CONSULENZA GENETICA

E LINEE GUIDA IN 
CITOGENETICA
Definizione di consulenza
genetica

La CONSULENZA GENETICA è un complesso atto

medico che ha come finalità di informare un
individuo o una famiglia, che sono o ritengono di
essere a rischio di malattia genetica, sugli aspetti
medici e genetici, sulla diagnosi, prognosi, terapia
della condizione e sul rischio che la malattia si
manifesti in altri membri della famiglia.
 Temi

• DIAGNOSI
• RISCHIO
• SCELTE/OPZIONI
• COMUNICAZIONE
• PROBLEMI ETICI
• LA TUTELA DELLA PRIVACY
 Diagnosi
• Anamnesi, ricostruzione dell’albero
genealogico.

• Esame clinico
• Indagini di laboratorio pertinenti
 PROBLEMI LEGATI ALLA
DIAGNOSI
• Eterogeneità Genetica:
– non consente, in alcune situazioni, di
precisare il modello di trasmissione di una
malattia, soprattutto nei casi sporadici, e/o
di attribuire un preciso rischio di ricorrenza.
• Penetranza
• Esordio Tardivo
• Espressione variabile
 Calcolo del Rischio

E’ il calcolo della probabilità che una

anomalia genetica possa verificarsi nella
prole.
Il rischio riproduttivo in genetica, è un
parametro che varia da zero a 100, o
meglio, da 3 a 100, tenuto presente che il
rischio di specie, cioè di difetti congeniti e/o
ritardo mentale grave alla nascita, è del 3%.
 Calcolo del rischio
Eredita’ mendeliana

Le malattie genetiche dominanti o

recessive dovute a causa monogenica
nota sono ereditate con modelli noti:

AaAa
AA Aa Aa aa
 Calcolo del Rischio -
Causa ignota

 Teoria della probabilità: eventi

mutuamente esclusivi oppure indipendenti.

 Teorema di Bayes:
consente di calcolare la probabilità complessiva di un
evento o di un risultato a partire dalle probabilità iniziali
integrate con le informazioni disponibili, che modificano o
condizionano la probabilità e che in ultima analisi
definiscono la situazione maggiormente probabile.
 Calcolo del Rischio –
Condizioni multifattoriali
e aneuploidie
• Le patologie genetiche multifattoriali coinvolgono più
di un gene e/o fattori ambientali con interazioni non
sempre etiologicamente riconoscibili, ma
empiricamente osservabili
Per queste patologie e per le aneuploidie
cromosomiche il rischio viene calcolato in base a

TABELLE DI RISCHIO EMPIRICO

Rischio empirico di
sbilanciamento
cromosomico
 La consulenza genetica si
propone di rispondere ad una
serie di diverse domande:
• La malattia di cui soffro è ereditaria?
• La malattia che affligge un mio familiare è
ereditaria?
• Posso svilupparla anch'io?
• Posso trasmetterla ai miei figli?
• Esiste un esame che mi consenta di sapere se ho
trasmesso la malattia di cui soffro a mio figlio?
Anche prima che questi nasca?
• Esiste una terapia per curare questa malattia
genetica?
 Tipologie di consulenza

• Consulenza prenatale: insieme di colloqui che

una coppia a rischio di malattia genetica
(cromosomica o molecolare) effettua con il genetista,
se vi sono sospetti o elementi certi che la possano
documentare e se vi è la necessità di acquisire
informazioni che consentano alla coppia di decidere
in merito alla gravidanza (interruzione o
prosecuzione).
 Tipologie di consulenza

• Consulenza postnatale: insieme di colloqui che

coinvolgono individui in età pediatrica o adulta, affetti
da malattie genetiche (e i loro familiari). Qui lo scopo
della consulenza è quello di individuare gli eventuali
portatori della malattia genetica presenti nella
famiglia, di valutare il rischio di ricorrenza e
l'eventuale terapia.
 Tipologie di consulenza

• Consulenza oncologica: viene richiesta da

soggetti appartenenti a famiglie in cui siano presenti
casi di una specifica forma tumorale che desiderino
conoscere le possibilità diagnostiche e terapeutiche
per sè e la valutazione del rischio genetico della
prole.
 Un centro di Diagnosi
Prenatale deve essere in
grado di…
• Definire il rischio di anomalie fetali a priori
in base alla storia dei genitori e del feto

• Discutere le indagini disponibili per

affrontare un problema se esiste
Indicazioni alla diagnosi
prenatale citogenetica

• Età materna >/= 35 anni

• Precedente figlio affetto da anomalia
cromosomica
• Genitori portatori di anomalia cromosomica
• Genitori con mosaicismo cromosomico
• Anomalie fetali riscontrate all’ecografia
• Test biochimici predittivi alterati (duo test: ß-
hcg e PAP-A)
CONSENSO INFORMATO

• Spiegazione tecnica
• Rischio di aborto
• Possibilità remota di un problema tecnico
(1/300 colture)
• Chiarire i limiti e i rischi associati con la tecnica
diagnostica. C’è una possibilità d’errore dovuta
ai limiti della tecnica (n° bande)
• Tempo di risposta (circa 20gg)
• Informazioni sul quesito. L’accuratezza della
diagnosi è pressocchè assoluta (errore
1:1000).
 Informazione Genetica

• Processo informativo riguardante le specifiche

caratteristiche degli screening genetici.

• E’ il momento in cui lo specialista in genetica

medica comunica al probando o ai suoi familiari
le informazioni ottenute e le possibili
conseguenze.
 SCELTE/OPZIONI
Il quesito si può risolvere?

No…
- indicazioni psicologiche;

- accanimento diagnostico
 SCELTE/OPZIONI
Si…
- scelta del protocollo diagnostico, le sue
implicazioni sui tempi e sulla frequenza della
patologia fetale
- rischio del prelievo
- successo e accuratezza dell’analisi
- limiti della diagnosi nella predizione del
benessere fetale.
RISCHI LEGATI AL PRELIEVO

Prelievo mai prima della 10^ settimana

Rischi per:
• l’amniocentesi: 1/200
• la villocentesi: 1,5/100
• cordocentesi: 1/100
 Mosaicismo Cromosomico

• Anomalia non omogenea, mosaicismo.

MOSAICISMO : popolazione cellulare

con composizione cromosomica,
genetica diversa.
 Mosaicismo Cromosomico

PSEUDOMOSAICISMO : due o più

cellule con la stessa anomalia presenti
in una singola coltura o clone.
• Strutturale
• Numerici
 COMUNICAZIONE DEI
RISULTATI

• Comunicazione:
telefonica
non telefonica
non deve influenzare le possibili
decisioni del probando o della
famiglia.
 COMUNICAZIONE DEI
RISULTATI
Il referto deve indicare:
• Numero di identificazione campione
• Data del prelievo
• Dati anagrafici del paziente
• Tecnica usata
• Quali e quante cellule sono state analizzate e a
quale risoluzione di bande
• Cariotipo conforme a ISCN
• Informazione chiara e comprensibile anche a un
medico non genetista
 COMUNICAZIONE DEI
RISULTATI
• Il risultato deve essere comunicato, appena
disponibile, mediante una relazione scritta, esplicita,
comprensibile.

• Cariotipo ai genitori in caso di anomalie di struttura

gravi.

• Varianti eterocromatiche non vanno segnalate non

hanno effetto fenotipico.

• Varianti eterocromatiche estreme.

 CONSULENZA GENETICA &
DIAGNOSI PRENATALE

• Alla coppia deve essere fornito ogni tipo di supporto

in termini di chiarimenti e, quando indicato, di aiuto
psicologico, nella fase di maturazione della decisione
e nella fase di attesa del referto
• La coppia va informata correttamente, con l’esigenza
di non offendere e tanto meno di non dare
l’impressione di orientare il consultando verso una
specifica scelta
 CONSULENZA GENETICA &
DIAGNOSI PRENATALE

• Se il risultato orienta la coppia verso l’interruzione

di gravidanza, ad entrambi i genitori deve essere
offerto ogni tipo di assistenza
• La diagnosi deve essere confermata sull’aborto
• La coppia deve poter ricevere una consulenza
genetica di supporto anche in vista di eventuali
altre gravidanze
 INTERPRETAZIONE

• Quantificazione del rischio:

è più comprensibile un rischio espresso come
25%, piuttosto che 1 su 4
• Il rischio individuale deve essere confrontato con
quello di specie ed è necessario chiarire se si
applica ad ogni figlio
• Tipologia del rischio, cioè peso della patologia
sulla qualità della vita del paziente
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.
• XXY
 Sterilità certa
 Pene e scroto normali
 Testicoli ridotti in età adulta
 Pubertà in epoca normale
 Ginecomastia transitoria nella metà dei casi
 Utile terapia con androgeni
 QI mediamente ridotto di 10-15 punti
 Segnalata difficoltà d’espressione verbale e di lettura
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.

• XXX
 Sviluppo fisico normale
 Statura più alta di norma
 Sviluppo puberale e fertilità normali
 QI ridotto mediamente di 20 punti
 Comportamento normale
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.

• 45,X
 Eleveta mortalità in utero
 Notevole variabilità interindividuale
(mosaicismi veri o occulti)
 Bassa statura
 Amenorrea primaria (fertilità 1% dei casi)
 Non è una sindrome con ritardo mentale
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.

• Mosaicismo XX/XY
 Di solito è uno pseudomosaicismo
 Analisi ecografica dei genitali esterni
 Alte percentuali di cellule 46,XX si associa a
un fenotipo femminile
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.

• Mosaicismo X/XY
 Nella vita fetale la maggior parte dei feti con
questa diagnosi sono maschi normali
 Nella vita postnatale il fenotipo è variabile tra
una femmina con fenotipo Turner, ad un
neonato con genitali ambigui, ad un maschio
normale
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.

• Trisomia 20
 E’ di solito contribuita agli amniociti, ma il
feto è normale
 La madre và tranquillizzata, la trisomia viene
delle membrane
 Non è utile la cordocentesi
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.
• Traslocazioni de novo
 1:400 concepiti (evento molto comune)
 Difficoltà di definire un riarrangiamento
apparentemente bilanciato
 Possibili meccanismi alla base di un effetto
fenotipico: delezioni, duplicazioni, rottura di geni,
effetto posizione.
 Rischio di difetti gravi 6,5%
 La normalità del quadro ecografico è importante ma
non definitivamente…
 Traslocazione Robertsoniana
bilanciata
(coinvolgono i cromosomi acrocentrici)
 Traslocazione
Robertsoniana

•Traslocazioni de novo
 Rischio aggiuntivo piccolo (1%)

 Il rischio è probabilmente legato alla disomia

uniparentale
 Necessaria l’analisi molecolare
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.

• Inversioni de novo
 Rischio di difetti 9,4%
 Le inversioni delle X possono causare amenorrea

• Inserzioni de novo
 Esperienza limitata
 Rischio suggerito 8%
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.
• sSCM (small supernumerary marker chromosomes )
 Categoria molto eterogenea.
 Frequenza 1:2500 liquidi amniotici
 Importante l’analisi dei genitori (familiare o de novo)
 Mosaicismo vs aneuploidia omogenea
 Con satelliti vs senza satelliti
 1:3 presentano reperti ecografici patologici
Cosa dire ai genitori con un feto
con una certa anomalia
cromosomica.
• Classi specifiche di sSMC
 inv dup(15): circa la metà degli ESAC hanno questa
origine. Spesso dicentrici e bisatellitati.
100% di rischio.
 i(18p) 100% rischio di cerebropatia
 i(12p) mosaicismo nei fibroblasti, no nel sangue
periferico.
100% rischio di cerebropatia
 Autosomici ad anello. Per lo più prognosi infausta
 Linee guida per la diagnosi
prenatale
• Colture in situ da liquido amniotico
– Vanno allestite non meno di 3 colture da
mantenere in 2 incubatori diversi, utilizzando 2
preparazioni diverse di terreno di coltura
– Devono essere esaminate cellule da almeno 10
cloni provenienti da due colture differenti
– Devono essere analizzate 4 metafasi con una
risoluzione di almeno 320 bande
– Almeno 2 cariotipi devono essere ricostruiti
– In caso di mosaicismo il numero di metafasi
esaminate dovrà essere aumentato in base a
tabelle pubblicate
 Linee guida per la diagnosi
prenatale
• Analisi da villi coriali
– Devono essere allestiti due preparati per coltura
cellulare e un preparato per metodo diretto
– Devono essere esaminate almeno 16 cellule in
totale con entrambi i metodi
– Devono essere analizzate 4 metafasi con una
risoluzione di almeno 320 bande
– Almeno 2 cariotipi devono essere ricostruiti
– In caso di mosaicismo il numero di cellule
esaminate va aumentato tenendo conto anche del
preparato che ha mostrato l’anomalia
– In caso di analisi con un solo metodo l’affidabilità
del risultato è del 99%
 Linee guida per la diagnosi
postnatale

• Devono essere allestite almeno 2 colture separate

• Devono essere esaminate almeno 16 cellule
• Devono essere analizzate 4 metafasi con una
risoluzione di almeno 400 bande
• Almeno 2 cariotipi devono essere ricostruiti
• In caso di mosaicismo o sospetto mosaicismo
l’esame va esteso a 50 o anche a 100 cellule
• In caso di forte sospetto di cromosomopatia è
consigliabile l’analisi a 550 bande
 - L’informazione -

• Le informazioni sul test genetico e sulle sue

implicazioni devono essere formulati in un linguaggio
adeguato al livello di comprensione e di cultura
dell’utente

• L’utente o i suoi familiari non devono mai essere

influenzati o forzati a prendere una specifica
decisione riguardo al test genetico. Il rispetto
dell’autonomia deve essere assoluto. L’utente deve
essere esaurientemente aggiornato e deve sapere
che qualunque sia la sua decisione sarà assistito nel
migliore dei modi
 - La comunicazione -

• Chi gestisce il test ha l’obbligo di comunicare sia un

risultato negativo che positivo
• Chi si sottopone al test, dopo consenso informato,
deve essere lasciato libero di non conoscerne il
risultato, anche se il test è stato già eseguito
• L’accesso al risultato è consentito solo a chi sia stato
esplicitamente indicato dall’utente per iscritto al
momento del consenso informato o successivamente.
In nessun caso il risultato deve essere comunicato a
terze persone senza il consenso scritto dell’utente
 TUTELA DELLA PRIVACY
- Comunicazione -
• Il personale coinvolto nella gestione del test è tenuto
al segreto professionale e deve astenersi dal fornire
qualsiasi tipo di informazione a chiunque, compresi i
familiari dell’utente senza esplicito permesso scritto.
Una deroga a questo principio può essere presa in
considerazione solo nel caso in cui dalla mancanza
dell’informazione derivi al familiare o a altre persone
un danno irreversibile o la morte.
• Un test genetico può rivelare l’elevato rischio di
malattia di un consanguineo. Se il consanguineo non
vuole che sia rivelato il suo assetto genetico, il
risultato del test sarà una violazione della privacy e
della sua autonomia decisionale.
 TUTELA DELLA PRIVACY
- Dati personali -
• Legge delega 127/2001, norme attuative DL 196
L’Azienda tratta i dati personali idonei a rivelare lo stato di salute:
• Con il consenso dell’interessato (anche orale) se il
trattamento riguarda dati indispensabili per la tutela della
sua salute
• Senza il consenso dell’interessato e con l’autorizzazione del
Garante se le finalità di tutela della salute riguardano terze
persone
– Titolare del trattamento dei dati è il Direttore Sanitario che
nomina i Responsabili e organizza il controllo.
– I Responsabili mettono in atto le misure di sicurezza e
controllano i dipendenti incaricati del trattamento.
– I dati possono essere archiviati su supporto elettronico in aree
protette da password, con attuazione di salvataggi periodici.
– Computer e supporti magnetici vanno conservati in zone
protette da sistemi di sicurezza.
 SITI WEB UTILI

www.iss.it
www.sigu.net
www.eurogentest.org/