Universidad Central de Venezuela Facultad de Ciencias Veterinarias Ctedra de Bioqumica

Unidad 6 segunda parte:

Metabolismo de Nucletidos
Prof(a): Miledys A. Oviedo Sosa
Septiembre 2010

SEGUNDA PARTE:
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

Biosntesis de nucletidos pricos y pirimidnicos. Catabolismo de los nucletidos. Vas de recuperacin de purinas y pirimidinas. Catabolismo de las bases nitrogenadas pricas y pirimidnicas. Trastornos del metabolismo de nucletidos.

QUMICA DE LOS NUCLETIDOS

Todos los cidos nucleicos contienen A, G y C pero slo el DNA contiene adems T, mientras que el RNA contiene en su lugar U. La adicin de un azcar cclico, especficamente una D-ribosa o una

2-desoxi-D-ribosa, por enlace covalente en posicin N-9 de una purina, o en N1 de una pirimidina, forma un nuclesido.
Dependiendo de cual es el azcar implicado tendremos: Ribonuclesido, cuando se trata de D-ribosa, o bien Desoxirribonuclesido para el caso de 2-desoxi-D-ribosa.

Ahora bien, si en el grupo oxidrilo(OH) del carbono 5 de la pentosa se produce una fosforilacin, se obtiene un

nucletido.

BN + Azcar + Fosfato = Nucletido

Cuadro .

Bases, nuclesidos y nucletidos.

Nuclesido
(base + pentosa)

Bases

Nucletido
(nuclesido + fosfato)

Purinas
Adenina (A)

Ribosa Adenosina

Desoxirribo sa Desoxiaden osina Desoxiguan osina

Ribonuclesido Adenosina monofosfato

Desoxirribonuclesido Desoxiadenosina monofosfato

(AMP)
Guanosina Monofosfato

(dAMP)
Desoxiguanosina monofosfato

Guanina (G)

Guanosina

(GMP)
Citidina monofosfato

(dGMP)
Desoxicitidina monofosfato

Pirimidinas
Citosina (C)

Citidina
-

Desoxicitidin a Desoxitimidi na -

(CMP)
-

(dCMP)
Desoxitimidina monofosfato

Timina (T)

(dTMP)
Uridina monofosfato (UMP)

Uracilo

Uridina

GENOMA: totalidad de genes de un individuo

Genoma humano: la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas
en el ncleo de cada clula. El genoma haploide (es decir, con una sola representacin de cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de Bases de ADN que contienen unos 20.000-25.000 genes

Muchas veces no somos conscientes de que cuando nos alimentamos, adems de protenas, grasas y azcares, tambin comemos cidos nucleicos. Los cidos nucleicos estn presentes en las plantas que nos rodean, algunas de las cuales forman parte de nuestra dieta. El cuerpo humano adulto posee 1014 clulas.

Biosntesis de nucletidos:
I) Va de novo:
Sntesis de nucletidos de purina y pirimidina a partir de precursores de bajo peso molecular.

II) Va de salvamento:
Sntesis de nucletidos a partir de: los nuclesidos o bases obtenidas en el recambio normal de los cidos nucleicos celulares o provenientes de la digestin de los alimentos.

Esquema del metabolismo de las bases nitrogenadas en el organismo

Y cidos nucleicos

Muy poca cantidad

Y cidos nucleicos

METABOLISMO DE PURINAS.

Biosntesis de novo de nucletidos de purina

Origen de los tomos del anillo de purina

CO2 Glicina C N C
1 6 5

Aspartato N C C
7 8 2 3 4 9

N10Formil-THF

N N10Formil-THF N amida de la glutamina

Bases Purcas: 1. Adenina 2. Guanina

N N

O N H
2

N NH

N H N H N

N H

Adenina

Guanina

CIDO INOSNICO (IMP)

RIBOSA 5-FOSFATO

Ribosa 5-P PRPP

Visin general de la produccin de purinas

N9 C4,C5,N7 C8 N3 C6

AMP
ADP

GMP
GDP

Glutamina Glicina Formil-TH4 Glutamina CO2 Aspartato Formil-TH4

dADP

dGDP

N1

dATP

dGTP

C2

ADN
GTP Asp

IMP

ATP Gln

ATP

GTP

AMP

GMP

ARN

Las purinas se construyen sobre una Ribosa

Sntesis del 5-fosforribosil pirofosfato (PRPP)

O HO P OH O OH

1
5
O

O HO P OH O

PRPP sintetasa
OH

O- P
OH

ATP
AMP

OH

OH

Ribosa 5 fosfato

5-fosforribosil 1-pirofosfato

VPMP

(PRPP)
Constituye la ribosa activada

Biosntesis de novo de nucletidos de purina

5 1
5-Fosforribosil 1-pirofosfato

(PRPP)

Glutamina

Glicina
Glutamato

ATP

ADP +Pi

R-5P

3
5-Fosforribosilamina Glicinamida Ribonucletido (GAR)

1= Glutamina-PRPP

aminotransferasa
(Paso clave de regulacin)

2 = GAR-sintetasa

Continuacin 2/6

Glicinamida Ribonucletid o (GAR)

N10 -Formil- THF

THF

Glutamina

Glutamato

ATP ATP Formilglicinamida Ribonucletido (FGAR)

ADP +Pi Formilglicinamidina Ribonucletido

(FGAM)

4 = FormilTransferasa 5 = AmidoTransferasa

Formilglicinamidina Ribonucletido (FGAM)

Continuacin 3/6

CO2
ATP ATP ADP +Pi

7
5-Aminoimidazol Ribonucletido AminoimidazolCarboxilato Ribonucletido (AIRC)

(AIR)

6= AIR- Sintetasa 7= AIR-Carboxilasa

Continuacin 4/6

Aspartato

ATP

ADP +Pi

8
5-Aminoimidazolcarboxilato Ribonucletido
(CAIR)

5-Aminoimidazolsuccinil 4carboxamida

8 = sintetasa

Rribonucletido (SAICAR)

Fumarato

9
5-Aminoimidazol succinil4-carboxamida Ribonucletido (SAICAR) N10-Formil-THF

THF

10

5-Aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucletido (AICAR)

Base hipoxantina

11 INOSINATO (IMP)

5-Formilaminoimidazol 4-carboxamida Ribonucletido (FAICAR)

H20

9 = Liasa. 10 = Transformilasa, 11 = IMP ciclohidrolasa

La va hasta IMP consume 6 moles de ATP como fuente energtica

= 7 fosfatos de alta energa por c/ IMP. 2 pasos de la va necesitan de N10-formiltetrahidrofolato

Sntesis de AMP y GTP a partir de IMP

Continuacin 6/6

Fumarato GTP Aspartato 2

Adenilsuccinato

Adenosina monofosfato (AMP)

IMP
ATP

Xantosina monofosfato
(XMP)

Guanosina monofosfato (GMP)

1= sintetasa de adenilsuccinato

2=adenilosuccinasa

3= IMP-Dhasa

4= Sintetasa deGMP

Regulacin de la biosntesis de los Nucletidos Pricos

Ribosa 5-fosfato
AMP GMP PRPP sintetasa IMP

PRPP
PRPP Glutamilamidotransferasa AMP GMP IMP

5- Fsforribosilamina
(En varios pasos)

Adenilosuccionato sintetasa

IMP
IPM deshidrogenasa

AMP

GTP XMP

GMP

Adenilosuccinato
Adenilosuccinasa AMP

ATP

+
GMP

XMP- glutamina aminotransferasa

Inhibidores sintticos de la sntesis de purina.

1.Anlogos del acido paraaminobenzoico(PABA)

2.Anlogos del acido flico

Sulfonamidas

Metotrexato

NH2

NH
N

Citosina

N
H3C

Pirimidinas

NH

NH

Timina

METABOLISMO DE PIRIMIDINAS.

Origen de los tomos del anillo de pirimidina

N amida de la glutamina

N
C
del CO2

C C
del Aspartato

Esquema de la biosntesis de novo de los nucletidos de pirimidina

CO2 Glutamina Aspartato

Carbamoil aspartato PRPP Ribosa 5 P

UMP

UTP
Glutamina

CTP

CO2 + Glutamina
2 ATP 2 ADP + Pi

Biosntesis de nucletidos pirimidnicos

Carbamoil Fosfato Sintasa II

+

H3N C

Pi

Aspartato Transcarbamoilasa 2
+
5

O C NH2 3 4 O
C
2

CH2 C H COOH

P
-

Carbamoil fosfato

N
O C
4

CH2
O

cido asprtico
+

H COOH

cido asprtico de carbamoil

H3N
1

2= reaccin de condensacin ,la ATCasa es la principal enzima regulatoria

O -O NH2 3 3 C 2 O 1 N H C 4 5CH 2 6C H

Biosntesis de novo de nucletidos de pirimidina

O

HN

COOH

R- 5 - P

cido asprtico de carbamoil hidrolasa

Primer ribonucletido de pirimidina CO2

UMP
6
O

3
O

H2O

descarboxilasa

HN

PPi
O N H COOH O

HN

PRPP 4
O HN

cido Dihidroortico
NAD

NADH+ H+

N H

COOH

5
transferasa

COOH

R- 5 - P

Deshidrogenasa

cido Ortico

OMP

Biosntesis de novo de nucletidos de pirimidina

(* ): sitio de accin de agentes quimioteraputicos

HN

R- 5 - P

UMP
7

dUTP

ATP ADP Ribonucletido Reductasa

10 NAD 9 NADH+ H+ 12

UDP
ATP ADP ATP ADP
NH2
N

dUDP
11

(*)
Dihidrofolato reductasa NADH + H+ NADP+
N5,N10 Metileno H4 folato

UTP
Gln

dUMP
Timidilato sintasa Dihidrofolato
O CH3 HN

sintasa

(*)
O

R- 5 - P-P-P

CTP

dR - 5 - P

dTMP

Biosntesis de desoxirribonucletidos
(A,G,C o U)

Tiorredoxina (SH)2
(reducida)

ribonucletido

NADP+

Ribonucletido reductasa
Tiorredoxina (S-S)
(oxidada)

Tiorredoxina reductasa
NADPH

H2O
desoxiribonucletido
H

H+

Regulacin de la biosntesis de los Nucletidos Pirimidnicos

HCO3 + Glutamina + ATP Carbamoil fosfato
Carbamoilfosfato sintetasa II Aspartato

UDP UTP PRPP

OMP descarboxilasa

Orotato

OMP UMP

UDP
CTP sintetasa

CTP

UTP
Glutamina

Biosntesis de desoxirribonucletidos a partir de los ribonucletidos

ADP GDP UDP CDP

Ribonucletido reductasa
dADP dGDP dUDP
dCMP

dCDP

cinasas

dUMP

dTMP

dATP

dGTP

dUTP

dTTP

dCTP

Catabolismo de los cidos Nucleicos

Accin combinada de exonucleasas

cidos nucleicos
Y endonucleasas

Nucleotidosmonofosfato

Puden ser reutilizados Para la biosintesi de Adn y ARN

Pueden degradarse a otros productos

Catabolismo de los nucletidos de purina

AMP
H2O

Pi

5-Nucleotidasa

GMP
5-Nucleotidasa
H2O Pi

Adenosina
H2O NH3

Adenosina desaminasa

Guanosina
Nucleosidasa
H2O Ribosa H2O NH3 H2O + O2 H2O2

Inosina
H2O Ribosa

Nucleosidasa

Guanina Guanina desaminasa

Hipoxantina

Xantina oxidasa

Xantina
H2O + O2

(*)

Xantina oxidasa (*)

H2O2

cido rico

Catabolismo del cido rico y formas de excrecin en diferentes especies Acido rico
O2 + H2O CO2

Urato oxidasa

Alantona
H2O

Alantoinasa Alantoato
H2O Glioxalato

Alantoicasa

2 Urea
2H2O

Ureasa 4 +NH3 + 2 CO2

Catabolismo de los nucletidos de pirimidina

CMP
Pi Pi (d)Ribosa-1-P

UMP
Pi

Citidina NH3

Uridina
Pi Ribosa-1-P

Citosina

Uracilo

-ureidopropionato

-alanina + CO2 + NH3

Son eliminados en la orina

Catabolismo de los ribonucletidos de pirimidina

dTMP
Pi

dTimina
Pi dRibosa-1-P

Timina
NADPH + H+ NADP+ Dihidrotimina

-ureidoisobutirato

-aminoisobutirato + CO2 + NH3

Son eliminados en la orina

Nucleotidos es desfosforilalos nucleosidos se escinden para dar Producir ribosa1P y la sbases pirimidnicas citosina uracilo timina

Se invierte un gran cantidad de energia en forma de ATP para sintetizar la estructura de una purina= 5ATP. Para la adenina y 5ATp para la guanina.

RUTAS DE RECUPERACIN O DE SALVAMENTO DE BASES NITROGENADAS

Fosforribosilacin de bases nitrogenadas: PRPP
PPi

Adenina
Adenina Fosforribosil Transferasa PRPP
PPi

AMP

Guanina
Hipoxantina-Guanina Fosforribosil Transferasa (HGFRT) Hipoxantina PRPP
PPi

GMP

IMP

Reacciones de rescate o salvamento de las bases pirimidnicas para la produccin de nuclesidos de pirimidina.

Bases Libres

Nuclesido Pi

Uracilo O Citosina

Ribosa-1P

Uridina O Citidina

Ribosa-1P

Pi Timidina

Timina Nucleosido fosforilasa

Los nuclesidos de pirimidina : Uridina, citidina ,y timidina pueden salvarse por accin de las nuclesidos cinasa.
Esta ruta es poco eficaz para rescatar las bases pirimidnicas debido a que la concentracin de estas en sangre es muy baja.

Trastornos del metabolismo de los nucletidos de purina

Sndrome Lesch-Nyhan
Causa:
Deficiencia de hipoxantina - guanina fosforribosiltransferasa (HGFRT, enzima de la ruta de recuperacin de purinas). Acumulacin de PRPP que provoca incremento en la sntesis de novo de la purinas.

Caractersticas del trastorno Sobreproduccin y sobre excrecin de purinas con automutilacin (se muerden labios y dedos), agresividad, retraso mental, clculos renales de cido rico.

Los efectos devastadores de este desorden gentico , ilustra la importancia de las rutas de salvamento o recuperacin.

Gota
Es una enfermedad de las articulaciones debida a una concentracin elevada de cido rico en la sangre y en los tejidos. la articulaciones se inflaman (artritis) por acumulacin en ellas de cristales de urato sdico. Causa: mltiples causa, algunos pacientes presentan una deficiencia en la enzima PRPP sintetasa.

Causa: TOFOS

Tratamiento: Dieta Alopurinol: inhibidor de la enzima Xantino Oxidasa (el catabolismo de las purinas llega hasta xantina e hipoxantina).

Trastornos del metabolismo de los nucletidos de purina

1. Sndrome de Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) Causa: Deficiencia de la Adenosina desaminasa (ADA)

Caractersticas del trastorno

Inmunodeficiencia grave, en la que los desarrollan correctamente.. Linfocitos T y B no se

Xantinuria Causa: Deficiencia de Xantina oxidasa.

Los pacientes no pueden sintetizar cido rico por lo que excretan hipoxantina y xantina por la orina.

Caractersticas del trastorno

Trastornos neurolgicos severos, hipouricemia, excrecin elevada de sulfocistena, taurina y tiosulfato y baja de sulfato. Desarrolla clculos de xantina en el tracto urinario. Enfermedad hereditaria autosmica de carcter recesivo.

Trastornos del metabolismo de los nucletidos de purina

Inmunodeficiencia
Causa: Deficiencia de fosforilasa de los nuclesidos de purina. Caractersticas del trastorno
Deficiencia de las clulas T, (hay clulas B) inosinuria, guanosinuria, hipouricemia, Desoxiguanosinuria.

Litiasis renal

Causa: Deficiencia de Adenina Fosforribosiltransferasa, enzima de la ruta

de recuperacin de purinas.

Caractersticas del trastorno

Litiasis renal por 2,8 dihidroxiadenina.

Trastornos del metabolismo de los nucletidos de pirimidina

Aciduria orotica tipo I Causa: Deficiencias de Orotato Fosforribosiltransferasa y orotidilato

descarboxilasa.

Caractersticas del trastorno:

Cristalinuria de orotato, anemia megaloblastica. Inmunodeficiencia. De carcter autosmico recesivo.

Trastornos del metabolismo de los nucletidos de pirimidina

Aciduria orotica tipo II Causa: Deficiencia de orotidilato descarboxilasa Caractersticas del trastorno:
Orotidinuria y aciduria ortica. De carcter autosmico recesivo.

Deficiencia de ornitina trascarbamoilasa Causa: Deficiencia de ornitina trascarbamoilasa

Enzima del ciclo de la urea incrementa la biosntesis de nucletidos de pirimidina.

Caractersticas del trastorno:

Intolerancia a las protenas, encefalopata y aciduria ortica leve. Recesivo ligado al sexo.

Terapia antiviral:
Aciclovir = acicloguanosina Es un anlogo estructural de nuclesido guanosina AZT: anti-retroviral tratamiento del SIDA.

Herpes virus

Terapia contra el cncer

1. Metotrexato anlogo del acido flico. inhibidor de la dihidrofolato reductasa. 2. 5-fluoruracilo es un anlogo del uracilo timina, agente antitumoral Inhibe la enzima timidilato sintasa. Inhibidor competitivo.

La enzima cinasa de timidina del virus herpes simple fosforila al analogo De nucleosido aciclovir(acicloguanosina) Para fromar P- acicloguanosina

acicloguanosina

Fosfato de acicloguanocina

Timidina cinasa
El trifosfato de acicloguanosina se incorpora al ADN viral por accion de la polimerasa deADN lo que Causa la terminacin de la cadena en las celulas infectadas por el virus.