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Farmacotcnica

Parmetros FQ no desenvolvimento de medicamentos

Prof. George Gualberto

Desenvolvimento de medicamentos
Necessrio conhecimento de fatores Caractersticas do frmaco Solubilidade pKa Polimorfismo Isomeria ptica Granulometria Estabilidade Escolha da forma farmacutica

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Parmetros FQ
Solubilidade uma das mais importantes propriedades fsico-qumicas Apresenta impacto sobre
BIODISPONIBILIDADE EFICCIA TERAPUTICA

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Solubilidade
A solubilidade um parmetro importante em qualquer forma farmacutica: Formas lquidas: durante a produo Formas extemporneas: no momento do uso Formas slidas: aps administrao (impacto sobre BIODISPONIBILIDADE) Solubilidade interfere com velocidade de dissoluo quanto > solubilidade > velocidade de dissoluo

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dm/dt = k . A . (CS Ct)

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Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento: Solubilidade frmaco e excipientes

Concentrao mxima na qual um soluto pode ser preparado em um determinado solvente sob condies definidas de temperatura e presso Concentrao de uma soluo (massa/volume): % p/v g/mL Qg/mL
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Solubilidade
Solubilidade de eletrlitos orgnicos (maioria dos frmacos) condicionada por:
 seu grau de ionizao  seu tamanho molecular  interao de grupos substituintes com o solvente  suas propriedades de cristal (varivel de acordo com fornecedor)

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Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento: Solubilidade frmaco e excipientes Crtico para estabilidade do sistema homogneo Instabilidade Variaes de temperatura Concentrao elevada - Saturao pH do sistema Formas ionizadas x moleculares pKa
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Solubilidade
Estrutura qumica e solubilidade Os diferentes substituintes interagem de modo particular com a molcula de gua: substituintes hidroflicos substituintes hidrofbicos Importante: posio do substituintes na molcula

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Solubilidade
X Solubilidade (mg/L) 6,38 Metila Etoxila idroxila itro 1,05 0,93 13,9 15,98 9,87

Aceto

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Cl ssific r p ss r l s l ili stit int Cl ssific

stit int s

- 3 - 2- l, - r, - ( 3)23 2 3 3 2 -- 2 - 3+ -

i i i i i i i i i i

f ic f ic f ic f ic f ic f ic ir ir r flic ir it i r i r flic it i r it i r

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Solubilidade
Estrutura fsica dos frmacos Polimorfismo Slidos cristalinos podem apresentar diferentes arranjos estruturais Possuem diferentes Hdiss e PF Amorfos Compostos que no apresentam organizao cristalina definida Existem ainda cristais com diferentes nveis de hidratao

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Solubilidade
Caractersticas Fsicas dos frmacos Ponto de fuso: indicativo da coeso molecular ponto de fuso " solubilidade

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Exemplo de polimorfismo: espironolactona

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Fr

c s

li li

rfic s rf s

li Amorf s -

rfic s s opolimorf s -

D FORMAS

Ampicili r it l t met sona 2 -acetato e etametasona - alerato e etametasona almitato e cloranfenicol lor iazepxi o l lorotali ona Acetato e cortisona Acetato e exametasona Di oxina ritromicina ci o mefenmico Metilprednisolona rednisolona Sulfametoxipiridazina Teofilina Triancinolona

3 2 2 3 2 2 2 2 2 2 -

rof. Geor e Gual erto

Solubilidade em gua de derivado de ulfo amida Com o to Sulfadiazina Sulfamerazina Sulfapiridina Sulfatiazol Po to de Fu o (C) 5 6 19 174 Solubilidade 1g em 1 L (0,077g/L) 1g em 5 L (0, 0g/L) 1g em ,5 L (0, 9g/L) 1g em 1,7 L (0,59g/L)

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Solubilidade
Mtodos para aumento de solubilidade Co- olve te Co pH tampes tensoativos

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Solubilidade
Co-solventes empregados em medicamentos Solventes diferentes viscosidades gua lcool Glicerina Propilenoglicol

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Solubilidade
Solventes gua Constante dieltrica elevada reduo da interao intermolecular em cristais Caracterstica anfiprtica Elevada capacidade de solvatao

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Solubilidade
Solventes gua Amplamente utilizado Baixa toxicidade Purificao tecnologias e custo varivel Rapidamente absorvido Dissoluo de sais e compostos polares Imiscvel com compostos apolares Odor e gosto sem contribuio Fcil contaminao microbiana Hidrlise degradao de frmacos
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Solubilidade
Solventes gua Necessidade de Purificao Ausncia de sais e contaminantes Impacto fora inica precipitao Reduzir alterao de cor / odor Reaes com excipientes Contaminao microbiana Tecnologias para purificao Destilao Deionizao Osmose reversa
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Solubilidade
Solventes lcool etlico

C C

Solvente polar e apolar Melhores caractersticas solubilizao Miscvel com gua Conservante reduz crescimento bacteriano 60-95% v/v

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Solubilidade
Solventes lcool etlico
3C

Efeitos txicos relevantes Contato mucosas - irritante Ingesto DL50 (rat, oral): 7,06 g/kg Consumo restrito-OTC Caso - Biotnico Fontoura

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Solubilidade
Solventes lcool etlico

CH2 HC H

Apresentaes comerciais Hidratada 96,0% Anidra 99,0% Caractersticas Fsico-qumicas d = 0,78 0,06 g/cm Ponto de ebulio: 78,15C Solubilidade: miscvel com gua, glicerina Interao com gua contrao do volume e aumento de temperatura

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Solubilidade
Glicerina

HO CH CH CH OH

Miscvel com gua Elevada viscosidade Co-solvente associado E-OH/H O Doador de viscosidade Ao conservante Ao edulcorante

HO

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Solubilidade
Solventes Glicerina
HO CH CH HO CH OH

Efeitos colaterais Laxante em doses elevadas Absoro e biotransformao Ingesto DL50 (rat, oral): 1 ,6 g/kg

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Solubilidade
Solventes Glicerina Incompatibilidade Exposio agentes oxidantes Luz e Oxignio - escurecimento Caractersticas Fsico-qumicas d = 1, 9 0,06 g/cm Ponto de ebulio: 90,0C
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C C O C

FQ - Glicerina

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Solubilidade
Propilenoglicol

H C CH CH OH

Miscvel com gua HO Elevada viscosidade Co-solvente associado E-OH/H O Melhores caractersticas que glicerina polar e apolar Doador de viscosidade Ao conservante > 15% p/p Ao edulcorante

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Solubilidade
Solventes Propilenoglicol
H C CH HO CH OH

Baixa toxicidade 1/ da toxicidade do Et-OH Elevada consumo efeitos SNC e acidose Absoro e biotransformao Ingesto DL50 (rat, oral): 0,0 g/kg

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Solubilidade
Solventes Propilenoglicol
HO H C CH CH OH

Incompatibilidade Exposio agentes oxidantes Luz e Oxignio - escurecimento Caractersticas Fsico-qumicas d = 1,0 8 0,06 g/cm Ponto de ebulio: 188,0C
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Solubilidade
Mtodos para aumento de solubilidade Co-solvente pH tampe tensoativos

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Solubilidade
Grande nmero de frmacos se apresentam sob a forma de cidos ou bases orgnicas fracas pH determina o grau de ionizao do frmaco

ABSORO Membranas celulares so permeveis s formas no ionizadas O grau de ionizao do frmaco depende do pH e do pKa
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Solubilidade
O que o pKa? o valor de pH no qual 50% do frmaco encontra-se na forma ionizada Somente as formas no ionizadas so absorvidas!!!!!!!!
Passagem atravs das membranas

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Equao de Henderson-Hasselbach:

Para cidos
pH = pKa log [frmaco ionizado] [frmaco no ionizado] ou

Para bases
pH = pKa log [frmaco no ionizado] [frmaco ionizado] ou

pKa - pH = log [frmaco no ionizado] pKa - pH = log [frmaco ionizado] [frmaco ionizado] [frmaco no ionizado]

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Para base:
No ionizada - ,0 - 0, - 0,1

Para cido:
Mais ionizada - ,0 - 0, - 0,1

0 = 50%
0,1 0, ,0 Mais ionizada
Quanto

0 = 50%
0,1 0, ,0 No ionizada
Quanto > a diferena, < a ionizao do frmaco
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> a diferena,

> a ionizao do frmaco

V a l r s p K a p a ra a l a s s s t n c ia s c i a s s ic a s p K a c i s : c id o a c e tils a lic lic o a r ita l e n z ilp e n ic ilin a c id o r ic o ic o u m a r o l e n o b a r b ita l e n ito n a u lfa n ila m id a e o filin a io p e n ta l 3 , , 2 , ,2 , , ,3 , , , , , , , , , , , , , , , , ,
rof. eorge ualberto

D F F S T T

T o lb u ta m id a W a r fa tin B a s s : A n fe ta m in a A p o m o r fin a A tr o p in a a fe n a lo r d ia z e p x id o o c a n a o d e n a u a n e tid in a M o r fin a ro c a n a u in in a R e s e r p in a

s e l e t a l, 2

Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento:

Frmacos cidos: Ka = [H O ][A-] [HA] pH = pKa log [A-] [HA] pKa = -log Ka

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Si = S S0 = [A-]

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Solubilidade
Fatores a considerar no desenvolvimento:

Frmacos bsicos: Ka = [B] pKa = -log Ka [H ][BH ] pH = pKa log [B] [BH ]
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Si = S S0 = [BH ]

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Frmacos x solubilidade
Ate olol

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Frmacos x solubilidade

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Frmacos x solubilidade

Nevirapi a

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Solubilidade
Tampes So substncia que, em soluo permitem que a soluo resista a quaisquer alteraes de pH causadas pela adio de cidos ou bases fracas

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Solubilidade
Tampes Fator crtico para solues pH Importante seleo de sistemas Tampo Fosfato pH ,0 7,0 Tampo Acetato pH ,0 5,0 Tampo Citrato pH 4,0 6,0 Tampo Borato pH 8,0 10,0

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Soluo tampo

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Mtodos para aumento de solubilidade Co-solvente pH tampes te oativo

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Tensoativos
Definio So compostos capazes de interagir com componentes hidroflicos e lipoflicos reduzindo a tenso superficial entre as duas fases

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Tensoativos
Caractersticas FQ So compostos que possuem regies hidroflicas e hidrofbicas Regies hidrofbicas Cadeias carbnicas longas ou aromticas saturadas ou no Regies hidroflicas Grupamentos com carga parcial ou total Podem ser aninicos / catinicos ou no inicos
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Tensoativos inicos
Dodecilsulfonato de sdio

a
Parte lipoflica Parte hidroflica
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Tensoativos catinicos
Brometo de dodeciltrimetilamnio

CH3 n
+

CH2 Br

CH3
Parte lipoflica Parte hidroflica
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Tensoativos no inicos
steres de cido graxo de sorbitano polietoxilados

Parte lipoflica

Parte hidroflica
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Tensoativos anfolticos
Lecitina
Parte hidroflica

Parte lipoflica

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Tensoativos
Estabilizao de emulses Micelas Agregados normalmente esfricos e de dimenses coloidais Forma caracterstica para estabilizao de grupos hidrofbicos/hidroflicos

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Tensoativos

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Frmacos x solubilidade
Lova tati a

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SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA

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SCB O que o SCB?


uma estrutura cientificamente fundamentada para classificao de frmacos baseada na solubilidade em gua e na permeabilidade intestinal

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Sistema de classificao biofarmacutica (SCB)

Amidon et al, 1995 (Pharm. Res., v.1 , n. , p.41 -4 0, 1995):


Caso I: alta solubilidade e alta permeabilidade Caso II: baixa solubilidade e alta permeabilidade Caso III: alta solubilidade e baixa permeabilidade Caso IV: baixa solubilidade e baixa permeabilidade

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Sistema de classificao biofarmacutica (SCB)


Baseia-se no fato que o frmaco absorvido atravs da membrana intestinal a uma velocidade que proporcional concentrao na superfcie da membrana A dissoluo do produto in vivo a caracterstica crtica

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Fonte: Dissolution In Vitro and Ex Vivo: Implications for BE Standards.G. L. AMIDON

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Sistema de classificao biofarmacutica (SCB) Concentrao similar no plasma = efeito farmacodinmico similar Dissoluo similar in vivo = Concentrao similar no plasma Dissoluo similar in vitro = Dissoluo similar in vivo
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Leitura complementar
ANSEL, H. C., POPOVICH, L. V., ALLEN, L. V. Desenvolvimento de novos frmacos e processos de aprovao. In: ___-Forma ___Farma uti a e Si tema de Libera o de F rma o . 6.ed. So Paulo: Premier, 000. cap. , p. 5-6 5 FLORENCE, A. T., ATT OOD, D. Pri pio F i o-qumi o em oFarm ia. . ed. So Paulo: Editora da Universidade de So Paulo, ia. 00 . 7 4p ADKE, D. A., JACOBSON, H. Preformulation Testing In: LIEBERMAN, H. A., LACHMAN, L. Pharma euti al Do age L. Form -Tablet . New York: Marcel Dekker, 1980. vol. 1, cap.1, p. 1159. NETZ, P. A., ORTEGA, G. G. Estados de agregao da matria: uma descrio fenomenolgica. In:___-Fu dame to de F i oIn:___oa. qumi a. Porto Alegre: Artmed, 00 . cap. 1, p. 1 - 8.

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