Farmacocintica ADME

Absoro

Metabolismo de Frmacos

Distribuio

Metabolismo
Excreo
Lllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.

Metabolismo de Frmacos

Lllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.

Metabolismo de Frmacos

Lllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.

Metabolismo de Frmacos

Lllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.

Metabolismo de Frmacos

Avdeef, A. Absorption and drug development : solubility, permeability, and charge state.1 ed. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc, 2003.

Fatores que afetam o Metabolismo

Especificidades tnicas e gnero ETANOL Asiticos (20%) e Caucasianos (3%)

Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521.

Fatores que afetam o Metabolismo

- FATORES GENTICOS Diferenas individuais (sensibilidade, resistncia, caracterstica tnicas e raciais) Genes polimrficos: CYP2A6, CYP2C6, CYP2C19 e CYP2D6 Pelo menos 30% CYP450 so enzimas polimrficas Mutaes em CYP2D6 resultam em metabolizao rpida, intermediria ou ultrarpido de mais de 30 frmacos cardiovasculares e SNC (toxicidade e falta de eficcia)
Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521. Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edio, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.

Polimorfismo: Metabolismo de metilxantinas

O
H 3C N N CH 3
CYP 3A

CH 3 N N H 3C
CYP 1A2

O N N H

CH 3

N
N

O H 3C N N CH 3

CH 3

N
OH N

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Fatores que afetam o Metabolismo

- FATORES FISIOLGICOS Crianas e idosos Hormnios (stress) Gnero Gravidez
UNIO SOVITICA, CHINA, ALEMANHA ORIENTAL E CUBA
era incentivada a gravidez das atletas s vsperas de competies importantes; no perodo de gravidez, ocorre um aumento de 5% de hemoglobina no sangue da mulher, conferindo mais resistncia vitalidade ao corpo (competiam at 2 meses de gravidez); em seguida era provocado o aborto;
Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521. Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edio, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.

Fatores que afetam o Metabolismo

- FATORES FISIOLGICOS Mudanas na flora intestinal

Doenas hepticas
Induo enzimtica

Estado nutricional
lipdeos e protenas atividade ENZ no microssoma heptico; protenas dos microssomas hepticos,

altera a membrana do retculo endoplasmtio,

afetando o transporte de eltrons; a toxicidade devido atividade ENZ;

Fatores que afetam o Metabolismo

- FATORES FARMACODINMICOS Dose

Frequncia
Via de administrao

Distribuio em tecidos
Ligao protenas plasmticas
albumina e glicoprotena -cida
Gardiner, S. J.; Begg, E. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Cinicas Practice. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 521. Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edio, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.

Metabolismo: Fase I
- Modificaes qumicas sofridas por frmacos

hidrossolubilidade (efeito txico)

- Reaes catalisadas por enzimas enzimas

hidrolases, citocromo P450

- Primeira fase (biotransformao) reaes de hidrlise, oxidaes, redues - OMS preconiza o estudo de metabolismo de frmacos na fase pr-clnica
Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edio, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.

Metabolismo: esterases
O H3C O CH3 + CH3 N CH3 O H3C OH

HO

CH3 + CH3 N CH3

acetilcolina

cido actico

colina

O O H2N N

CH3 CH3

O OH H2N
HO N

CH3 CH3

dietilaminaetanol

procana

cido 4-amino benzico

OH O O CH3

OH OH

O H3C OH

+ cido benzico

cido acetilsaliclico

cido actico

Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edio, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.

Inibidores de neuraminidases
Anlogos de estado de transio do
O
OH H HO HO H N H O N NH2 NH O O OH

O H H2N N NH2 N OH O HO

H H2N

N O

cido neuramnico

Zanamivir (GlaxoSmithKline)

Pr-frmaco Oseltamivir Tamiflu Hoffmann-La Roche (Roche)

Peramivir

Metabolismo de Frmacos
- Gripe Espanhola 1918-1919. - Todos os exrcitos estacionados na Europa foram severamente afetados. - Estima-se que ca 80% das mortes da armada dos EUA se deveram gripe. - Entre 20 a 100 milhes da populao mundial foi a bito (1/3 da Europa).

Metabolismo: esterases
O O N
Flumazenil Anexate 1987 Hoffmann-La Roche

O OH N

N O

N O

- eliminado quase que completamente por via extra-renal. Praticamente no ocorre excreo de flumazenil inalterado na urina. - A eliminao do frmaco marcado por radioligantes, essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90 95% da radioatividade aparecendo na urina e 5 10% nas fezes.

Metabolismo: esterases
- A eliminao rpida como mostra sua baixa meia-vida de 40 80 min. - Flumazenil extensivamente metabolizado no fgado. O cido carboxlico seu principal metablito no plasma (forma livre) e na urina (forma livre e seu glucuronato). - O metablito no apresenta atividade agonista nem antagonista de benzodiazepnicos. - indicado na reverso completa ou parcial dos efeitos sedativos dos benzodiazepnicos, i.e. ecerramento de anestesia geral induzida e mantida com benzodiazepinas em pacientes hospitalizados; neutralizao do efeito sedativo dos benzodiazepnicos em procedimentos diagnsticos e teraputicos de curta durao em pacientes hospitalizados e de ambulatrio; em terapia intensiva e manuseio de inconscincia de origem desconhecida; diagnstico e tratamento de superdosagem com benzodiazepinas; determinar, nos casos de inconscincia de causa desconhecida, se o frmaco envolvido um benzodiazepina;

Metabolismo de Frmacos

Metabolismo: esterases
H N N H N N O N N HO N HO O O O N O N N N N O OH

Olmesartan Benicar Daiichi Sankyo, Ltd.

Metabolismo: amidases
angiotensina I
H O

Asp
O HO H2N O

Arg

Val

Tyr

Ile

His

Pro

N H O

N N N H

Leu

angiotensina II
H N O

Val

Tyr

Ile

His

Pro

Phe

Enzima conversora de angiotensina

H NH

N NH2

angiotensina III
Arg
H N O CH3 N H CH3

Angiotensinase
CH3

Val

Tyr

Ile
CH3 NH2

His

Pro

Phe

CH3

+ orto-toluidina

HO O

N H

CH3

prilocaina

N-propilalanina

Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5a Edio, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.

Metabolismo: oxidao
O N HO N H H3C O CH3 CH3

O N HO N H H3C O HO CH3 CH3

pentobarbital
C 3 H O O H N H C 3 H

oxidao aliftica
CH3 O OH N H CH3

propranolol
O H N CH3 HO

OH

oxidao aromtica

O N CH3

OH

OH

paracetamol

N-oxidao

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Metabolismo: oxidaes e redues

CH3 N Cl N S

CH3 N

CH3

CH3

Cl

N S O

clorpromazina

S-oxidao

benzopireno
H N O2N N O H2N

epoxidao aromtica
H N O

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

nitrazepam

reduo

Reaes de oxidaes
Como avaliar o nvel de oxidao de uma molcula orgnica, a partir de sua estrutura? Compostos inorgnicas:

Fe

oxid
red

Fe3+

Quando estado de oxidao oxida Quando estado de oxidao reduz

Reaes de oxidaes
Em se tratando de molculas orgnicas no devemos confundir estado de oxidao com nveis de oxidao! Molculas orgnicas:
H
oxid

O
OH
red

R
aldeido

lcool

Reaes de oxidaes
1 Analisar o carbono que sofreu a modificao;

H
* oxid

O
OH
red *

2 Contar o n de elementos mais eletronegativos (+1) e negativos (-1) ligados ao carbono;

H -1
+1 oxid red

O 2 x (+1) = +2
-1

-1

OH

Reaes de oxidaes
3 efetuar o

H -1
+1 oxid red

O +2
-1

-1

OH

= (-2) + (+1) = -1

= (-1) + (+2) = +1

4 Analisar o nvel de oxidao: nvel de oxidao (oxida) nvel de oxidao (reduo)

DNa e RNA Adenosina e Guanosina

OH N N

N N H

Metabolismo: DNA e RNA

hipoxantina

O H O N N H

xantina
N H

O H O N N H

H N O N H

cido rico

Lllmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Color Atlas of Pharmacology,.1th. Stuttgart: Thieme, 2000.

Metabolismo: dealquilao
CH3 H N O CH3 N CH3 CH3 CH3 H N O CH3 N H CH3

lidocana
O H N CH3

N-dealquilao
O H N CH3

CH3

OH

fenacetina
S O P O O CH3 CH3

paracetamol O-dealquilao
O O P O O CH3 CH3

NO2

NO2

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

paration

desulfurao

Metabolismo: oxidao
C 3 H O O H N H C 3 H

CH3 O OH N H CH3

propranolol

OH

oxidao aromtica

SUBSTITUIO ELETROFLICA AROMTICA

Clayden, J.; Warren, S.; Greeves, N.; Wothers, P.; Organic Chemistry, 1. ed. London: Oxford, 2001.

Metabolismo: redues
Prontosil e azo-redutases biossntese do cido flico antagonista competitivo

O
H2N H2N N N

NH2

NH2

NH2

S O NH2

azo-redutase
H2N NH2 O S H2N O

prontosil

OH

PABA
biossntese cido flico cloranfenicol
OH O2N H N O Cl Cl OH
H2N H N OH OH

NAPH-citocromo c redutase

O Cl Cl

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Metabolismo: redues
O O 2N N N O H H NH2
HO N H O H N N H O NH2

nitrofiral

cido 3-indolactico monitorar fase psicticas de maniaco-depressivos

NH2 HO N H

MAO Complexo enzimtico Cobre dependente

CO2H HO N H

Metabolismo: esterases e amidases

CH3 O N CH3 H N CH3 CH3
CH3 CH3 NH2

O HO N

CH3 CH3

lidocana
CH3 N O CH3

CH3 N O MeO O CH3

MeO

O O

CH3
O

OH

CH3 Cl NH2

Cl HO

CH3 NH2

4-cloroanfetamina
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Metabolismo: oxidao
Fenobarbital xidos de areno

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Mecanismo de monoxigenao catalisada pelo CYP450

Polimorfismo indivduos com taxa de metabolizao

Barreiro, E. J.; Silva, J. F. M.; Fraga, C. A. M. Noes Bsicas do Metabolismo de Frmacos, Qumica Nova, 1996, 19, 641.

Metabolismo: Fase II
Segunda fase (conjugao)

glucuronidao,

sulfatao,

acilaes,

metilao e adutos de glutatio Consequncia (hidrossolubilidade) polaridade

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Metabolismo: Fase II
O OH O O CH3 O OH OH

O H3C OH

cido acetilsaliclico
OH O N O N O OH HO HO O O O P P O O OH OH CO2H

cido actico
CO2H O OH O OH O OH OH

OH OH

OHOH

cido glicurnico--UDP
OH N O N O

OH N
HO HO O O O P P O O

OH HO HO O O O P P N O N O O HO O O O P P O OH

N O

OHOH OH OH Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8 ed. New York: Wiley, 2004.

OHOH

Metabolismo: Fase II
ORGANISMOS MESFILOS (pH=7,4, 37C)
N O N O OH O OH HO HO O O O P P O O OH OH CO2H

cido glicurnico--UDP
OH O O OH OH OH O N O P N NH2 N N P

OHOH

3-fosfoadenina-5-fosfosulfonato O
O

O S OH O

Estruturas cannicas de ressonncia (H2SO4 e H3PO4)

O HO S O O O HO S O O O HO S O O HO O S O O

HO O HO P O

HO O HO P O

OH O P O
HO

O P O

Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8 ed. New York: Wiley, 2004.

OH

OH

Metabolismo: Fase II
O H3C O

CH3

bisacodil laxante
N

OH O O OH OH N N NH2
HO N

O
OH

OH O

OH O N O O P O O S OH O N

HO

3-fosfoadenina-5-fosfosulfonato metablito do bisacodil

OH O O OH OH OH O N O P O N NH2 N N P O OH O OH OH OH O N O P O N NH2 N N P O OH O OH OH O P O O O N N NH2 N N P

OH

Metabolismo: Fase II
GLUTATIONA glutamato
O HO NH2 O N H O SH H N
O

glicina
O

N O S H N O N H OH

OH

OH O

cistena
O OH NH2

Reaes de oxidaes
Metabolismo do paracetamol

A oxidao espcie iminoquino origina uma subunidade aceptora de Michael responsvel pela toxicidade decorrente do uso crnico do mesmo

Paracetamol
O H N
H N

O
H N

nefrotxicas
NH2

maior
OH

maior
O

menor
O

acetanilida

acetaminofeno

fenacetina
O

fenitidina metahemoglobinemia anemia hemoltica

NH2

HO

hepatotxico anilina metahemoglobinemia anemia hemoltica

O

metablito reativo

O HO N

N-acetil cistena
O H N

hepatotxico
O

protenas hepticas
O

glutationa
H N

OH O

S OH H N

CO2H
glutationa

necrose heptica falncia renal

protenas hepticas

Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Mecanismo de monoxigenao catalisada pelo CYP450

SUBUNIDADES TOXICOFRICAS Alcinos terminais epxidos Alcenos terminais epxidos Aldedos e cetonas eletrfilos Nitro hidroxilaminas

Etinilestradiol 11.760
OH CH3 H H HO
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Metabolismo do flubiprofeno
CH3 CO2H

oxidao

HO

CH3 CO2H

CH3 CO2H

oxidao
F

HO OH

flubiprofeno

CH3

conjugao 2 fase
MeO OH F

CO2H

Oxidaes aromticas

Ativao metablica de benzo[a]pireno

epoxi hidrolase
O

CPY450

HO OH

Benzo[a]pireno
N N N H N O NH OH

CPY450

guanina
HO
OH

HO

OH

Metabolismos ferramenta farmacolgica

Cl

O N F

OH

Antagonista dopaminrgico Haloperidol DL50=40 mg/kg Carlsson 1960 Nobel em 2001

Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8 ed. New York: Wiley, 2004.

Metabolismos ferramenta farmacolgica

Fotossensibilidade

Metabolismos enantiosseletivo

(R)

10:1(S)

Mitoxantrona (antineoplsico)

(1R,2R)

hepatoxicidade

antraciclinico

eutmero
Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos, Porto Alegre: ArtMed, 2001.

Observao de metablito

Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8 ed. New York: Wiley, 2004.

Bioconverso
N N N N

LASSBio 581

Cl

Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8 ed. New York: Wiley, 2004.

Interaes medicamentosas
INDUO novos citocromos P450 atravs de exposio a determinados agentes

(etanol, carbamazepina, glicocorticides, isoniazida) ou fatores ambientais (acetona)

Induo da velocidade de metabolizao
H N O N H O CH3
OGlucurondeo O OO OGlucurondeo

A induo tambm pode afetar a Fase II INIBIO inibio das enzimas envolvidas na biotransformao

CH3

CH3 N CH3

(quininina, cimetidina, cetoconazol) Os Frmacos competem pelo stio ativo

Cl

Consequncia da [ ] do frmaco na biofase,

efeito farmacolgico prolongado

Efeito txico (janela teraputica de cardiotnicos)
Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8 ed. New York: Wiley, 2004.

Inibio enzimtica

O N H3C N

N O H O Cl Cl O N

Solomons, T. W. G. Organic Chemistry.8 ed. New York: Wiley, 2004.