Hepatitis aguda alcohlica

Ramon Planas
Unidad de Hepatologia. CIBEREHD. Servicio de Aparato Digestivo Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)

III Curso para Residentes Diagnstico y tratamiento de las enfermedades hepticas

Barcelona 11 y 12 de noviembre de 2011

James Ensor Drunkens

Espectro clnico-patolgico y evolucin de la hepatopata alcohlica

Exitus

8-20%
Resolucin

(medio, largo plazo)

Cirrosis

Hgado graso

HAGrave Hepatitis Alcohlica

40%
>40% Exitus
(corto plazo)

10-35%

Resolucin (usual)

Hepatitis alcohlica. Diagnstico

Aumento AST <300 U/L, AST/ALT>2, bilirrubina>5 mg/dL, descenso protrombina y neutrofilia en un paciente con ascitis e historia de consumo abusivo de alcohol hepatitis alcohlica mientras no se demuestre lo contrario Biopsia heptica (va transyugular): no imprescindible para diagnstico pero til para confirmarlo, establecer la intensidad de las lesiones y saber si ya existe una cirrosis

Ecografa, FGS y descartar siempre la posible existencia de infecciones bacterianas

Hepatitis alcohlica. Pronstico

La hepatitis alcohlica: espectro clnico variable con mortalidad elevada en caso de gravedad Es necesaria una clasificacin correcta de la gravedad de la enfermedad para predecir su mortalidad e identificar los pacientes que se puedan beneficiar de tratamientos especficos Factores de mal pronstico: presencia de encefalopatia elevacin bilirubina (>10 mg/dL) descenso TP <50% insuficiencia renal complicaciones infecciosas

Vincent Van Gogh Drinkers

Indices pronsticos
Funcin Discriminante de Maddrey modificada (>32)
4,6 x [TP paciente (segundos) TP control (segundos)] + Bilirrubina srica (mg/dl)

Model for end-stage liver disease (MELD) (>21)

9,6 x log creatinina (mg/dL) + 3,8 x log bilirrubina (mg/dL) + 11,2 x log INR + 6,43
Edad (aos) 1 2 3 <50 50 -Leucocitos (L) <15x109 15x109 -Urea (mmol/L) <5 5 -Bilirrubina(mg/dL) <7,3 7,3-14,6 14,6 INR <1,5 1,5-2 >2

ndice de Glasgow (>9)

ndice de Lille (>0,45)

3,19 0,101 x edad (aos) + 0,147 x albmina basal (g/L) + 0,0165 x evol.bilirrubina (M) 0,206 x insuf.renal (s-1 / no-0) 0,0065 x bilirrubina basal (M) 0,0096 x TP(seg)/ INR

ndice ABIC ( <6,71 / 6,71-9 / >9)

edad x 0,01 + bilirrubina x 0,08 + creatinina x 0,3 + INR x 0,8

ABIC score (edad, bilirrubina, creatinina e INR). Supervivencia a los 90 das en los 103 pacientes con HA

Domnguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56

Comparacin de los diferentes ndices pronsticos en la mortalidad hospitalaria de la HA grave (n=66)

1,0

MELD a la setmana
0,8

>=21,9 <21,9

Supervivncia acum

0,6

0,4

0,2

p=0,001
0,0 0 10 20 30 40 50

Dies ingrs hospital

Child7d AUC p Valor de tall S E 0,83 0,001 11 60%

ABIC7d 0,8 0,002 8,5 81,8%

MELD7d 0,9 0,000 21,9 81,8%

Glasgow7d 0,54 0,6

90% Bargall A, et al. Ann Med 2011(supl1);94:S1-31 80% 76,7%

Hepatitis alcohlica
Tratamiento
Abstinencia: programa de apoyo, baclofeno
(relajante muscular: glutamato y aspartato en SNC)

Hepatitis alcohlica

Medidas generales: hospitalizacin

Correccin trastornos hidroelectrolticos Aporte calrico: 30 Kcal/Kg/d y 1,5 g prot/Kg/d Vitaminas: K y complejo B Tratamiento del sndrome de abstinencia
(clometiazol o benzodiacepinas de corta duracin)

Tratamiento de las infecciones (profilaxis?) y complicaciones Tratamientos especficos

Tratamientos evaluados en el tratamiento a corto plazo de la hepatitis alcohlica grave propiltiouracilo insulina + glucagn amino cidos esteroides anabolitzantes antioxidantes nutricin enteral Corticosteroides pentoxifilina
Ramon Casas Madeleine
Gold Standard

terapia anti-TNF

Corticoides
Efecto sobre el sistema inmunitario y en las citocinas proinflamatorias disminuyendo su produccin Inhibicin o supresin completa en la formacin de aductos de acetaldehdo Capacidad antifibrognica Potente efecto antiinflamatorio (inhibicin factores de transcripcin: NF-B) Inhibicin activacin polimorfonuclear y de la expresin molculas de adhesin intercelular (ICAM-1 y 7) Efecto anabolizante

El debate de los corticosteroides en la HA... ...la historia interminable?

Metaanlisis Anlisi de datos individuales de los estudios ms importantes

Francisco de Goya Pelea con porras

Corticosteroides frente a placebo en la hepatitis alcohlica

3 Meta-anlisis
(12 estudios controlados)

Esteroides > Placebo

Reynolds, Gastro Int 1989 Imperiale, Ann Intern Med 1990

Esteroides Placebo
Christensen, Gut 1995

(meta-anlisis de datos individuales de 418 pacientes) Supervivencia a los 28 das

Corticosteroides en HA grave (FD32 o EH)

Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

Duracin del tratamiento con corticosteroides?

Edvard Munch The day after

Duracin del tratamiento con corticosteroides?

Mayora estudios: prednisolona (40 mg/da) durante 4-6 semanas, con reduccin posterior progresiva Inhibicin marcada de NF-B inmunodepresin rpida e intensa disminuyendo la inflamacin heptica Inhibicin intensa y persistente riesgo de infecciones, especialmente en HA grave, sobre todo si hay cirrosis (aumento endotoxina y translocacin bacteriana)

Modelo de Lille (edad, creatinina, albmina, protrombina, bilirrubina basal y al 7 da)

320 pacientes con HA grave (FD32)
85%

25%

Louvet A, et al., Hepatology 2007;45:1348-54

Supervivencia a los 28 das en respuesta completa (a), parcial (b) y no respuesta (c)
a: Lille 0,16; b: 0,16-0,56; c: 0,56

Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

Corticoides
Tratamiento con 40 mg/da por va oral de prednisolona durante un perodo de 4 semanas, seguido de una pauta descendente durante otras 2 semanas (20 y 10 mg/da, respectivamente) Suspender el tratamiento con corticoides si no se produce un descenso de la cifra de bilirrubina en los primeros 7 das de tratamiento
AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010

Alternativas a los CE?

Nutricin enteral Pentoxifilina Anti-TNF y etanercept

Edward Hopper Nighthawks

Tratamiento nutricional
La mayora de los pacientes con una HA presenta

signos ms o menos intensos de malnutricin La gravedad de la malnutricin proteico-calrica se relaciona claramente con la mortalidad

La nutricin constituye uno de los pilares bsicos del tratamiento de estos pacientes
Diego Velzquez Los borrachos

Tratamiento nutricional
Mejora del estado nutricional y de las pruebas de funcin heptica, pero no una disminucin de la mortalidad
Stickel et al, Aliment Pharmacol Ther 2003 Schenker et al, Semin Liver Dis 1993

Incremento en la supervivencia
2004 Cabr et al, Hepatology 2000 Alvarez et al, Eur J Gastroenterol Hepatol

NET vs Corticoides en la HA grave*

(Resultados 28-das de tratamiento) Prednisolona
40mg/d/1mes

n=71

NET
2000Kcal+72gr proteinas

Mortalidad

9/36

p=NS

11/35

(Intentionto-treat)

Muerte EA secundarios al tto Infecciones

23 das 5 pacientes 14 pacientes

p=0.025 p=NS p=NS

7 das 10 pacientes 15 pacientes

*FD de Maddrey >32 y/o EH espontnea

Cabr et al, Hepatology 2000

NET vs Esteroides en la HA Grave*

(Perodo de seguimiento, 12 meses) Esteroides NET

2/24 10/27
Mortalidad
p=0.04
(Intencin de tratar)

en las 1es 6 sem. por infecciones Necesidad de ingreso Abstinencia

7/10 9/10 48% 78%

p=0,02 p=0,02 p=0,08 p=N.S.

0/2 1/2 18% 82%

* FD de Maddrey32 y/o EH espontanea

Cabr et al., Hepatology 2000

NET vs Corticoides en HA grave

Durante el periodo de tratamiento las muertes ocurrieron antes con nutricin enteral (en las dos primeras semanas) que tratamiento ms Posiblemente el con corticoides (en la tercera y cuarta semana)

til sea el combinado

La mortalidad en el seguimiento fue superior de forma significativa con corticoides y fue debida fundamentalmente a complicaciones spticas

Cabr et al, Hepatology 2000

NET+Curso corto de Esteroides en HA grave*

(Estudio piloto, n=12) Tratamiento
NET (2000 Kcal/da): 224 das + 40 mg/da Prednisolona

Mortalidad corto plazo

Iniciar reduccin si Bilirubina y Quick disminuyen un 50%: 144 das

2/12

Causas de muerte Infecciones Necesidad insulina seguimiento

HDA por VE TIPS Fallo heptico 6/12 (50%) 11/12 (91%) 0% despus 2-12 meses
Alvarez et al, Eur J Gastro Hepatol 2004

*FD Maddrey >32 y/o EH espontnea

Anti-TNF
Pentoxifilina
Infliximab Etanercept
Paul Czanne Drinker

Pentoxifilina
El TNF- juega un papel fundamental en la patogenia de la lesin heptica inducida por el alcohol Pentoxifilina: inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que aumenta las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina cclicos, lo cual inhibe la produccin de TNF-

Pentoxifilina vs Placebo en HA Grave*

(Mortalidad a corto plazo)
Supresor TNF- (predictor de mal pronstico en la HA) y evita la adherencia leucocitos al endotelio vascular

Pentoxifilina (400 mg/8h vo) 12/49 Mortalidad

Tiempos exitus por SHR EA Tract. Infecciones * FD de Maddrey>32 29 das 6/12 18/49 6/49 p=0.04
(Intencin de tratar)

Placebo 24/52

p=N.S. p=0.01 p=N.S. p=N.S.

33 das 22/24 11/52 7/52

Akriviadis et al., Gastroenterology 2000

Pentoxifilina vs Prednisolona en 68 pacientes con HA grave*

Supervivencia a los 3 meses

Pentoxifilina (n=34)

P = 0,04 Prednisolona (n=34)

* FD de Maddrey>32

De BK, et al. World J Gastroenterol 2009;15:1613-9

Pentoxifilina no es eficaz en los pacientes con HA grave que no responden a corticoides*

*no CPNB
29 pacientes

58 pacientes

Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70

Aadir pentoxifina a prednisolona no mejora la supervivencia de la HA grave

CORPENTOX: 133 pacientes (prednisolona + pentoxifilina) 137 (prednisolona + placebo) 28 das
Prednisolona + pentoxifilina Supervivencia 6 meses SHR Score Lille 7 das 67,8% 9,1% 0,35 Prednisolona + placebo 68,5% 10,3 0,29 P ns ns ns

Mathurin P, et al. AASLD 2011: Abstract 63

Pentoxifilina en HA grave
Es evidente que se requieren ms estudios para confirmar o no el papel de la Pentoxifilina en el tratamiento de la HA grave, pero ya que es un frmaco bien tolerado y asequible puede utilizarse en pacientes en los que los corticoides estn contraindicados

AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010

Estudios de Infliximab en la Hepatitis Alcohlica

Estudio Spahr 2002 Tilg 2003 Mookerjee 2003 Diseo Aleatorio Casos Casos N 20 12 10 36 Infliximab Resultados 5 mg/Kg + CE 28 d Mejora FD; no supervivencia 5 mg/Kg 5 mg/Kg 1 dosis Supervivencia 83% Mejora analtica

Naveau 2004 Aleatorio

10 mg/Kg/8h das 1, Stop prematuro por 14 y 28 + CE 28 d infecciones

No recomendado en el tratamiento de la HA, salvo en el contexto de estudios clnicos

Etanercept (6 iny. sc durante 3 semanas) en la HA moderada/grave (MELD 15)

P= 0,01

Infecciones graves etanercept: 34 frente al 9% placebo (p= 0,04) Predictores mortalidad 6 meses: etanercept, MELD y ascitis
Boetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60

Algoritmo teraputico en la hepatitis alcohlica

Establecer la gravedad del proceso

Bajo riesgo: FD Maddrey <32 y descenso bilirrubina 1 semana, o MELD <21 y descenso 2 puntos 1 semana Evaluacin nutricional/Intervencin

Alto riesgo: FD Maddrey 32, encefalopata heptica o MELD 21 Evaluacin nutricional/Intervencin Considerar biopsia heptica

Tratamiento soporte y seguimiento estrecho Prednisolona

Si contraindicacin corticoides o insuf. renal precoz

Pentoxifilina

Conclusiones
Abstinencia alcohlica: fundamental en el tratamiento Soporte proteico y calrico adecuados Detectar y tratar precozmente las posibles complicaciones de la hipertensin portal y descartar infecciones bacterianas En HA grave (EH, Maddrey32 o MELD21: Tratamiento combinado NET + Prednisolona. Parar esteroides si no mejora bilirrubina 7 dia Pentoxifilina si contraindicaciones a los corticoides y parece ser til en prevencin SHR Hacen falta estudios bien desarrollados sobre trasplante heptico

Muchas gracias por la atencin !!!