CICLO CELULAR

DEFINICIN - GENERALIADES
Serie de eventos que previos a la reproduccin de las clulas eucariotas. La primera parte del ciclo (la mas larga) y esta dedicada a la duplicacin de los componentes celulares lo cual resulta en la duplicacin del tamao celular. Los cromosomas estn presentes en una nica copia y debe duplicarse una vez por ciclo Fase S. La distribucin de los componentes duplicados en clulas hijas ocurre en un corto estadio fina Fase M

SISTEMA DE CONTROL - GENERALIDADES

La duplicacin y divisin de los componentes celulares debe ser realizada con extrema precisin, en especial la informacin gentica. Los eventos deben ocurrir en un orden especifico. La red de regulacin del ciclo Sistema de control del ciclo celular Es regulado por la dependencia entre fases Monitoreo de la progresin del ciclo.

EVENTOS DEL CICLO CELULAR

En el ciclo celular temprano el DNA es replicado y los cromosomas estn duplicados, en sitios especficos orgenes de replicacin- Esto requiere sntesis de protenas para el empaquetamiento de los cromosomas. Fase M Compuesta por dos eventos: divisin celular (mitosis) y divisin celular (citokinesis), con un periodo en el medio llamado interfase. Las otras fases son conocidas como gap. La primera G1 , ocurre antes de S y G2 despus estas proveen tiempo adicional para el crecimiento celular, as como regulatorios.

RESUMIENDO

PROTENAS DE CONTROL
Quinaras dependientes de cclinas (Cdks) enzimas serintreonin quinasas que unen fosfatos con gasto de ATP. Estas aumentan y disminuyen la progresin del ciclo, por fosforilaciones cclicas de determinadas protenas. Se activan por unin a protenas reguladoras llamaadas Cclinas. Oscilaciones en su actividad dependen inicialmente de la cantidad de cclinas las cuales varan en el tipo dependiendo de la fase del ciclo. En ausencia de ciclina el sitio activo de la Cdks esta obstruido por una protena losa, al unirse la ciclina mueve a esta protena, activando parcialmente a la enzima, activndose completamente por accin de CAK.

RESUMIENDO

INHIBICIN CDKS
El complejo Cdk-ciclina puede ser inhibida por fosforilacin en un par de aa en el sitio activo. Esto ocurre por la protena quinasa Wee1 , mientras las desfoforilacin por Cdc25 aumenta la actividad. Se regulan adems por unin CKIs, que son empleadas en el control de G1 y S, unindose al sitio activo.

ENTRE EUCARIOTAS

PROTELISIS CCLICA
Esta mediado por dos complejos enzimticos la protelisis es mediada por medio de la ubiquitinacin de las ciclinas. El paso critico es la unin de la Ub por la ubiquitin ligasa.

En G1/S el complejo es SCF, destruye cclicas G1/S y ciertas CKI que controlan el inicio de S.
En M tenemos al complejo promotor de la anafase (APC), el cual es responsable de la protelisis de las cclicas de fase M.

CDK-CICLINAS

CDK-CICLINAS

CHECKPOINTS
Son 3 transiciones en el ciclo celular. El primero es el Start en G1/S Cuando las condiciones son ideales las ciclinas-Cdks G1/S y de S son activadas, resultando en la fosforilacin de protenas que dan lugar a la replicacin. Estas Cdks tambien promueven los complejos Cdks-ciclina de fase M, lo cual permite la progresin a travs del segundo checkpoint en la entrada a mitosis (G2/M) y el ensamblaje del citoesqueleto en metafase.

CHECKPOINTS
El tercer checkpoint esta entre metafase y anafase, lo cual lleva a la segregacin de las cromatides hermanas, completar la mitosis y citokinesis. Esto ocurre cuando se estimula el complejo APC.

PUNTO DE RESTRICCIN

G1
Existen momentos dentro de G1 conocimos como R El primero tempranamente y censa las seales apropiadas de los factores de crecimiento y el segundo de forma tarda prximo a S donde se censaria el crecimiento celular (nutrientes).

R POINT / START
En ausencia de factores de crecimiento, esta sale del ciclo celular y entra en quiescencia (G0). Este tiempo de duracin es constante (3,5 horas post-mitosis), mientras que de R a S es mas de 2 horas. Estos datos junto con la influencia de diversos factores destacan que el R point en Eucariotas superiores no es el STRAT que en levaduras y de forma tarda en Eucariotas superiores.

PROGRESIN POR G1
Existen dos clases de cclinas en G1: D y E donde D interacta con CDK4 o CDK6 y E con CDK2. Cclina D con sus CDKs fosforila Rb generando un Rb hipofosforilado, el cual existe en un complejo con E2F (FT), siendo critico para la progresin a S. Esto tambin provoca la depresin de la expresin de cclina E. Por otro lado CE-CDK2 es inhibido por p27 kip1 pero este es requerido para activar CD. Al aumentar CD secuestra mas p27 y se libera CE-CDK2 activndolo - hiperfosforilando a Rb liberando a E2F. En el punto R los factores de crecimiento estimulan los niveles de CD facilitando la progresin por R.

CHECKPOINT CRECIMIENTO CELULAR

La conexin entre CE y mTOR via TGF-B, genera la relacin entre CE y el estado nutricional debido a que mTOR es activado por aa y se suprime por bajo ATP. De forma concomitante es necesario la sealizacin por IGF-1 para pasar por G1-ps. Se ha evidenciado que AMPK esta implicado en censar el estado metablico de la clula va mTORC1 inhibiendo al mismo, mientras va PI3K lo activara.

VAS

RESUMIENDO EL modelo de progresin consistente en que el paso pendiente de Cclina D y censado del crecimiento es de Cclina E y m TOR. por G1 es por R es de el punto de dependiente

S CHECKPOINT

GENERALIDADES
Las clulas eucariotas poseen mecanismos por los cuales censan y regulan los daos en DNA as como errores en la replicacin. Alteraciones en este control originaria una elevada tasa mutaciones e inestabilidad cromosomal y por ultimo cncer.

Las molculas centrales son las fosfoinositol 3-kinasa- like kinasa (PIKKs), Rad3 y Tel1 (fission) y Mec1 y Tel1 (budding) y ATR y ATM en mamferos.
Estas actan como intermediarios para fosforilar kinasas efectoras como Cds1 y Chk1 (fission), Rad53 y Chk1 (budding) y Chk1 en mamferos, adems de estabilizar las horquillas y enlentecer el ciclo.

GENERALIDADES
Otras protenas son las de ensamblaje de abrazadera Rad9, Rad1 y Hus1 (fission y mamferos) y Dcd1 , Rad17 y Mec3 (budding) estas interactan con la cadena de ADN. En mamferos ATM-Chk2 es activada en respuesta a la doble rotura por radiacin ionizante y ATR-Chk1 es activada en respuesta a lesiones en el DNA causadas por UV o estancamiento de la horquilla. En mamferos existe una va adicional quemedia el arresto permanente o la muerte celular cuando el dao no puede ser reparado p53 -

P53
Esta estimula la transcripcin de mltiples genes, uno de estos es la CKI p21 , la cual se une G1/SCdks y a S-Cdks y las inhibe. P53 se activa por un mecanismo indirecto, normalmente es inestable y se une a Mdm2 que promueve su destruccin. Al daarse el ADN se fosforila p53 y se separa Mdm2 aumenta su concentracin.

FASE M

INICIO M
Los eventos de la mitosis se activan por las M-Cdks cuando la fase S esta completa, esto dado por la acumulacin de Mciclinas su sntesis aumenta en G2 y M y esta es activada por CAK, encontrando se en un estado inactivo por Wee1. El evento crucial es en G2 cuando Cdc25 remueve inhibidores, a la vez que se inhibe Wee1. P

Dos protein-K activan Cdc25 una es Polo-K y la otra es el complejo M-Cdk esta ultima tambin inhibe a Wee1 .

RESUMIENDO

SEPARACIN CROMOSOMAS
M-Cdks inducen el ensamble del huso y su unin a los cromosomas, tambin dispara la condensacin del cromosoma y la ruptura de la envoltura nuclear por fosforilacin de protenas especificas. Como la laminina del ncleo, y el complejo de condensinas a nivel de la condensacin del ADN. La separacin de las cromatides se inicia con la activacin de APC, siendo el blanco de este la protena securina, la cual inhibe la actividad de una proteasa llamada separasa. Al liberarse la separasa causan la ruptura de las cohesinas separando a las cromatides hermanas.

RESUMIENDO

Este punto depende de que todos los cromosomas estn anclados monitoreando el estado de los cinetocoros. Si los mimos no estn anclados se enva una seal negativa bloqueando Cdc20 APC.

SALIDA DE M
Para salir de M se tienen que inhibir las M-Cdks y esto ocurre por protelisis de las mismas. La protelisis es mediada por Cdc20- APC.

RESUMIENDO