Università degli Studi di Cagliari

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento di Medicina I
Unità Operativa di Gastroenterologia

La malattia Celiaca

Prof Paolo Usai

 LA MALATTIA CELIACA
La malattia celiaca o enteropatia glutine-dipendente
è caratterizzata da alterazioni della mucosa
dell’intestino tenue indotte,
in soggetti geneticamente predisposti ,
dall’ingestione di glutine con la dieta
 MALATTIA CELIACA
EPIDEMIOLOGIA
Diffusa in tutto il mondo, maggiormente presente in
Europa, Nord America e Australia
Prevalenza variabile
– 1:950 in Svezia CASI SINTOMATICI
– 1:1700 in Scozia
– 1:300 nella popolazione generale
– 0,8% in Sardegna

Rapporto femmine/maschi: 2/1

Età d’esordio
Infanzia: nei primi due anni di vita
Età adulta: sesso femminile 20-40 anni
sesso maschile 40-50 anni
MALATTIA CELIACA: GENETICA
C’è una evidente predisposizione familiare alla
malattia

La frequenza di malattia nei familiari di I grado varia

dal 2% al 20%

La trasmissione della malattia non è di tipo

mendeliano, indicando il possibile coinvolgimento di
più geni

Gemelli omozigoti mostrano concordanza di malattia

solo nel 75% dei casi , suggerendo che fattori
ambientali abbiano un ruolo rilevante
 Varianti HLA

• HLA DQ2 ( DQα *05, DQβ1* 02)

• HLA DQ8 (DQα1* 03, DQβ1* 0302)

• HLA DR 3
 MALATTIA CELIACA:
CATEGORIE A RISCHIO
Individui affetti da malattie autoimmunitarie
Familiari di celiaci
Familiari di individui affetti da malattie
autoimmunitarie
Individui affetti da sindrome di Down
Individui affetti da sindrome del colon
irritabile
Glutine: cenni storici
 Glutine: cenni storici
• 8000 a.C.: nell’antico Egitto si usano per la prima
volta rulli di pietra per ottenere farina integrale e
bianca macinando il grano. Contemporaneamente
il grano veniva coltivato anche in Grecia,Asia
Minore e in tutte le valli della Mesopotamia

• 6000 a.C.: in Europa si inizia a mietere il grano

• 4300 a.C.: prime coltivazioni di grano in Italia

Settentrionale
 Proteine del glutine

Secaline della segale Gliadine α, β, γ, ω del grano

Glutenine ad alto peso

Ordeine dell’orzo
Proteine
molecolare del grano
del glutine

Glutenine a basso peso

Avenina dell’avena molecolare del grano
 Graminacee
(Famiglia di Monocotiledoni di cui fanno parte Avena, Riso, Mais, Orzo,
Segale, Canna da Zucchero, Grano, Canna Comune, Bambù)

Dai granelli dei grani teneri si formano le Farine da quelli duri si formano le semole

Acqua

Glutine
Massa proteica elastica e viscosa
costituita da quantità quasi uguali di
gliadine e glutenine
 I GENI CHE CODIFICANO PER LE GLIADINE

Differenti famiglie di gliadine

α ß γ ω

Geni nel braccio corto Geni nel braccio corto

dei cromosomi dei cromosomi omologhi
omologhi 6A, B, D* 1A, B, D *.

PEPTIDE DOMINIO DOMINIO DOMINIO DOMINIO DOMINIO

SEGNALE I II III IV V

*Le proteine della gliadina sono codificate da geni localizzati in 6 differenti

loci distinti in 2 cromosomi e ogni locus contiene 10-40 geni
 CARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINE
omega 5 omega 1,2 alfa gamma
Partial amino acid composition (mol %)
Gln 55-56 43-45 36-41 33-38
Pro 19-20 25-27 15-19 16-18
Phe 9-10 7-8 3-4 4-6
Tyr 0-1 1-2 3-4 0-1
Cys 0 0 1-2 2-3

-3
Mr x 10
SDS-PAGE 66-79 55-65 32 38-42
Sequencing - - 28-35 31-35

Most frequent terminal sequences* SRLLSP ARQLNP VRVPVP NMQVDP

KELQSPP NIQADP

Percentage of total Gliadin

(cv. Rektor) 4,7 4,9 59,3 31,1

*One-letter code or amino acid sequences: A=Ala, C=Cys, D=Asp, E=Glu, F=Phe, G=Gly, H=His,
I=Ile, K=Lys, L=Leu, M=Met, N=Asn, P=Pro, Q=Gln, R=Arg, S=Ser, T=Thr, V=Val, W=Trp,
Y=Tyr.
 STRUTTURA MOLECOLARE DELL’ α-GLIADINA

L’ α-gliadina contiene i principali epitopi antigenici.

NH2-
terminale
1 95-96 113-114 182-183 190-191 266

DOMINIO I DOMINIIO II DOMINIO III DOMINIO IV DOMINIO V

Sequenza ripetuta Poli-Gln Sequenza unica Poli Gln Sequenza unica

di pro-gli-phe-tyr
CARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINE
Domain I - a alfa gamma
1VRVPVPQLQPQNPSQQ 1NMQVDPSGQVQWPQ
QPQEQVPLVQQQQFLG

Domain I - b alfa gamma

33 Q Q Q P -F P- P Q Q P Y P
45 Q P Q P -F P- S Q Q P Y L
57 Q L Q P -F P Q P Q L P Y S
70 Q P Q P -F R- P Q Q P Y P
82 Q P Q P Q Y S Q P Q Q P I S
DOMA I I alfa
96 Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q
QQQQ
15 Q Q P V L
20 L P Q Q P F S
27 Q Q P Q Q T F P
35 Q P Q Q T F P
42 H Q P Q Q Q F P
50 Q P Q Q P Q Q Q F L
60 Q P Q Q P F P
67 Q Q P Q Q P Y P
75 Q Q P Q Q P F P
83 Q T Q Q P Q Q L F P
93 Q S Q Q P Q Q P Y P
103 Q Q P Q Q P F P
111 Q T Q Q P Q Q Q F P
121 Q S Q Q P Q- P F P
130 Q P Q Q P Q Q S F P
140 Q Q Q P S
 SEQUENZE AMINOACIDICHE DELLE
GLIADINE DI TIPO ALFA E GAMMA
Domain I I I* alfa gamma
114 I L Q Q I L Q Q Q L I F C M D 145 F I Q P S L Q Q Q L N P C K N
V V L Q Q H N I A H G R S Q V ---- LL L Q Q C R P V S L V S S L W S
LQQSTYQLLQELCCQH MIWPQSACQVMRQQC
LWQI CQQLAQI

gamma
alfa 181 P Q Q L Q C A A I H S V V H S
150 P E Q S Q C Q A I H N V V H A I S M
IIL

Domain I V alfa gamma

182 H Q Q Q K Q Q Q Q P S S Q V 217 Q E Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q
SFQQPLQQYPLGQGSFR QQQQGMRILLPLYQQQ
PSQQN QVGQGTL

Domain V* alfa gamma

218 P Q A Q G S V Q P Q Q L P Q F 253 V Q G Q G I I Q P Q Q P A Q L
EEIRNLALQTLPAMCNV EAIRSLVLQTLPTMCNV
Y I A P Y C -T I- A P F G I F G T N Y V P P E C S I I K A P F A S I V T
GIGGQ
*Order to best possible homology; -= deletion.
•33-MER
(res. 57-89 dell’ α –gliadina)

33-mer

PYPQPQLPY PQPQLPYPQ PFPPQPQLPY

Science 2002 vol 297

•PEPTIDE 57-75 DELL’ α–GLIADINA

Epitopo in pos. 56-68 Epitopo in pos. 62-75

LQLQPFPQPQLPY PQPQLPYPQPQLPY

Glutamina in posizione 65 (Q65)

Non stimolano cloni T-cellulari di pazienti celiaci giovani

Gastroenterology 2002 Vol 122, N°7

 PEPTIDE A (res. 31-49) DELL’ALFA GLIADINA ED
I SUOI PEPTIDI ANALOGHI

• Peptide A LG{QQQPFPPQQ}PYPQPQPF
• Peptide D AG{QQQPFPPQQ}PYPQPQPF L31
• Peptide E LG{QQQAFPPQQ}PYPQPQPF P36
• Peptide F LG{QQQPFAPQQ}PYPQPQPF P38
• Peptide G LG{QQQPFPAQQ}PYPQPQPF P39
• Peptide H LG{QQQPFPPQQ}AYPQPQPF P42

Peptidi A, D, E sono tossici

Peptidi F,G,H non sono tossici
Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 945-950
 VARIAZIONE DELL’ALTEZZA MEDIA DELL’ENTEROCITA DOPO
10 Variazione ESPOSIZIONE AI PEPTIDI TOSSICI
dell’altezza media

FF III Pep A Pep D Pep E Pep F Pep G Pep H OVA

5

-5

-10 pazienti
controlli
Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 945-950

-15
 33-MER

Elevato contenuto in prolina

Resistenza alla proteolisi e rilascio

dell’epitopo 33-mer e numerosi altri epitopi

Deaminazione di specifiche regioni (QXP-QXXF-QXPF) da parte della tTG

Gastroenterology 2003;125:1105-13
• La transglutaminasi tissutale (tTG) è il prevalente,
se non l’unico, Ag verso cui sono diretti gli Ab anti-
endomisio
• La tTG è un enzima ubiquitario, Ca++dipendente
• Catalizza un “cross- linking” covalente e
irreversibile tra proteine formando un legame
isopeptidilico
• Ha un alta affinità per le proteine donatrici di
glutamina (ma non per le accettrici)
• È normalmente intracellulare ma può essere liberato
in alcune situazioni (flogosi, stress meccanici…)
“cross-linkando” diverse proteine della matrice
stabilizzando il tessuto connettivo
• Le gliadine, ricche di Pro e Gln, sono degli eccellenti
donatori di glutamina e quindi il substrato ideale per
le tTG.
• Si formano così dei “cross-link” gliadina-gliadina ma
anche dei complessi ad alto peso molecolare in cui è
incorporata la stessa tTG
• La tTG, usando le gliadine come donatrici e le
numerose proteine contenenti Lys come accettrici,
può generare ulteriori epitopi antigenici, “cross-
linkando” le proteine della matrice extracellulare alla
gliadina o ai complessi gliadina-tTG
• Se non vi sono proteine accettrici, la tTG può
deaminare i residui di Gln ottenendo Glu, e caricando
negativamente le proteine (favorendo l’interazione
con l’HLA-DQ2 e la risposta delle T-cells
donatore di accettore di
glutamina = glutamina = Legame ε-(γ-glutamina)-
accettore di donatore di lisina (isopeptide)
amine amine

Sebbene gli accettori di glutamina siano

numerosi, il numero dei donatori di
glutamina è limitato
CARATTERISTICHE DEI TIPI DI GLIADINE
Domain I - a alfa gamma
1VRVPVPQLQPQNPSQQ 1NMQVDPSGQVQWPQ
QPQEQVPLVQQQQFLG

Domain I - b alfa gamma

33 Q Q Q P -F P- P Q Q P Y P
45 Q P Q P -F P- S Q Q P Y L
57 Q L Q P -F P Q P Q L P Y S
70 Q P Q P -F R- P Q Q P Y P
82 Q P Q P Q Y S Q P Q Q P I S
DOMA I I alfa
96 Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q
QQQQ
15 Q Q P V L
20 L P Q Q P F S
27 Q Q P Q Q T F P
35 Q P Q Q T F P
42 H Q P Q Q Q F P
50 Q P Q Q P Q Q Q F L
60 Q P Q Q P F P
67 Q Q P Q Q P Y P
75 Q Q P Q Q P F P
83 Q T Q Q P Q Q L F P
93 Q S Q Q P Q Q P Y P
103 Q Q P Q Q P F P
111 Q T Q Q P Q Q Q F P
121 Q S Q Q P Q- P F P
130 Q P Q Q P Q Q S F P
140 Q Q Q P S
 Glutamina in pos. 65 (Q65)

tTG Deaminazione dei residui

di Glutamina e formazione
di Ac. Glutamico

+
-
MHC II
DQ 2-DQ 8

Attivazione T- cell e INFγ

Gastroenterology 2003, Vol.125, No.4

 SEGNALI DI ATTIVAZIONE
PROTEINE
LA RE INFIAMMATORIE
ELLU
A N AC
BR
MEM
IKB-Kinasi
Degradazione
Ik ßα
P
Ik ßα
Ik ßα TNF α
p65
p50 p65
p50 IL-1ß

NF-kB
p65
p50

mRNA
p50 p65

NUCLEO
 α-gliadina (33 mer peptide)
Brush-border

Epitelio del villo

Membrana basale
lamina propria
Insulti chimici e aumentata permeabilità
fisici, infezioni,
infiammazione rilascio e
attivazione
Predisposizione Ca++ tranglutaminasi
genetica
tissutale
IperespressioneFibroblasti,
della endotelio attivato,
zonulina cellule infiammatorie
 apoptosi, atrofia
dei villi
Iperplasia delle cripte

α-gliadina (33 mer peptide)

α-gliadina de-amidata TNF-αIL-4
PLASMACELLULE
Migrazione e
LINFOCITI
IgA anti-tTG
B IL-5
proliferazione
Distruzione matrice
IL-10
IL-13
mesenchimale:
connettivale Transglutaminasi
Linfociti T-helper 2
Linfociti T
IgA anti-tTG-crosslinks citotossici
tissutale
Linfociti T-helper 1 (CD4+)
Aumento di spessore della
lamina propria
complesso tTG-gliadina
HLA –DQ2
Fattore
–DQ8 di crescitaIgA anti-gliadina
MMPs
dei keratinociti
APC (macrofagi, cellule dendritiche…)
 Affinità epitopo per HLA DQ2

Capacità di attivazione T-cell

Produzione IL-4, 5, 10, 13, 15

TNFα e INF-γ

DANNO MUCOSA INTESTINALE:

•Riduzione altezza villi
•Riduzione rapporto
altezza villi/profondità cripte
•Aumento del numero di
linfociti CD3 intraepiteliali

Formazione di Neo-epitopi
Gastroenterology 2003, Vol.125, No.4
 classificazione di Marsh,
Mucosa completamente normale (Marsh 0)

Infiltrato linfocitario (aumento dei linfociti intraepiteliali > 40 IEL/100 EC)

(Marsh1 )
Iperplasia delle cripte (Marsh 2)

Atrofia parziale dei villi Tipo 3a

Atrofia subtotale dei villi con iperplasia delle cripte tipo 3b

Atrofia totale con iperplasia delle cripte Tipo 3c

Le glutenine ad alto peso molecolare
pur costituendo meno del 20% delle
proteine del glutine determinano in
misura maggiore rispetto alle altre la
buona riuscita dell’impasto e della
cottura del pane.
Gli alleli Glu-1D DX5 + DY10 delle
glutenine ad alto peso molecolare sono i
maggiori responsabili di queste proprietà

Queste proteine sono tossiche?

Gastroenterology 2003; 125:337-344
 Anche le glutenine ad alto peso molecolare
determinano una risposta da parte di cellule
T policlonali intestinali pertanto
sembrerebbero tossiche

Nei giovanissimi tali proteine sembrerebbero

avere un ruolo principale nel
determinare tale risposta

Gastroenterology 2003; 125:337-344

 LO SPREADING DEGLI EPITOPI

Gliadina
Nativa
Danno Deaminazione
tTG dei peptidi
tissutale
Glutenina
Nativa
Danno tissutale

AUTOIMMUNITA’ Formazione di
neoepitopi
SECONDARIA

Gastroenterology 2003 Vo1 22, No7

 Antigene esterno
Infezioni Formazione
Infiammazione tTG Neoepitopi
Stress metabolico
a)Deamidazione
Substrato tTG b)Cross-reazione
Epitelio
IgG α-tTG
l i o Auto-Ag IgG α-Neoepitopi
t e i
Endo oblast Cell
Fibr APC
IgG α-2ndautoaAg
IgG α-Ag esterno

Ag della
Matrice B
Th-2
Th-1
TNFα T
T
INF γ CD4+

Dig Liver Dis 2002;34:13-15

 MALATTIA CELIACA
ASSOCIAZIONI DEFINITE

Dermatite Erpetiforme
Tiroidite autoimmune con iper-ipotiroidismo
Deficit selettivo di IgA
Diabete mellito di tipo I
Sindrome di Sjogren
Colite microscopica
Artrite reumatoide
Sindrome di Down
Nefropatia mesangiale IgA o M. di Berger
 MALATTIA CELIACA
ASSOCIAZIONI POSSIBILI
Cardiopatie Congenite
Pericardite Ricorrente
Sarcoidosi
Fibrosi Cistica
Alveolite Fibrosante
Cavità Polmonari
Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
Emosiderosi Polmonare, Epatite Autoimmune, Colangite
Sclerosante, Cirrosi Biliare Primitiva
Sindrome di Addison
L.E.S, Vasculiti, Polimiosite
Miastenia Gravis, Schizofrenia, Epilessia con calcificazioni occipitali
Alopecia areata
 Prevalenza della malattia celiaca
nelle malattie epatiche
• Ipertransaminasemia 9%

• Cirrosi biliare primitiva 2-7%

• Epatite autoimmune 3-5%

• Epatite HCV-relata 1,2%

Arch Dis Child 2002;87:293-296

 MALATTIA CELIACA
QUADRI CLINICI
 CLASSICO
– Sindrome da malassorbimento

 PAUCI O MONOSINTOMATICO
– Sintomi isolati , intestinali o extraintestinali

 SILENTE
– Asintomatico
– Latente
– Refrattaria
 MALATTIA CELIACA
QUADRO CLASSICO
 Tipica sindrome da malassorbimento globale
( diarrea, steatorrea, feci voluminose e
schiumose, dolori addominali diffusi; arresto
della crescita e/o dimagramento ; deficit di
oligoelementi e vitamine

 Quadro d’esordio in circa l’80% dei bambini

entro i due anni di vita e nel 50% degli adulti

 Può essere acuto, spesso favorito da un

fattore scatenante ( infezioni intestinali,
gravidanza, interventi chirurgici) o cronico
 MALATTIA CELIACA
SINTOMI E SEGNI CORRELATI A DEFICIT SPECIFICI
DELL’ASSORBIMENTO

• Carboidrati Diarrea, meteorismo

• Lipidi Steatorrea, arresto della crescita,

dimagramento

• Protidi Ipostaturismo, astenia, ipotrofia

muscolare, edemi, ascite

• Tetania, crampi, spasmi, dolori ossei,

Calcio, magnesio, vitamina D fratture, rachitismo, osteopenia

• Vitamina E Sterilità, impotenza

 MALATTIA CELIACA
SINTOMI E SEGNI CORRELATI A DEFICIT SPECIFICI
DELL’ASSORBIMENTO
• Vitamina A Cecità notturna, ipercheratosi

• Vitamina K Ecchimosi, emorragie

• Vit.B1, B6, B12; Anemia, glossite, cheilite, neurite

ferro, ; acido folico

• Zinco Afte, dermatiti

• Magnesio, sodio, Astenia, crampi, ipotonia, iporeflessia,

potassio aritmie
 MALATTIA CELIACA
QUADRO MONO O PAUCISINTOMATICO

• SINTOMI ISOLATI INTESTINALI

Dispepsia
Vomito
Alvo alterno ( stipsi o diarrea )
Anoressia o bulimia
Distensione addominale , meteorismo ,
flatulenza
 MALATTIA CELIACA
QUADRO MONO O PAUCISINTOMATICO

• SINTOMI O SEGNI EXTRAINTESTINALI

Anemia sideropenica o anemia macrocitica

Petecchie , ecchimosi , deficit della coagulazione
Dolori ossei , fratture , ipostaturismo , osteoporosi ,
rachitismo
Tetania , crampi , parestesie , neuropatie
periferiche
Stomatite aftosa , ipoplasia dentinale
Aborti , parti prematuri , amenorrea , infertilità
Depressione
 MALATTIA CELIACA
QUADRO SILENTE

SOGGETTI ASINTOMATICI ,
DIAGNOSTICATI OCCASIONALMENTE
O IN CORSO DI SCREENING
FAMILIARE E/O DI POPOLAZIONE
MALATTIA CELIACA
DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA
CRITERI INDISPENSABILI

BIOPSIA INTESTINALE
COMPATIBILE
+
RISPOSTA ALLA DIETA
PRIVA DI GLUTINE
 MALATTIA CELIACA
INDICAZIONI ALLA BIOPSIA INTESTINALE
 Pazienti con sindrome da malassorbimento

 Pazienti con sintomi o segni isolati , non classici

con positività allo screening sierologico
( anticorpi antigliadina ( AGA)IgA e IgG e
antiendomisio (EmA)

 Soggetti a “rischio” (familiari o pazienti con

malattie notoriamente associate alla celiachia)
sintomatici o con AGA/EmA positivi

 Soggetti positivi per AGA/EmA in screening di

popolazione
 MALATTIA CELIACA
TERAPIA
Eliminazione dalla dieta , per tutta la vita , delle
prolamine dei cereali tossici ( frumento , orzo ,
segale )

Problemi :
• Compliance alla dieta
• Piccole quantità di glutine
• Dosaggio del glutine nei cibi
• Necessità di integratori
• Costo dei prodotti del commercio privi di glutine
• Non risposta alla dieta priva di glutine
 MALATTIA CELIACA
COMPLICANZE
 Atrofia splenica

 Digiuno-ileite ulcerativa

 Linfoma

 Sprue refrattaria e collagenosica

 Altre neoplasie