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Universidade Federal do Cear Faculdade de Medicina de Sobral Mdulo: Processos Patolgicos Gerais Disciplina de Imunologia Prof. Emmanuel Filizola Alunos: Andrea, Dalila, Marco Felipe, Jefferson, Ricardo, Robson.
CITOCINAS
Formam um grupo diversificado de
protenas de sinalizao intercelular, que regulam no apenas as respostas inflamatrias e imunolgicas locais e sistmicas, como tambm a cicatrizao de feridas, a hematopoese e muitos outros processos biolgicos.
CITOCINAS
Compostos extremamente potentes. Atuam em baixas concentraes, atravs da sua ligao a
receptores de superfcie especficos nas clulas-alvo. So produzidas por uma variedade de tecidos e clulas individuais. As aes das citocinas podem ser locais ou sistmicas, podem ter ao: autcrina (atuam prximo ao local que foram produzidas, na mesma clula que a secretou); parcrina (atuam em clula da proximidade); endcrina (que so produzidas em grandes quantidades e podem entrar na circulao e agir a distncia no sitio de produo).
CITOCINAS
So secretadas por tipos celulares particulares
em resposta a uma variedade de estmulos. Uma determinada citocina pode ser secretada individualmente ou como parte de uma resposta coordenada. Muitas so redundantes (produzem os mesmos efeitos funcionais). Uma citocina pode induzir a secreo de outras citocinas ou mediadores, produzindo uma cascata de efeitos biolgicos.
INTERLEUCINA-1
A
IL-1 e o TNF so citocinas estruturalmente norelacionadas, embora haja considervel superposio nos espectros de seus efeitos biolgicos. Apresenta a capacidade de aumentar a ativao dos TH por APC. A IL-1 e o TNF so secretados pelas APC em contato com uma clula TH antgeno-especfica e especfica para o MHC. A IL-1 e o TNF atuam sobre as clulas TH, aumentando a secreo de IL-2, a expresso de receptores de superfcie para IL-2 e INF e outros eventos subseqentes, resultando em proliferao clonal.
INTERLEUCINA-1
A IL-1 e o TNF podem promover respostas imunes tanto
humorais quanto celulares. Essas citocinas atuam de modo sinrgico entre si e tambm com a IL-6, resultando em acentuado aumento dos efeitos. A IL-1 e o TNF tambm podem:
promover o crescimento e a diferenciao das clulas B (particulamente durante a transio das clulas pr-B para linfcitos B maduros e de linfcitos para plasmcitos); ativar os neutrfilos e macrfagos; estimular a hematopoese; induzir a expresso de numerosas outras citocinas e mediadores da inflamao.
A FAMLIA DA INTERLEUCINA-1
A IL-1 produzida por praticamente
todos os tipos de clulas nucleadas, incluindo todos os membros da linhagem de moncitos-macrfagos, linfcitos B, clulas natural killer, clones de linfcitos T, queratincitos, clulas dendrticas, astrcitos, fibroblastos, neutrfilos, clulas endoteliais e clulas musculares lisas.
A FAMLIA DA INTERLEUCINA1
Existem duas formas de IL-1: IL-1 IL-1 Elas compartilham apenas 26% de semelhana
na seqncia de seus aminocidos. Ligam-se aos mesmos receptores de superfcie celular e medeiam as mesmas atividades biolgicas.
A FAMLIA DA INTERLEUCINA-1
A IL-1 e IL-1 so sintetizadas como pr-
peptdio, que so processadas na membrana celular externa ou fora dela, produzindo as citocinas maduras. O precursor da IL-1 (no ativo biologicamente), seletivamente clivado pela enzima conversora de IL-1 (ICE ou caspase-1), que permite a sada da forma madura resultante da IL-1 da clula.
A FAMLIA DA INTERLEUCINA1
Alguns tecidos expressam a IL-1 de forma
constitutiva (exemplos: na pele, no suor, na urina e no lquido amnitico). Os macrfagos e a maioria dos outros tipos celulares produzem IL-1 apenas em resposta a estmulos externos.
afinidade presentes na maioria dos tipos de clulas nucleadas. Foram caracterizados dois receptores distintos, que consistem em glicoprotenas transmembranares que se ligam igualmente IL1 e IL-1.
sinalizao em todas as clulas que respondem IL-1. O receptor do tipo II (IL-1RII): no pode transduzir sinais. O domnio extracelular do IL-1RII liberado na forma solvel em reas de inflamao local e no soro durante pocas de inflamao sistmica. A IL-1RII liga-se muito mais fortemente IL-1 do que IL-1 e atua como inibidor endgeno da IL-1 nos locais de inflamao.
constitutivo nas clulas respondedoras, porm seus nveis de expresso podem ser modulados por uma variedade de agentes. Aps a ligao da IL-1, o complexo receptorcitocina internalizado e, degradado, sendo substitudo por receptores recm-sintetizados. A ligao da IL-1 a apenas 5-10% das molculas de IL-1RI numa clula parece ser suficiente para deflagrar uma resposta celular.
Atua sobre clulas endoteliais para aumentar a expresso de molculas de superfcie que medeiam a adeso leucocitria. Entra na corrente sangnea e exerce efeitos endcrinos, em quantidades maiores. Tem capacidade de causar febre, induzir sntese de protenas plasmticas de fase aguda pelo fgado e iniciar a devastao metablica (caquexia).
TNF
Principal mediador da leso inflamatria
aguda por GRAM (-). Fonte: fagcitos mononucleares ativados (TNF), cls. T antgeno-estimuladas (TNF), NK, mastcitos. H dois tipos de receptores TNF-RI e TNFRII
de neutrfilos e de moncitos para stios de infeco. Estimula a expresso de novos receptores na superfcie endotelial. Estimula a secreo de IL-1. Unduz a apoptose. TNF incapacidade de deter infeco.
TNF anormalidades clnicas e patolgicas sistmicas. TNF citocina corrente sangunea atuando em stios distantes como hormnio endcrino. TNF (hipotlamo) + IL-1 sntese de PG pelas clulas hipotalmicas estimuladas pelas citocinas. Febre. TNF (nos hepatcitos) sntese de protenas sricas (amilide A e fibrinognio).
suspenso do apetite caquexia (perda decl. Muscular e adiposa). TNF inibe contratilidade miocrdica e o tnus dos msculos lisos vasculares queda da presso sangunea ou choque. TNF estimula a expresso celular do fator tecidual (ativador da coagulao). Inibe expresso da trombomodulina (inibidor da coagulao) trombose vasc.
distrbios metablicos.
Sndrome do Choque Sptico caracterizada por colapso vascular, coagulao intravascular disseminada e distrbios metablicos, tratando-se de uma complicao da sepse bacteriana GRAM (-) severa.
INTERLEUCINA-2
Linf.T ativados.
Fator de crescimento:autcrino e
parcrino. Proliferao clonal. 1976:mitognese de linfcitos T humanos. -sustentar o cres. contnuo de cls.T normais em cultura.
IL-2
Princ.:
-Proliferao de cl. T -Produo de citocinas . -Cl.B,macrfago e cl. NK. Mais importante citocina imunorreg. Polipeptdeo com PM:15400 Codif. por um nico gene:crom.4 humano.
IL-2
Linf.T repouso:-No sintetiza e nem
secreta.
-Antgenos e fatores de coestimuladores. Clulas TH CD4. CD8 e algumas NK em certas condies.
IL-2
Linf. Normais
Mitgenos de cl.T
4 horas RNA-m Declina rapidamente. -Cessao da transcrio de gene. -Instabilidade do RNA-m(30 min.) Sintese e liberao rpida. Meia-vida curta.
Receptores IL-2(IL-2R).
T em repouso: No expresso receptor de IL-2.
-O declnio ind. De IL-2(autnomo). -Em poucos dias :interrupo da prol. clonal. -Cl. T reativada: IL-2R. Natureza transitria:Padro cclico e auto-limitado do cresc. in vivo.
HTLV-1
Vrus da leucemia das cl.T humanas tipo
I.
-Linf. T transformados. -Causa: expresso de modo constitutivo. -Produzem: IL-15 *Produzida norm. cl. no-linfides. *Efeito semelhante aos da IL-2.
Receptor de IL-2
Complexo de 3 polipeptdeos integrais
Mutao cadeia
Imunodeficincia combinada grave ligada
ao cromossomo X.(X-SCID). -Anulam a resposta a todas as IL. -Doena letal. -Ausncia ou acentuada diminuio de linf. T -Grave depresso da imunidade celular e humoral.
IL-2 X Linf.T
Linf. T repouso
2R proliferar. Em geral T CD8:Quant inadequadas de IL2. Estabelecer clones proliferantes(CD4 ou CD8)- IN VITRO. A adio de IL-2 a linf. Ativados > vrias outras funes, bem como sua prolif.
Produzem linfocinas(IFN,TNF e
Clulas no T
NK-Expresso constitutivamente o IL-
2R,respondendo mesmo em repouso. -Mas,em altas conc. de IL-2. - e (afinidade relat. baixa). Uma vez estimuladas:expresso > aumenta afinidade. NK estimuladas: -Aumenta a atividade citoltica -Secretam numerosas citocinas.
IL-2 induz.
A ativ. Killer ativada por linfocinas
(LAK)>Predom. Por cl. NK. Aumenta a proliferao e a secreo de anticorpos pelas cl. B. Macrfagos ativados:Aumenta a atividade microbicida e citotxica ,e promove a secreo de perxido de hidrognio.
-Aumenta as respostas imunolgicas:linf.t e clulas NK. Potencial nos humanos limitado devido a toxic. Efeito colateral: Sndrome de extravazamento vascular.
cortisol:efeitos imunossupressores. Foi testada em uma variedade de cnceres e produziu remisses parciais em cerca de 20% dos pacientes com carcinoma de clulas renais ou melanoma metasttico.
expressam stios de ligao da IL-6. As cls.-alvo expressam 102 a 104 receptores de IL-6. Consiste em duas cadeias de glicoprotenas: alfa e beta.
aumenta os efeitos mitognicos da IL-1 e do TNF sobre as cls. T auxiliares. Muito eficaz no aumento da caquexia induzida por TNF ou IL-1 e sntese de glicocorticides. No induz a sntese de qualquer outra citocina conhecida. Principal funo imunolgica potencializar o efeito de outras citocinas.
INTERFERONS
Consistem numa grande famlia de
protenas secretoras, que no apenas compartilham um atividade antiviral, mas tambm tm a capacidade de inibir a proliferao de cls. dos vertebrados e modular respostas imunolgicas. Capacidade de regular expresso de genes especficos e a atividade metablica nas clulas-alvo.
leuccitos. Os fibroblastos e a maioria das cls. Noleucocticas expressam primariamente INF. Leuccitos tambm expressam. INF primariamente expresso por leuccitos. So capazes de interromper o crescimento de muitos tipos de clulas em culturas.
imunolgico. considerado um citocina imunorreguladora. Secretado por quase todas as clulas T CD8+, por algumas cls. T CD4 e por cls. NK. Quase todos os tipos celulares respondem a essa citocina atravs de um aumento na expresso superficial das protenas do MHC da classe I. Tambm aumenta a expresso das protenas MHC da classe II. Potente ativador de macrfagos. Ativa Neutrfilos, cls. NK e cls. Endoteliais vasculares.
INTERLEUCINA-4
Secretada por cls. T CD4 TH2.
INTERLEUCINA-13
um produto das cls. T, que aumenta a
INTERLEUCINA-5
Principal fonte: cls. T CD4 TH2.
Eosinfilos. IL-5 a principal citocina que regula a eosinfilia durante infeces por helmintos e doenas alrgicas.
INTERLEUCINA-7
Secretada por cls. do estroma da medula
ssea. Atua como fator de crescimento para cls. T e B. Aumenta a funo de cls. Linfocticas ativadas, particularmente as citotxicas.
INTERLEUCINA-9
Seretada por cls. T ativadas.
firmemente estabelecido.
INTERLEUCINA-10
Produzida tardiamente no processo de
ativao por cls. TH2, cls. T CD8, cls. B ativadas e moncitos. Inibe a produo de citocinas por linfcitos T ativados. Possui um efeito co-mitognico sobre cls. B e T e promove a produo de anticorpos por cls. B.
INTERLEUCINA-12
Principais fontes: fagcitos mononuclea-
res ativados e cls. Dendrticas. Promove a proliferao dos linfcitos ativados e cls. NK e tambm aumenta atividade ltica destas. Suprime as funes TH2-dependentes.
INTERLEUCINA-14
Produzida por cls. Dendrticas foliculares
e cls. T. mitognica para cls. B ativadas, mas inibe a produo de anticorpos. Participa principalmente das respostas imunolgicas humorais secundrias.
INTERLEUCINA-15
Produzida abundantemente por cls.
Epiteliais e moncitos. Compartilha aspectos com IL-2 (induz proliferao de cls. T ativadas e produz cls. T citotxicas). Amplamente expressa na placenta, rim, pulmo e estroma da medula ssea.
INTERLEUCINA-16
Produzida por linfcitos T estimulados e
TGF-
Produzido por muitos tipos de cls.,
incluindo macrfagos e linfcitos T ativados. Atua como fator de crescimento dos fibroblastos (cicatrizao) e como regulador negativo da imunidade e hematopoese. Pode potencializar a inflamao.
quimioatraentes para leuccitos e fibroblastos. Influenciam a funo, mas no no crescimento das cls.-alvo. Produzidas por muitos tipos de cls., como moncitos-macrfagos ativados e cls. Endoteliais. Atraem seletivamente todos os tipos de leuccitos para um rea inflamada. IL-8: Uma quimiocina que aumenta a ligao endotelial dos neutrfilos.
Receptores de citocinas
(pores extracelulares)
Sinalizao Intracelular
domnios extracelulares de ligao de citocinas. Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoietina) Receptores de citocinas tipo II Superfamlia das Imunoglobulinas Receptores de TNF Receptores transmembrana de sete -hlices
OBS: Alguns receptores podem pertencer a mltiplas famlias. Ex.: IL-6 (tipo I e superfamlia das Ig)
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GH. Receptores de citocina tipo II IFN-/, IFN-, IL-2. Superfamlia das Ig IL-1, fator de clulas-tronco Receptores de TNF TNF-, ligantes CD40, ligantes Fas Receptores transmembrana de sete -hlices Quimiocinas
SCF HEMATOPOTICAS
produzir Neutrfilos
SCF HEMATOPOTICAS
SCF HEMATOPOTICAS
A Proliferao de cels.-tronco hematopoticas primitivas
necessitam de efeitos sinrgicos: SCF IL-1, IL-6, IL-11, IL-12, Trombopoetina, SCF-granulcitos IL-3, IL-4 ou SCF-granulcito e macrfagos Essas citocinas esto relacionadas Homeostasia e resposta da medula ssea a estresses ambientais (infeco, traumatismos) Ligam-se a receptores de superfcie celular distintos. Entretanto, muitos possuem efeitos que se superpem. Existem citocinas produzidas de modo constitutivo, enquanto outras so produzidas a estmulos especficos
granulocitopenia induzida por tratamento (quimioterapia ou radioterapia) Podem proteger contra septicemia bacteriana SCF + IL-11 podem prevenir Trombocitopenia G-SCF, EPO e TPO possuem atividade mais restritas, mas produzem menos efeitos txicos e exibem maior atividade clnica