Corso di Laurea di Medicina e Chirurgia

Corso Integrato di FARMACOLOGIA - Canale PARI

Il farmaco generico: Bioequivalenza

Prof. Maria Del Zompo

Disciplina: Farmacologia Clinica
Dipartimento di Neuroscienze
Università di Cagliari
 Circolazione

Sistemica
Circolazione-Interfaccia Tissutale
Es.: Barriera Ematoencefalica

Tessuto “Target”

Bile

Fegato

Sistema
Portale

Enterocita
Piccolo
Intestino
Rene

Farmaco Processi di escrezione del farmaco o del suo metabolita

Metabolit Processi di assorbimento del farmaco
a
M. Del Zompo, giugno 2001
 Passaggio dei farmaci attraverso le
membrane cellulari: diffusione passiva

• La capacità di un farmaco di
attraversare le membrane cellulari
dipende dal suo coefficiente di
ripartizione (cdr)
• Il cdr di una sostanza dipende dalle sue
caratteristiche chimico-fisiche
• Molecole con cdr più alto sono in grado
di attraversare liberamente le barriere
cellulari
Fattori che
influenzano la
diffusione
passiva
attraverso le
membrane
cellulari
 Trasporto di farmaci attraverso le
membrane cellulari

• Diffusione passiva: regolato dal grado di

lipofilia
• Diffusione attraverso canali
• Diffusione mediata da un trasportatore
• Endocitosi in fase fluida
• Endocitosi mediata da recettore
 Caratteristiche delle principali
barriere cellulari: l’endotelio
• L’endotelio capillare è una barriera molto
labile per composti a basso peso molecolare
• Molecole idrofiliche e polarizzate passano
attraverso i pori (fattore limitante la
dimensione molecolare)
• Molecole liposolubili: il passaggio dipende dal
coefficiente di ripartizione
• SOLO le molecole di FARMACO LIBERO in
soluzione passano
• Variazioni dell’endotelio (fenomeni di flogosi)
possono influenzare l’assorbimento dei farmaci
 Caratteristiche della permeabilità
capillare

• La permeabilità è diversa nei vari distretti

capillari
• La velocità con cui il farmaco raggiunge gli
spazi interstiziali di un determinato distretto
tessutale è influenzata non solo da variazioni
di permeabilità ma anche da variazioni della
perfusione del letto capillare
Permeabilità capillare
 Farmacocinetica / Farmacodinamica
Farmaco
nei tessuti

VOLUME DI EFFETTO
BIODISPONIBILITA’ DISTRIBUZIONE FARMACOLOGICO

Dose Farmaco nella Farmaco al

somministrat circolazione sito
a sistemica d’azione

CLEARANCE

Farmaco FARMACODINAMICA
metabolizzato
Cosa il farmaco fa al corpo
o escreto

FARMACOCINETICA: Cosa il corpo fa al farmaco

 La farmacocinetica

Descrive

il movimento (greco - kinesis)

di un farmaco (greco - pharmacon)
nel corpo
AUC area sottesa alla curva ed è
proporzionale alla quantità di
farmaco presente nell’organismo

Cmax indica il picco di concentrazione

plasmatica

Tmax indica il tempo necessario a

raggiungere la Cmax
M. Del Zompo, giugno 2001
 Emivita (t1/2)
• Tempo necessario per dimezzare
la concentrazione del farmaco

• Si riferisce all’eliminazione o
all’emivita finale del farmaco
M. Del Zompo, giugno 2001
Biodisponibilità frazionale (F)
• La frazione del farmaco immutato che
raggiunge la circolazione sistemica dopo la
somministrazione

• Per la somministrazione e.v., F=1

• Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
 Effetto di primo passaggio
• La frazione o la percentuale di un farmaco
somministrato oralmente rimosso nel primo
passaggio attraverso la parete
gastrointestinale e/o il fegato prima di
raggiungere la circolazione sistemica

• Convenzionalmente:
Primo passaggio = 1 - biodisponibilità
frazionale
Biodisponibilità frazionale (F)
• La frazione del farmaco immutato che
raggiunge la circolazione sistemica dopo la
somministrazione

• Per la somministrazione e.v., F=1

• Per la somministrazione orale F è spesso <1

M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
 Variabilità interindividuale
Farmacogenetica
• Ci sono ampie differenze interindividuali
nella capacità di metabolizzazione del
farmaco che possono derivare da
differenza determinate geneticamente nei
livelli basali di espressione di un enzima
• I metabolizzatori deboli avranno alte
concentrazioni plasmatiche del farmaco
genitore e basse concentrazioni
plasmatiche dei metaboliti
 Variabilità interindividuale

Enzima Difetto Fenotipo Frequenza Substrati tipici

genetico
Colinesterasi Mutazione a Incapace di 0.03% Suxametonio
punto metabolizzare la (succinilcolina)
Asp ---- Gly succinilcolina

CYP2D6 Framsehift, Deboli metabolizzatori 5-10% Metoprololo,

delezione, dei substrati del CYP2D6 encainide, ecstasy
mutazione
dello splice
shite
Acetiltransferasi 2 alleli – Acetilatori lenti e veloci 50%* Isoniazide,
influenzano i idralazina,
livelli sulfonamide
enzimatici

Solo il 5% dei
giapposnesi sono
lenti acetilatori
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
M. Del Zompo, giugno 2001
 Bioequivalenza

Bio-international Conference 1994:

“due medicinali sono bioequivalenti
quando i loro profili di concentrazione
rispetto al tempo, ottenuti dalla stessa
dose molare, sono così simili che è
improbabile che essi possano produrre
differenze clinicamente rilevanti sugli
effetti terapeutici e collaterali”
 Bioequivalenza
tra due forme farmaceutiche

Tmax Cmax AUC

non sono statisticamente differenti

le due forme farmaceutiche sono dette

BIOEQUIVALENTI
 BIOEQUIVALENZA
Due preparazioni farmaceutiche sono dette:
• clinicamente equivalenti se contengono lo
stesso farmaco alle stesse dosi
• biologicamente equivalenti se danno le
stesse [ ] plasmatiche nel tempo quando
somministrate allo stesso individuo
• terapeuticamente equivalenti se danno lo
stesso effetto terapeutico quando
somministrate allo stesso individuo
 Farmaci generici secondo l’OMS
(WHO)
Il generico è un medicinale intercambiabile con il
prodotto innovatore, che viene posto in
commercio dopo la scadenza del brevetto:
• generici “branded”: copie di specialità medicinali
recanti un proprio marchio distintivo
• generici “semi-branded”: commercializzati con il
nome della molecola seguito dal nome del
produttore
• generici puri o unbranded
 Farmaci generici secondo la legge
italiana (legge 425 8/8/1996)
Medicinale a base di uno o più principi attivi
prodotto industrialmente, non protetto da
brevetto:
• identificato dalla denominazione comune
internazionale del principio attivo
• seguita dal nome dell’industria produttrice
• che sia bioequivalente
• con la stessa composizione, forma farmaceutica e
le stesse indicazioni terapeutiche
Therapeutic equivalence of generic drugs
Letter to health practitioners

To date there are no documented examples

of a generic product manufactured to
meet its approved specifications that
could not be used interchangeably with
the corresponding brand-name drug.
 Therapeutic equivalence of generic drugs
Letter to health practitioners

Questions have been raised in the past, as well,

regarding brand name and generic products about
which there could be concern that quality failures might
represent a public safety hazard. FDA has performed
post-marketing testing on many of these drugs to assess
their quality. In one instance, more than 400 samples of
24 marketed brand-name and generic drug products
were tested and found to meet the established standards
of purity and quality
 Therapeutic equivalence of generic drugs
Letter to health practitioners

Because patients may pay closer attention to their

symptoms when the substitution of one drug
product for another occurs, an increase in
symptoms may be reported at that time, and
anecdotal reports of decreased efficacy or increased
toxicity may result. Upon investigation by FDA, no
problems attributed to substitution of one approved
drug product for another has occurred.