Cos’è un farmaco?

Secondo la definizione più ampia dell’OMS

(Organizzazione Mondiale della Sanità, World Health
Organisation WHO) un farmaco è una sostanza in grado
di influenzare i processi fisiologici o patologici di un
organismo vivente.

In un’interpretazione più ristretta e pratica, un farmaco è

una sostanza di cui sia stata dimostrata un’attività
terapeutica (curativa) nei confronti di determinate
condizioni patologiche.
 Farmaci e Medicinali

• Un medicinale (medicina) è costituito da un principio

attivo (farmaco) e da eccipienti.
• Il principio attivo è responsabile dell’attività farmaco-
terapeutica.
• Gli eccipienti hanno varie funzioni, ma non hanno attività
farmacologica (sono inerti)
 Natura dei farmaci

• I farmaci possono avere diversa natura chimica:

• Molecole organiche “semplici”: sono la grande
maggioranza dei farmaci ed agiscono in genere con
meccanismo specifico
• Macromolecole biologiche (polimeri): proteine, DNA
• Composti inorganici: agiscono con meccanismo non
specifico (es. NaHCO3, H2O2)
I meccanismi con cui i farmaci interagiscono con
l’organismo (Farmacodinamica) sono in parte gli stessi
di quelli dei tossici.
Tutti i farmaci sono dotati di tossicità.

Tuttavia, mentre i farmaci agiscono in genere con un

meccanismo specifico e reversibile, molti tossici agiscono
con meccanismi poco specifici e spesso irreversibili.

I tipi di bersagli molecolari dell’azione dei farmaci e dei

tossici sono in genere gli stessi.
 Meccanismi d’azione dei farmaci

1) Meccanismo specifico.
Interazione selettiva con macromolecole (quasi sempre proteine)
che hanno uno specifico ruolo fisiologico (‘recettori’).
L’interazione avviene ad uno specifico sito di legame

In molti casi i farmaci si legano a siti di legame per composti

endogeni.
2) Meccanismi non specifici, non mediati da interazioni selettive con
macromolecole:
Alterazioni delle proprietà chimico-fisiche dei fluidi biologici (es.,
antiacidi, lassativi osmotici)
Alterazione chimica non-specifica (es., disinfettanti)
N.B. i farmaci che agiscono con meccanismo specifico si legano in
genere anche a proteine strutturali che non sono i loro ‘recettori’ ;
questo legame influenza la farmacocinetica del farmaco e quindi il
decorso temporale del suo effetto.
Le macromolecole (‘recettori’) con cui interagiscono i
farmaci sono in genere proteine:
Recettori di sostanze endogene (es. recettore adrenergico;
recettore steroideo)
Canali ionici (es., canale del Na+, canale del Cl-)
Enzimi (es., colinesterasi, ACE)
Trasportatori (es., trasportatore della noradrenalina,
trasportatori di NaCl)
Proteine strutturali
Un numero limitato di farmaci (antitumorali, antibiotici)
interagisce con gli acidi nucleici (DNA)
Dall’interazione molecolare all’effetto farmacologico

Farmaco ↔ Proteina ⇒ Farmaco-Proteina* ⇒ Modifica funzionalità della

proteina

⇓
Modifica della funzionalità cellulare

Morte cellulare ⇓
Modifica della funzionalità del
tessuto, organo o sistema
 FARMACOLOGIA:
principi generali

Lo studente dovrebbe conoscere ed

essere in grado di discutere:

• Struttura e chimica del •Assorbimento e diffusione del

farmaco farmaco
• Grado di ionizzazione: •Endocitosi/Esocitosi
equazione di Henderson-
Hasselbalch
• Interazioni Farmaco-
Recettore e forze di legame
 • Struttura e chimica del farmaco
•Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch
• Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame
•Assorbimento del farmaco
•Endocitosi/Esocitosi

La struttura chimica e la forma tridimensionale del farmaco

è un fattore importante per definire il tipo di interazione tra
farmaco e recettore. La forma tridimensionale del farmaco
si pensa interagire con una regione strutturale
complementare del recettore, tipicamente una proteina, a
cui esse si lega. La specifica natura dell’interazione
determina l’attività del farmaco come agonista
(promuovendo una modificazione della funzione cellulare)
o come antagonista che blocca stericamente il recettore
(senza alcun effetto biologico)

Acetilcolina
• Struttura e chimica del farmaco
•Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch
• Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame
•Assorbimento del farmaco
•Endocitosi/Esocitosi

La carica positiva dell’acetilcolina (dovuta

alla presenza dell’azoto quaternario)
interagisce con il triptofano-84 (Trp-84) e
fenilalanina-330 (Phe-330) (legami ionici)
Questa parte della molecola di
acetilcolinesterasi viene denominata “tasca
aromatica”
Anche l’amminoacido carico negativamente,
acido glutammico-199 (Glu-199), interagisce
mediante legame ionico con l’acetilcolina
• Struttura e chimica del farmaco
•Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch
• Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame
•Assorbimento del farmaco
•Endocitosi/Esocitosi

Stereoisomeria o chiralità
•La chiralità o steroisomeria indica una molecola con un centro di
asimmetria tridimensionale
•Numerosi farmaci, oltre il 50% di tutti i farmaci attualmente in uso,
sono degli stereoisomeri (esistono come coppie di enantiomeri)
•Gli enantiomeri ( molecule che hanno forme opposte) sono coppie
di molecule che esistono in forme che sono fra loro immagini
speculari ma che non possono sovrapporsi
•Gli enantiomeri sono chimicamente identici (ma non
necessariamente farmacologicamente identici), non sovrapponibili, Talidomide è un farmaco
e possono essere distinti dalla direzione in cui ruotano la luce chirale
polarizzata, in forma destro- (d o +) o levo-gira (l o -) Una forma produce
•Il centro asimmetrico di un enantiomero presenta un sedazione
configurazione opposta, indicata da R o S, se confrontata con l’altro
L’altra è stata
enantiomero
responsabile di
malformazioni fetali
• Struttura e chimica del farmaco
•Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch
• Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame
•Assorbimento del farmaco
•Endocitosi/Esocitosi

Stereoisomeria o chiralità

Solitamente un enantiomero può essere più efficace del suo corrispondente speculare, il che
suggerisce una maggiore complementarietà tra il farmaco e il sito di legame nel suo recettore.
Esempi:
L’enantiomero (+)- metacoline è 250 volte più potente della forma (R)
La Ketamina (Ketalar): la forma (+)è più potente e meno tossica dell’enantiomero (-);
tuttavia, il farmaco in uso è il racemo (include cioè ambedue le forme)
Molti dei farmaci utilizzati per esempio in anestesia presentano delle differenze come
enantiomeri importanti dal punto di vista clinicoa:
Cardiotossicità associata alla bupivacaina probabilmente causata dall’isomero d-bupivacaine
(Marcaine), forse a causa di una occupazione più duratura del canale al sodio rispetto alla forma
l- bupivacaine.
Cisatracurium (Nimbex), un isomero dell’atracurium (Tracrium) non induce rilascio di istamina.
Il d- propranololo (Inderal) è la forma che blocca i recettori beta-adrenergici; però, ambedue gli
enantiomeri hanno un effetto "anestetico locale. Le proprietà antiaritmiche del propranololo
quindi, a seconda della concentrazione, possono includere sia un blocco beta-adrenergico a
basse concentrazioni che un effetto diretto sulla membrana che non richiede stereoselettività.
• Struttura e chimica del farmaco
Interazioni Farmaco-Recettore e forze di legame
•Grado di ionizzazione: equazione di Henderson- Hasselbalch
•Assorbimento del farmaco
•Endocitosi/Esocitosi

Farmaco: caratteristiche strutturali

Forze di legame nell’interazione Farmaco-Recettore

Legame covalente (molto forte)

fenossibenzamina
agenti alchilanti
Forze elettrostatiche (più deboli del precedente)
• sono le più comunemente implicate
• il grado di interazione è variabile:
interazioni forti intervengono tra molecole cariche permanentemente
interazioni deboli sono quelle tra due atomi di idrogeno
interazioni ancora più deboli sono quelle dipolo-indotte (van der Waals
Interazioni idrofobiche
• di intensità debole
• tra farmaco lipofilo e componente lipidica delle membrane biologiche
• tra farmaco e regioni non polari (non cariche) del recettore