reduce el riesgo de su repeticin y MS IECA y ARA II, beneficioso en disfuncin sistlica ventricular II, izquierda, aun sin hipertensin conocida.

HIPERTENSION ARTERIAL EN HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA (HVI)


Prevalencia de HVI en hipertensos: 23 48 % Prevalencia de HVI en normotensos: 3,6 %. Fuerte factor predictivo de complicaciones y muerte.  Frmacos de eleccin en orden de preferencia: preferencia: Diurticos tiazdicos. IECA. ARA II. Anticlcicos preferiblemente: diltiazem. Alfabloqueadores. Betabloqueadores. Evitar el uso de vasodilatadores directos como dihidralacina y minoxidilo.

HIPERTENSION ARTERIAL Y DIABETES MELLITUS


Es el doble mas frecuente en diabticos Su presencia se asocia con aumento de la mortalidad coronaria Diagnostico de HTA en diabticos >= 130/85 mm Hg Controlado de su PA si <130/80 mm Hg Detectar y tratar precozmente para evitar dao de rgano diana Insistir en que el paciente se mantenga normopeso y normoglicmico Drogas hipotensoras de eleccin: IECA o ARA II: de primordial indicacin por nefroproteccin. II: Anticlcicos: Anticlcicos: preferiblemente de accin prolongada. Diurticos. Drogas de segunda lnea: lnea: Vasodilatadores, bloqueadores alfa-1 y Betabloquedores. alfa-

HIPERTENSION ARTERIAL Y ENFERMEDAD RENAL CRONICA




El rin puede ser el villano o la vctima El control estricto de la PA(<130/80 mm. Hg) es necesario para todos los casos con proteinuria de ms de 1 g/da y en los diabticos, Los hipotensores de eleccin en los hipertensos con ERC para el control de la HTA y como de accin renoprotectora son; IECA ARA II Furosemida: Indicada como diurtico cuando el filtrado glomerular es inferior a 60 ml por minuto.

  

Causas de Hipertensin resistente.


} } } }

Medicin inadecuada de la PA Ingestin excesiva de sodio Terapia diurtica inadecuada. Medicacin: Medicacin:
k Dosis inadecuada k Efectos de drogas e interacciones: Ej.: Ej.: antiinflamatorios no esteroideos, drogas ilegales, simpaticomimticos, anticonceptivos orales. k Medicamentos de venta libre y alternativos

} }

Ingesta de alcohol excesiva Causas identificables de HTA

RECOMENDACIONES TILES
Las drogas ms adecuadas son aquellas que logren reducir las cifras de TA durante la 24 horas. horas. Lo ideal es mantener ms del 50 % de sus niveles de mximo efecto durante el da. Para lograr esto, en caso de que se combinen dos o ms frmacos, se recomienda fraccionar la dosis y distribuir los mismos en las distintas horas del da, as, si se en da, combina un diurtico con un betabloqueador: administrar el diurtico en la tarde y el betabloqueador en en la maana.

CONTINUACION:
Si se comienza con monoterapia, iniciar el tratamiento con dosis monoterapia, mnimas, si a la dos semanas no hay buen control: control: a) Elevar progresivamente la dosis de frmaco b) Sustituirlo por otro hipotensor, comenzando con dosis mnimas Si se decide utilizar tratamiento combinado: combinado: a) Utilizar combinaciones sinrgicas b) Comenzar con dosis mnimas de cada uno e incrementar c) Si va a sustituir algn droga, no suspenderla bruscamente a no ser que sea por efectos indeseables o intolerancia d) Si no se comenz con diurticos, al aadir un nuevo frmaco debe preferirse el diurtico .

PARA PENSAR EN NOSOTROS:


"Nuestra situacin en la tierra parece extraa. Cada uno de nosotros aparece aqu involuntariamente y sin ser invitado para permanecer durante poco tiempo y sin saber los porqus ni las causas. En nuestra vida diaria sentimos que el hombre est aqu para los dems, para aquellos a quien queremos y para los que sus destinos estn conectados con nosotros. Me preocupa a menudo la idea de que mi vida est basada en gran parte en el trabajo de mis seres queridos y soy consciente de mi gran deuda con ellos Albert Einstein.

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